Efectele antiinflamatoare și imunomodulatoare ale unor componente din hamei

Investigarea proprietăților profilactice și curative ale unor ingrediente alimentare, de origine vegetală (hamei), este un obiectiv curent în multe studii. Unul dintre produsele analizate a fost hameiul, o plantă cultivată de mult timp și folosită de secole, mai ales în producția berii. Vom prezenta pe scurt câteva substanțe antiinflamatoare și imunomodulatoare, provenite din hamei, și mecanismele prin care acționează acestea.

Introducere

Bolile cronice și degenerative, care se află pe primele locuri în ierarhiile morbidității și ale mortalității omului modern, sunt afecțiuni multifactoriale, în care factorul dietetic joacă întotdeauna un rol. La acesta, se adaugă faptul că există un apetit marcat al consumatorilor contemporani pentru soluții naturale, pentru ingrediente provenite din plante, care să ajute la profilaxia primară sau secundară a unor probleme de sănătate.

În acest context, oamenii de știință încearcă să fundamenteze folosirea unor componente din alimente sau băuturi, ca elemente adjuvante pentru consumatorul care dorește să obțină anumite efecte sanogenetice. Mai ales când este vorba despre alimente sau băuturi larg folosite, impactul prezumat este foarte mare. Unul dintre aceste alimente este berea, care a și fost obiectul unui număr semnificativ de studii de-a lungul timpului, iar dintre ingredientele ei, hameiul se bucură de un interes deosebit. Vom prezenta, în continuare, implicarea componentelor berii, provenite din hamei, în procesele inflamatoare și imune.

Efectele pozitive din hamei și consumul de bere

Inflamația este răspunsul sistemului imunitar la agresiuni, un proces extrem de complex și util, care are nevoie de echilibrul fin al semnalelor intra- și extracelulare. Aceste semnale sunt declanșate întâi de partea imunitară înnăscută, care implică activitatea neutrofilelor, macrofagelor, celulelor dendritice și a celulelor ucigașe naturale (natural killer – NK), și sunt completate ulterior prin intervenția răspunsului imun adaptativ, mai precis a limfocitelor B și T.

Imunitatea înnăscută și cea dobândită (adaptativă) inițiază inflamația, dar o și controlează. Ori de câte ori inflamația este scăpată de sub control, ea poate deveni un factor de risc pentru afecțiuni cum ar fi cancerul, bolile inflamatorii cronice sau cele neurodegenerative [1]. Multe componente antioxidante au și efecte antiinflamatoare și imunomodulatoare, unele dintre ele fiind evidențiate în cazul berii.

La șobolani, un consum de bere la nivelul echivalenților de etanol de 1,16 g/kg, nu a influențat abundența populațiilor de limfocite [2]. Au fost demonstrate și alte efecte pozitive ale consumului de bere, prevenind formarea plăcii de aterom și scăzând expresia moleculelor de adeziune endotelială: moleculele de adeziune intracelulară, moleculele de adeziune vasculară, alături de scăderea expresiei factorului nuclear kB, indicându-se un efect antiinflamator la șobolanii aterosclerotici [3]. Mai mult, consumul de bere a promovat un răspuns imun antitumoral și o creștere a numărului de limfocite T la șobolanii purtători de tumori [4].

După cum am amintit, una dintre importantele surse de ingrediente bioactive din bere este hameiul. Conurile de sex feminin ale plantei au numeroase componente sanogenetice, printre care polifenoli. Astfel, efectele imunomodulatoare ale extractului de hamei au fost studiate în relație cu activitatea imună. Tratamentele in vitro, care au urmărit extractele de hamei pe macrofage stimulate și pe mononuclearele din sângele periferic, au scăzut nivelul citokinelor proinflamatoare de tipul interleukinei-1beta (IL-1beta), interleukinei 6 (IL-6), TNF-alfa și a proteinei de chemoatracție a macrofagelor (MCP-1).

