Lactoferina, funcţii şi avantaje

Între substanţele naturale care sunt utilizate în prezent, singure sau in diferite combinaţii, datorită efectelor sanogenetice, se numără şi lactoferina. Din punct de vedere biochimic, lactoferina este vorba despre un compus înrudit cu transferina, o glucoproteină cu capacitatea de a „lega” fierul. Afinitatea pentru fier este mai mare decât a transferinei, permiţând acestuia să fie reţinut şi la valori mici ale pH-ului. Lactoferina are o valenţă bazică marcată, probabil, de o regiune bazică unică în extremitatea N0-terminală a moleculei (ceea ce o deosebeşte de trasferină). Acest detaliu are însă consecinţe esenţiale, lactoferina putându-se lega de multe molecule acide, cum ar fi heparina sau alte molecule etalate pe suprafeţele celulare. Lactoferina nu este o substanţă recent descoperită.

Lactoferina, cunoscută încă din secolul XX

Ea este cunoscuta încă din primele decenii ale secolului XX. Iniţial a fost izolată din lapte, unde atinge concentraţii ridicate, îndeosebi în colostru. De altfel, cantitatea variază mult în functie de specie şi de stadiul lactaţiei. La adult poate fi pusă în evidenţă în secreţii externe şi în granulele secundare ale neutrofilelor. Din ultima sursă provine, probabil, şi lactoferina care poate fi dozată în sânge (<1 mcg/mL), deoarece nivelul acesteia creşte în timpul infecţiilor şi inflamaţiilor. Reglarea sintezei lactoferinei este un proces extrem de complex, transcripţia fiind controlată de factori hormonali şi non-hormonali. Lactoferina ingerată de sugar din laptele matern este catabolizată în tubul digestiv al acestuia, degradarea parţială putând conduce la formarea de peptide (lactofericine) active din punct de vedere biologic. Lactoferina serică sau neutrofilică este catabolizată.

Lactoferina – funcţii

La ora actuală se profilează multiple întrebuinţări profilactive şi curative ale lactoferinei, explicate prin multiplele ei posibilităţi de intervenţie la diverse niveluri ale organismului uman. Iniţial s-au avut în vedere numai funcţiile care au la bază capacitatea de a lega fierul (rol în absorbţia fierului, acţiune antimicrobiană, antiparazitară, antifungică şi antivirală, modularea metabolismului feric în procesele inflamatorii). În prezent, s-au pus în prim plan alte acţiuni (rol antiinflamator, antitumoral, imunomodulator, procoagulant, inhibitor al proteazelor etc.). Nu este mai puţin adevărat ca rolurile iniţiale ale lactoferinei sunt astăzi în discuţie, pe măsură ce detalii metabolice sunt revelate de cercetarea ştiinţifică.

Rolul în metabolismul fierului

Până în acest moment nu există dovezi indubitabile referitoare la implicarea lactoferinei în circuitele majore din metabolismul fierului. În schimb, sunt dovezi pertinente că lactoferina contribuie la alterarea metabolismului fierului din inflamaţii şi infecţii. Capacitatea sa de a se conecta cu fierul contribuie la unele din funcţiile descrise în continuare.

Acţiunea antimicrobiană

A fost una dintre primele acţiuni descrise in vitro şi se datorează sechestrării fierului, ceea ce duce la inhibarea creşterii bacteriilor şi fungilor. Unele microorganisme pot însă reacţiona prin sinteza de siderofori (chelatori) sau prin sinteza de receptori specifici pentru lactoferină. Astfel se poate facilita îndepărtarea fierului legat de aceasta. Studii recente au arătat că în acţiunea antimicrobiană se regăsesc alte mecanisme, de exemplu posibilitatea proteinei de a rupe sau chiar pătrunde prin membranele bacteriene, prin intermediul peptidelor bazice de la capatul N (lactofericine), care sunt mai active decât proteina intactă. În această direcţie s-au constatat diferenţe între activitatea acestor peptide şi originea lactofericinelor, cele mai potente fiind cele derivate din laptele de vacă. Toate aspectele discutate aici se referă însă la acţiuni in vitro. In vivo efectele lactoferinei sunt încă destul de controversate. Încercările de a copia efectele antibacteriene ale lactoferinei, aşa cum apar ele la sugarul hrănit la sân, au fost lipsite de succes. Totuşi, unele cercetări indică un efect pozitiv împotriva infecţiei cu Helicobacter. Potenţialul farmacologic al substanţei rămâne, dar studii ulterioare sunt necesare.

