Boala celiaca, aspecte generale si progrese terapeutice

Rezumat:

O afectiune a carei prevalenta a crescut mult in ultimele decenii este boala celiaca sau intoleranta la gluten. Cu etiopatogenie multifactoriala, boala ramane o problema importanta de sanatate care necesita aderenta la un regim alimentar restrictiv pe durata intregii vieti. In articol sunt discutate cateva elemente legate de etiologia, prevalenta si progresele terapeutice legate de celiachie.

Abstract:

A disease with a growing prevalence in the last decades is the celiac disease, named also gluten intolerance. With a multifactorial etiopathogeny, the intolerance remains an important health problem, obliging patients to adhere to a strict diet all along their life. In this article we discuss some aspect regarding its etiology, prevalence and novel treatments.

Boala celiaca este o afectiune bine definita si descrisa in medicina de multi ani. Cu toate acestea, am ales sa ii dedic acest articol deoarece se aud din ce in ce mai des voci care argumenteaza utilitatea unei diete lipsite de gluten.

In cadrul grupului mare de intolerante alimentare, afectiunea de fata este cea mai raspandita in Europa si America de Nord. Aspecte legate de celiachie se regasesc in documente datand din secolele 1 si 2 e.n. iar Samuel Gee descrie, in 1887, simptomatologia tipica la copil, cu diaree cronica, iritabilitate si stagnare a cresterii. (1) Ulterior, etiologia, fiziopatologia si diagnosticul bolii au fost urmarite in numeroase studii care ne-au oferit ceea ce se cunoaste in acest moment despre celiachie.

1. Definitie: este o enteropatie cronica a intestinului subtire, declansata de glutenul din grau si secara la persoanele genetic susceptibile. Ea se caracterizeaza prin aparitia unui raspuns autoimun care determina leziuni ale mucoasei intestinale. In consecinta, se dezvolta fenomene malabsorbtive cu urmari de mare amploare (anemie, carente vitaminice, tulburari neurologice si afectari ale scheletului). In general, renuntarea la gluten este urmata de rezolvarea prompta a leziunilor intestinale si apoi a malabsorbtiei si consecintelor sale. De aceea, dieta fara gluten este esentiala in managementul acestor bolnavi si este urmata de remisiune completa in cateva saptamani. Exista insa si o forma speciala care nu raspunde atat de rapid la dieta (boala celiaca refractara), mai frecventa la pacientii de peste 50 de ani. Din pacate, aceasta forma de boala se complica uneori cu un limfom cu celule T, care sta la originea decesului acestor pacienti (2). Dar chiar si in cazul bolii refractare este posibila reducerea majora a morbiditatilor asociate si a mortalitatii, daca pacientii sunt decelati devreme si tratati corespunzator. (3)

2. Epidemiologia bolii: prevalenta bolii pe glob este evaluata la aproximativ 1%, cu minime de 0.5% si maxime de 1.26% din populatia Americii de Nord si a Europei. Se constata un trend ascendent al prevalentei, motivat de diferiti factori (factori de mediu, ameliorarea tehnicilor de diagnostic si screening etc). Se considera, totusi, ca afectiunea ramane subdiagnosticata si ca multe cazuri cu simptomatologie frusta “scapa” din statistici.

3. Factori de risc din mediu: este adevarat ca progresele importante facute in diagnosticare pot sa motiveze macar partial cresterea spectaculoasa a prevalentei bolii din ultimele decenii. Totusi, semnale de alarma au fost trase in mai multe ocazii. Astfel, un studiu populational finlandez a evidentiat o dublare a prevalentei intre 1980 si 2001. (4) Dintre factorii de mediu ce par a stimula aparitia bolii ne vom opri asupra catorva:

– alimentatia sugarului: societatea europeana de gastroenterologie, hepatologie si nutritie pediatrica (ESPGHAN) recomanda (5) introducerea graduala a mici cantitati de alimente cu gluten intre 4 si 7 luni de viata, in paralel cu alaptarea, indicatie in acord cu rezultatele unei vaste metaanalize (6) si cu concluziile trase in urma “epidemiei“ de celiachie din Suedia din perioada 1984-1996. (7) Fenomenul respectiv s-a datorat introducerii bruste a alimentelor cu gluten de la varsta de 6 luni, atunci cand copiii au fost intarcati. Prevalenta bolii celiace a fost de aproape 3 ori mai mare in aceasta cohorta, in comparatie cu cea de la copiii la care glutenul a fost introdus treptat, in paralel cu continuarea alaptarii. Nu se cunoaste inca in ce masura alaptatul protejeaza permanent sau doar intarzie declansarea fenomenelor clinice, dar este dovedit ca expunerea la gluten inainte de varsta de doi ani este un factor de risc, in comparatie cu expunerea la varste mai mari;

– infectiile: ramane controversata contributia adenovirusului de tip 12, in schimb este bine documentata asocierea dintre celiachie si virusul hepatitei C. (8) Cea mai frecventa cauza de gastroenterita a copilului este infectia cu rotavirus, ea reprezentand un factor de risc independent la indivizii cu susceptibilitate genetica pentru boala celiaca. (9) Acest lucru se datoreaza modificarii de catre rotavirus a permeabilitatii mucoasei si a balantei citokinelor, potentandu-se astfel penetrarea de catre peptidele glutenului.