În plus, a scăzut producția de oxid de azot (NO), un factor oxidativ vasodilatator și responsabil de infiltrația imună [5,6]. Activitatea antiinflamatoare a extractelor de hamei este atribuită inhibării factorului nuclear kB. Extractul de hamei scade activitatea ciclooxigenazei 2 (COX2), ceea ce duce la reducerea unui important mediator al inflamației, prostaglandina E2 (PGE2), în cazul modelelor de laborator. În același timp, aceste efecte antiinflamatoare au scăzut producția factorului de necroză tumorală (TNF-alfa) și limfoproteinei stromale timice, o citokină implicată în reacțiile alergice, la celulele epiteliale stimulate cu ARN viral [7]. Iată, deci, că s-au identificat și efecte antialergice.

Acizii amari din hamei: alfa, beta și izoacizii

Extractele de hamei rafinat au numai acizi amari, alfa, beta și izoacizi. Acizii amari, în 1 – 50 mg/kg, previn inflamația cerebrală și comportamentul depresiv la șoarecii expuși la intoxicații cerebrale cu lipopolizaharide [8]. Mai mult, aceste molecule scad producția de TNF-alfa și IL-1beta în fibroblastele stimulate cu TNF-alfa și în celulele hepatice stelate, activate, ceea ce sugerează că acizii amari pot preveni fibrioza [9]. Acizii izo-alfa au fost studiați în ce privește modularea imunității înnăscute, mai ales în relație cu bolile neurodegenerative. Ei au promovat activitatea fagocitică a celulelor microgliale in vitro și au modificat fenotipul, de la proinflamator, către antiinflamator, ceea ce a fost dovedit prin reducerea nivelurilor de NO, TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-12 și MCP-1. În paralel, a crescut numărul markerilor antiinflamatori microgliali, CD206 [10,11]. Aceleași substanțe au prevenit leziunile hepatice din ficatul gras non-alcoolic, atât de frecvent la persoanele cu alimentație modernă. Acizii izo-alfa au redus fibroza, inflamația și leziunile oxidative [12]. În cazul acizilor beta, ei au un efect inhibitor asupra activării factorului kB, scăzând incidența tumorilor la șoarecii expuși la 12-O-tetrahidroforbol 13-acetat [13], însă, până în prezent, rolul izolat al acizilor beta în imunitate nu a fost studiat corespunzător.

Xantohumolul și izoxantohumolul

Unul dintre cei mai studiați compuși din hamei este xantohumolul și derivatul său, izoxantohumolul. Ambele sunt considerate molecule antiinflamatoare puternice. Studiile in vitro au arătat că ambele, la concentrații de 0,5 – 20 de micromoli, au inhibat producția de citokinelor proinflamatorii, cum ar fi IL-1beta, IL-6, IL-12, MCP-1 și TNF-alfa, precum și expresia sintetazei inductibile a oxidului de azot (iNOS) și nivelul de NO pe macrofagele și monocitele stimulate cu lipopolizaharide sau interferon gama (IFN-gama) [14,15].

Mecanismele prin care xantohumolul are astfel de efecte au fost atribuite intervenției sale la diferite niveluri ale semnalelor proinflamatorii, macrofagice. El interferează cu receptorul 4 Toll like (TLR-4), prin legarea directă la co-receptorul acestuia, scade expresia TLR 4 și diferențierea mieloidă a proteinei 2 (MD-2) [15]. În plus, blochează cascada factorului 1 de răspuns la interferon (IRF1)/STAT 1 [16] și inhibă activarea factorului nuclear kB [14,16], ceea ce duce, de asemenea, la reducerea nivelurilor componentelor inflamozomului NLRP-3 și caspazei-1, și, în final, a nivelurilor de IL-1beta [14].

În cazul izoxantohumolului, se indică doar inhibiția cascadei factorului nuclear kB, însă fără modificări în expresia TLR 4 [17]. Acțiunea antiinflamatoare a xantohumolului a fost observată, in vitro, în diferite locații, la celule locale care contribuie la răspunsul de imunitate înnăscută, cum ar fi în condrocite, în celulele epiteliului intestinal, în hepatocite și în celulele hepatice stelate. Aici, xantohumolul a scăzut producția markerilor proinflamatori NO, IL-6, IL-8, TNF-alfa, MCP-1, COX-2 și PGE2 [17]. Totuși, a existat și un efect negativ, asupra celulelor dendritice, unde, la un nivel de 50 de micromoli, a indus apoptoza amorsată de captază-8, într-un mecanism dependent de o enzimă denumită sfingomielinază, ducând la creșterea producției in vitro a ceramidelor [18].

Acțiunea xantohumolului a fost studiată și in vivo. S-au folosit modele de inflamație acută și cronică a diferitelor organe. Administrarea topică a determinat prevenția inflamației în dermatita determinată de oxazolonă [16], iar administrarea intraperitoneală a arătat efecte antioxidante și antiinflamatoare, precum și prevenția fibrozei în leziunile acute, determinate de injectarea lipopolizaharidelor [14].  

Mai interesantă pentru practică a fost suplimentarea orală cu xantohumol, pe modele experimentale murine, cu leziuni hepatice acute, determinate de tetraclorura de carbon, cu steatohepatită non-alcoolică sau cu ischemie și reprefuzie. A fost prevenită creșterea markerilor proinflamatori IL-1alfa, IL-6, MCP-1, TNF-alfa și ICAM-1 și a scăzut nivelul factorului beta de transformare a creșterii (TGF-beta), metaloproteinazei matriceale inhibitorii tisulare (TIMP1), colagenului 1 și alfa-actinei de mușchi neted (alfa-SMA) și a contribuit la prevenția fibrozei hepatice [19].

Administrarea orală a diminuat markerii inflamatori și severitatea colitei induse de dextran-sulfat de sodiu, unde TNF-alfa, IL-1beta și COX-2 au scăzut, datorită inhibării semnalizării induse de factorul nkB de către xantohumol [16]. Mai mult, xantohumolul, administrat în băuturi fortificate, a determinat la animale scăderea markerilor de inflamație IL-1beta și NO, alături de scăderea factorului de creștere endotelială (VEGF) și a numărului de neocapilare din jurul unei leziuni cutanate, ceea ce sugerează că xantohumolul e implicat și în angiogeneză [20]. Studiile anterioare arătaseră, oricum, că xantohumolul și izoxantohumolul previn formarea structurilor asemănătoare capilarelor din celulele endoteliale, prin inducerea apoptozei acestora [20].

Rolul antiinflamator al xantohumolului a fost demonstrat în diete cu insulinorezistență indusă de alimente bogate în grăsimi, unde a determinat diminuarea citokinelor proinflamatorii IL-1beta și TNF alfa, crescând toleranța la glucoză. Efectele au fost puse pe seama faptului că xantohumolul a modificat abundența și diversitatea microbiotei [21]. În ceea ce privește acțiunea xantohumolului asupra imunității înnăscute, această influență rămâne încă neelucidată din punctul de vedere al mecanismelor. Studiile in vitro au arătat că xantohumolul are efect antiproliferativ asupra concanavalinei A sau asupra limfocitelor T activate, ceea ce duce la oprirea ciclului celular, determinând apoptoza celulară [22,23].

Efectele au fost atribuite inhibiției semnalelor STAT și ale factorului nuclear kB la nivelul celulelor implicate în imunitatea înnăscută [22,23]. Xantohumolul deprimă activitatea citotoxică și producția de Il-2, TNF-alfa și IFN-gama pe limfocitele T, inducând ideea că efectele sale se bazează pe inhibiția răspunsului proinflamator al celulelor T (TH1) in vitro [22]. Dar xantohumolul a arătat efecte opuse asupra stimulării limfocitelor TH1 in vivo în cazul modelelor de cancer mamar, unde a indus scăderea masei tumorale, creșterea limfocitelor citotoxice, a IFN-gama si IL-2, precum și o reducere a producției limfocitare de citokine antiinflamatorii IL-4 si IL-10, favorizând un fenotip antitumoral TH1, în loc de un fenotip limfocitar antiinflamator TH-2 [24]. Iată deci că intervenția xantohumolului este cu mult mai complexă în ceea ce privește acțiunea asupra imunității.