– factorii socio-economici: un studiu populational a comparat frecventa afectiunii la copiii finlandezi, traind intr-un mediu foarte prosper din punct de vedere economic, si copiii rusi dintr-o arie adiacenta cu nivel socio-economic foarte scazut.(10) Fondul genetic comun ca si vecinatatea geografica arata ca expunerea la gluten si susceptibilitatea genetica la acesta sunt similare. Rezultatele au indicat ca un nivel de trai mai scazut poate proteja de afectiune.

– factori de risc genetici: boala celiaca este o afectiune multigenica, unde factorii de risc genetici dominanti sunt genotipurile ce codifica moleculele HLA-DQ 2 si HLA-DQ8. Aproximativ 90% din persoanele cu boala celiaca au heterodimerul DQ2 codat si, practic, toti ceilalti pacienti exprima forma DQ8 8. Studii actuale au depistat si gene non-HLA asociate cu celiachia, dar numai intr-o mica masura.

4. Distributia populationala, pe sex si varste: variatia prevalentei bolii in diverse arii geografice are la baza varietatea factorilor genetici si factorii de mediu, incluzand aici si particularitatile dietetice. Heterodimerul HLA-DQ2 se intalneste des in populatiile din vestul Europei (20-30%), in nordul si vestul Africii, in Orientul Mijlociu si in Asia Centrala, iar HLA-DQ8 este prevalent in America Latina si Europa de Nord. (11) Ariile de consum ale preparatelor cu gluten sunt extrem de mari. Se consuma produse cu gluten in Africa de Nord, America de Sud, zone din nordul Indiei, Europa si America de Nord. Populatia Saharawi, de origine berbera, din Algeria are cea mai ridicata prevalenta a celiachiei (5,6%).(12) Explicatiile ar fi: consangvinitatea, frecventele mari ale HLA-DQ2 si alimentele cu gluten, utilizate ca baza nutritionala. Celiachia este rara in indivizii cu origine chineza sau japoneza, unde frecventa HLA-DQ2 este neglijabila. In Romania, prevalenta bolii este de circa 2%. Evident, in populatiile la risc prevalenta bolii este mai mare decat in populatia generala. Un studiu multicentric din SUA a aratat ca prevalenta serotipurilor asociate cu riscul de boala a fost de 1:56 la indivizii cu semne clinice de celiachie sau cu tulburari extraintestinale coexistente cu celiachia. (13) Prevalenta serotipurilor la risc la rudele de gradul 1 si 2 ale acestor pacienti a fost de 1:22, respectiv de 1:39. La copiii si adultii cu simptome ce sugereaza boala, s-au observat rate de prevalenta de 1:25, respectiv 1:68. Din punct de vedere al sexului, boala celiaca este mai frecventa la femei, ca si alte boli autoimune (raportul fata de barbati fiind de 2:1 si 3:1). Genele pot fi legate de sex, care, prin intermediul hormonilor specifici, moduleaza si imunoreglarea. Totusi, pacientii de peste 60 de ani, diagnosticati cu celiachie, sunt mai ales barbati.

Varsta la care poate fi diagnosticata boala este diversa, cu un varf la copii si in decadele 4 si 5. Prevalenta mondiala la copii in acest moment este distribuita intre 0.31% si 0.9% , iar la adulti, 1-2% in Europa 6 si 0.4-0.95%, in SUA. In ceea ce priveste varsta, exista o disputa referitoare la cazurile depistate la batrani: unii sustin ca este vorba de omiterea diagnosticului in faze timpurii, altii, ca boala poate debuta si la varste mai inaintate.

5. Tratamentul: pentru cazurile obisnuite de celiachie, singurul tratament valabil este dieta cu excluderea glutenului si cu suport nutritional, in cazul deficientelor asociate .(14)  Este de subliniat ca si la pacientii cu simptome minime, dieta fara gluten, urmata de-a lungul intregii vieti, amelioreaza starea de sanatate si calitatea vietii.(15) Din pacate, aplicarea in practica a dietei fara gluten, standardul de aur al tratamentului, este o misiune daca nu imposibila, in orice caz extrem de dificila. Niveluri mici de gluten pot contamina practic orice produs procesat, costurile alimentelor fara gluten sunt mari, iar disponibilitatea lor pe piata, redusa. Intr-un studiu au fost urmariti mai mult de 300 de pacienti cu celiachie. Toti au fost gata sa ia in considerare noi alternative de tratament, cea mai apreciata fiind vaccinarea. (16)

Daca este clar ca graul si secara nu trebuie folosite in celiachie, siguranta utilizarii ovazului este dezbatuta intens in ultimii ani, deoarece derivatele cerealiere pe baza de ovaz sunt placute organoleptic si bogate in minerale, vitamine si fibre. (16) Exista o modalitate de a identifica soiurile ce contin peptidul toxic G12, deci soiurile nepericuloase ar putea fi introduse in dieta pacientilor. In mod similar, orzul lipsit de hordeinele C si D este de 20 de ori mai putin imunotoxic decat alte soiuri. (17) Se fac si eforturi de minimalizare a gliadinei din painea alba inainte de a fi data in consum. Tehnici genice au permis scaderea continutului de gliadina cu pana la 85%. Graul transgenic obtinut determina un raspuns mai mic din partea limfocitelor T, pastrandu-si totusi calitatile panificabile in limitele acceptabilitatii.(17)

La ora actuala se incearca gasirea unor modalitati noi de tratament al bolii, astfel incat nevoia de a urma cu strictete dieta sa poata fi relaxata. Principalele directii care se au in vedere sunt: modificarea produselor alimentare, scaderea expunerii la gluten prin degradarea enzimatica rapida a acestuia, inhibarea permeabilitatii intestinului subtire sau modularea raspunsului imun. (18) Sunt in desfasurare studii clinice care urmaresc administrarea de rifamixina, suplimentarea orala de enzime (compusii ALVOO3, AN-PEP) vaccinarea cu Nexvax2, modularea permeabilitatii paracelulare cu acetat de larazotid, inocularea unui nematod Necator americanus (19) sau utilizarea HLA-DQ2 recombinate. In cazurile de boala celiaca refractara s-au incercat diferite tipuri de terapii mai agresive, de la utilizarea unui analog al unui nucleozid purinic sintetic (cladribin) (20) la autotransplantul autolog de celule stem. Cercetari diverse sunt in curs, inclusiv studii clinice, cu perspective bune pentru cei care prezinta forma aceasta de celiachie.

Desi nu este o boala letala in formele sale obisnuite, boala celiaca scade calitatea vietii indivizilor si necesita indrumarea medicala si dietetica de specialitate, pe parcursul intregii vieti.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Losowsky, M. S. A history of coeliac disease. Dig. Dis. 26, 112–120 (2008).
2. Al-Toma, A., Verbeek, W. H., Hadithi, M., von Blomberg, B. M. & Mulder, C. J. Survival in refractory coeliac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma: retrospective evaluation of single-centre experience. Gut 56, 1373–1378 (2007).
3. Al-Toma, A. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in refractory celiac disease with aberrant T cells. Blood 109, 2243–2249 (2007).
4. Lohi, S. et al. Increasing prevalence of coeliac disease over time. Aliment. Pharmacol. Ther. 26, 1217–1225 (2007).
5. Agostoni, C. et al. Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 46, 99–110 (2008).
6. Akobeng, A. K., Ramanan, A. V., Buchan, I. & Heller, R. F. Effect of breast feeding on risk of coeliac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch. Dis. Child. 91, 39–43 (2006).
7. Myléus, A. et al. Celiac disease revealed in 3% of Swedish 12-year-olds born during an epidemic. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 49, 170–176 (2009).
8. Plot, L. & Amital, H. Infectious associations of Celiac disease. Autoimmun. Rev. 8, 316–319 (2009).
9. Stene, L. C. et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study. Am. J. Gastroenterol. 101, 2333–2340 (2006).
10. Kondrashova, A. et al. Lower economic status and inferior hygienic environment may protect against celiac disease. Ann. Med. 40, 223–231 (2008).
11. Cummins, A. G. & Roberts-Thomson, I. C. Prevalence of celiac disease in the Asia-Pacific region. J. Gastroenterol. Hepatol. 24, 1347–1351 (2009).
12. Catassi, C. et al. Why is coeliac disease endemic in the people of the Sahara? Lancet 354, 647–648 (1999).
13. Fasano, A. et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch. Intern. Med. 163, 286–292 (2003).
14. Hopman, E. G., le Cessie., S., von Blomberg, B. M. & Mearin, M. L. Nutritional management of the gluten-free diet in young people with celiac disease in The Netherlands. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 43, 102–108 (2006).
15. Casellas, F. et al. Factors that impact health-related quality of life in adults with celiac disease: a multicenter study. World J. Gastroenterol. 14, 46–52 (2008)
16. Aziz I, Evans KE, Papageorgiou V, Sanders DS. Are patients with coeliac disease seeking alternative therapies to a gluten-free diet? J Gastrointestin Liver Dis 2011; 20:27–31.
17. Tanner GJ, Howitt CA, Forrester RI, et al. Dissecting the T-cell response to hordeins in coeliac disease can develop barley with reduced immunotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:1184–1191.
18. Pinier M, Verdu EF, Nasser-Eddine M, et al. Polymeric binders suppress gliadin-induced toxicity in the intestinal epithelium. Gastroenterology 2009; 136:288–298.
19. Pyle GG, Paaso B, Anderson BE, et al. Effect of pretreatment of food gluten with prolyl endopeptidase on gluten-induced malabsorption in celiac sprue. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:687–694.
20. Tack GJ, Wondergem MJ, Al-Toma A, et al. Auto-SCT in refractory celiac disease type II patients unresponsive to cladribine therapy. Bone Marrow Transplant 2011; 46:840–846.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București