8-prenilnaringenina

Un alt component al hameiului, 8-prenilnaringenina, pare să aibă, de asemenea, rol antiinflamator. Ea induce reducerea unor markeri proinflamatori, cum sunt IL-12, TNF- alfa și NO, alături de diminuarea producției speciilor reactive de oxigen și de PGE2 [25]. În contrast cu izoxantuhumolul și xantohumolul, 8-prenilnaringenina modulează procesele angiogenice prin inhibarea morții celulelor endoteliale și prin promovarea structurilor capilare, în modele de vindecare a leziunilor [20].

În concluzie, produsele la care este folosit hameiul, ca atare sau fortificate și, mai ales, suplimentele pe bază de hamei par a avea un viitor promițător în ce privește utilizarea în medicina profilactică și curativă. Momentan, berea, inclusiv în forma fără alcool, reprezintă principalul produs care vă pune la dispoziție componentele hameiului și se poate preconiza eventuala apariție pe piață a unor tipuri de bere care să conțină aceste substanțe într-o formă concentrată.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. López-Otín C., Blasco M. A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The Hallmarks of Aging. Cell 2013, 153, 1194–1217;
2. Diaz L. E., Cano P., Jimenez-Ortega V., Nova E., Romeo J., Marcos A., Esquifino A. I. Effects of Moderate Consumption of Distilled and Fermented Alcohol on Some Aspects of Neuroimmunomodulation. Neuroimmunomodulation 2007, 14, 200–205;
3. Martinez N., Urpi-Sarda M., Martinez-Gonzalez M. A., Andres-Lacueva C., Mitjavila M. T. Dealcoholised Beers Reduce Atherosclerosis and Expression of Adhesion Molecules in apoE-Deficient Mice. Br. J. Nutr. 2010, 105, 721–730;
4. Autelitano D. J., Howarth E. A., Pihl E. Promoting Effect of Beer and Ethanol on Anti-Tumour Cytotoxicity: Unaffected Growth of a Transplantable Rat Tumour. Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1984, 62, 507–514;
5. Wu C.-N., Sun L.-C., Chu Y.-L., Yu R.-C., Hsieh C.-W., Hsu H.-Y., Hsu F.-C., Cheng K.-C. Bioactive Compounds with Anti-oxidative and Anti-Inflammatory Activities of Hop Extracts. Food Chem. 2020, 330, 127244;
6. Schink A., Neumann J., Leifke A. L., Ziegler K., Fröhlich-Nowoisky J., Cremer C., Thines E., Weber B., Pöschl U., Schuppan D., et al. Screening of Herbal Extracts for TLR2-and TLR4-Dependent Anti-Inflammatory Effects. PLoS ONE 2018, 13, e0203907;
7. Fuchimoto J., Kojima T., Kobayashi N., Ohkuni T., Ogasawara N., Masaki T., Obata K., Nomura K., Kondoh A., Shigyo T., et al. Hop Water Extract Inhibits Double-stranded RNA-induced Thymic Stromal Lymphopoietin Release from Human Nasal Epithelial Cells. Am. J. Rhinol. Allergy2012, 26, 433–43;
8. Fukuda T., Ohya R., Kobayashi K., Ano Y. Matured Hop Bitter Acids in Beer Improve Lipopolysaccharide-Induced Depression-Like Behavior.Front. Neurosci. 2019, 13, 41;
9. Saugspier M., Dorn C., Thasler W. E., Gehrig M., Heilmann J., Hellerbrand C. Hop Bitter Acids Exhibit Anti-Fibrogenic Effects on Hepatic Stellate Cells In Vitro. Exp. Mol. Pathol. 2012, 92, 222–228;
10. Ano Y., Takaichi Y., Uchida K., Kondo K., Nakayama H., Takashima A. Iso-α-Acids, the Bitter Components of Beer, Suppress Microglial Inflammation in rTg4510 Tauopathy. Molecules 2018, 23, 3133;
11. Ano Y., Yoshikawa M., Takaichi Y., Michikawa M., Uchida K., Nakayama H., Takashima, A. Iso-α-Acids, Bitter Components in Beer, Suppress Inflammatory Responses and Attenuate Neural Hyperactivation in the Hippocampus. Front. Pharmacol. 2019, 10, 81;
12. Mahli A., Koch A., Fresse K., Schiergens T., Thasler W.E., Schönberger C., Bergheim I., Bosserhoff A., Hellerbrand C. Iso-alpha Acids from Hops (Humulus Lupulus) Inhibit Hepatic Steatosis, Inflammation, and Fibrosis. Lab. Investig. 2018, 98, 1614–1626;
13. Hsu C.-H., Ho Y.-S., Lai C.-S., Hsieh S.-C., Chen L.-H., Lin E., Ho C.-T., Pan M.-H. Hexahydro-β-Acids Potently Inhibit 12-O-Tetradecanoylphorbol 13-Acetate-Induced Skin Inflammation and Tumor Promotion in Mice. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 11541–11549;
14. Lv H., Liu Q., Wen Z., Feng H., Deng X., Ci X. Xanthohumol Ameliorates Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Acute Lung Injury via Induction of AMPK/GSK3β-Nrf2 Signal Axis. Redox Biol. 2017, 12, 311–324;
15. Peluso M. R., Miranda C. L., Hobbs D. J., Proteau R. R., Stevens J. F. Xanthohumol and Related Prenylated Flavonoids Inhibit Inflammatory Cytokine Production in LPS-Activated THP-1 Monocytes: Structure-Activity Relationships and In Silico Binding to Myeloid Differentiation Protein-2 (MD-2). Planta Med. 2010, 76, 1536–1543;
16. Cho Y.-C., Kim H. J., Kim Y.-J., Lee K. Y., Choi H. J., Lee I.-S., Kang B. Y. Differential Anti-Inflammatory Pathway by Xanthohumol in IFN-γ and LPS-Activated Macrophages. Int. Immunopharmacol. 2008, 8, 567–573.
17. Chen X., Li Z., Hong H., Wang N., Chen J., Lu S., Zhang H., Zhang X., Bei C. Xanthohumol Suppresses Inflammation in Chondrocytes and Ameliorates Osteoarthritis in Mice. Biomed. Pharmacother. 2021, 137, 11238;
18. Xuan N. T., Shumilina E., Gulbins E., Gu S., Götz F., Lang F. Triggering of Dendritic Cell Apoptosis by Xanthohumol. Mol. Nutr. Food Res. 2010,54, S214–S224;
19. Dorn C., Heilmann J., Hellerbrand C. Protective Effect of Xanthohumol on Toxin-Induced Liver Inflammation and Fibrosis. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2012, 5, 29–36;
20. Negrão R., Costa R., Duarte D., Gomes T. T., Coelho P., Guimarães J. T., Guardão L., Azevedo I., Soares R. Xanthohumol-Supplemented Beer Modulates Angiogenesis and Inflammation in a Skin Wound Healing Model. Involvement of Local Adipocytes. J. Cell. Biochem. 2011, 113, 100–109;
21. Yamashita M., Fukizawa S., Nonaka Y. Hop-Derived Prenylflavonoid Isoxanthohumol Suppresses Insulin Resistance by Changing the Intestinal Microbiota and Suppressing Chronic Inflammation in High Fat Diet-Fed Mice. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 1537–1547;
22. Gao X., Deeb D., Liu Y., Gautam S., Dulchavsky S. A., Gautam S. C. Immunomodulatory Activity of Xanthohumol: Inhibition of T Cell Proliferation, Cell-Mediated Cytotoxicity and Th1 Cytokine Production through Suppression of NF-κB. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2009, 31, 477–484;
23. Liu Y., Gao X., Deeb R., Arbab A. S., Dulchavsky S. A., Gautam S. C. Anticancer Agent Xanthohumol Inhibits IL-2 Induced Signaling Pathways Involved in T Cell Proliferation. J. Exp. Ther. Oncol. 2012, 10, 1–8;
24. Zhang W., Pan Y., Gou P., Zhou C., Ma L., Liu Q., Du Y., Yang J., Wang Q. Effect of Xanthohumol on Th1/Th2 Balance in a Breast Cancer Mouse Model. Oncol. Rep. 2017, 39, 280–288;
25. Paoletti T., Fallarini S., Gugliesi F., Minassi A., Appendino G., Lombardi G. Anti-Inflammatory and Vascularprotective Properties of 8-Prenylapigenin. Eur. J. Pharmacol. 2009, 620, 120–130.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București