Lactoferina şi inflamaţia

Sunt două mecanisme prin care substanţa poate interveni: fie prin modularea homeostaziei fierului, fie în mod direct. Se ştie că ea poate lega endotoxinele bacteriene (lipozaharide), care sunt un mediator esenţial al infecţiilor bacteriene. În plus, lactoferina poate “sechestra” fierul liber în focarele inflamatorii (ex: articulaţii), prevenind catalizarea formării de radicali liberi. În piele poate inhiba migrarea celulelor langerhans. Toate aceste efecte sunt probabil iniţiate după eliberarea lactoferinei din neutrofile. Studii recente arată că ea poate interveni şi ca factor de supravieţuire a neutrofilelor în focarele inflamatorii articulare.

Lactoferina şi tumorogeneza

Studii recente au indicat posibilitatea acestei acţiuni in vivo. Mecanismele ar fi diverse, de la reglarea activităţii celulelor NK, modularea expresiei proteinelor G1, inhibiţia angiogenezei mediate VEGF (165), până la potenţarea apoptozei.

Activitatea imunomodulatoare

Respectivele efecte au fost confirmate de studii in vitro şi in vivo. Ele se datorează mai puţin sau deloc capacităţii lactoferinei de a lega fierul, deşi studii recente arată că lactoferina poate induce răspunsul celulelor T prin modularea aportului de fier către splină. Multe mecanisme imunologice sunt dependente în mod critic de interacţiunile intercelulare. Capacitatea lactoferinei de a se lega de suprafeţele celulelor intervine aici cu certitudine. Spadaro M. şi colab. al (2008) au arătat că lactoferina este o proteină majoră de apărare, ce face parte din imunitatea înnăscută, acţionând ca factor de maturare a celulelor dendritice umane. Lactoferina recombinată a dovedit capacitatea de reglare a expresiei antigenelor umane leucocitare (HLA) de clasa a doua, CD83, CD80 si CD86, şi a receptorilor chemokinici CXCR4 si CCR7. Celulele dendritice maturate de lactoferină recombinată eliberează cantităţi crescute de IL8 si CXCL10, şi o producţie redusa de IL6, IL10 si CCL20.

Lactoferina şi metabolimul osos

Proteina este un activator al celulelor osoase şi determină creşterea, in vivo, a formării de os. Ea afectează formarea osteoclastelor şi, în culturile de măduvă osoasă, murina a inhibat osteoclastogeneza. Lactoferina stimulează proliferarea şi diferenţierea osteoblastelor primare şi acţionează ca factor de supravieţuire, inhibând apoptoza celulară indusă de retragerea serului.

Activitatea de enzimă, activitatea ribonucleazică

S-a manifestat la anumite izoforme ale lactoferinei, dar ea a fost extrem de slabă şi, în acest moment, nu este clar ce rol fiziologic poate juca. Activitatea proteazică este un tip de activitate recent confirmată, prezentă atât la lactoferină naturală, cât şi la cea recombinată. Poate fi o altă faţetă a activităţii antimicrobiene a lactoferinei.

Reglarea transcripţiei 

Proteina se leagă de secvente specifice ale ADN-ului şi reglează transcripţia genelor purtătoare ale acestor secvenţe din regiunea promotor.

Este de notat că exista multe studii care au indicat că la pacienţii cu afecţiuni autoimune apar autoanticorpi antilactoferină, incluşi în grupul ANCA (anticorpi citoplasmatici antineutrofilici). O ipoteză încă nedovedita ar fi că aceşti anticorpi apar în timpul copilariei, prin sensibilizare încrucişată la lactoferina laptelui de vacă.

În concluzie, lactoferina pare a avea un număr enorm de funcţii în organism, nu toate bazate pe clasica proprietate a proteinei de a lega fierul. Deocamdată însă sunt foarte puţine studii, îndeosebi in vivo şi cu concentraţii rezonabile de proteina, care să le confirme. În viitor, lactoferina ar putea fi considerată un regulator polivalent al proceselor patologice. Deşi este un component secundar al metabolismului fiziologic şi al proceselor de creştere şi dezvoltare, poate fi luată în seamă ca factor de bază atunci când apar fenomene de inflamaţie şi infecţie. Administrarea sa este lipsită de riscuri, dar trebuie să primească în continuare şi confirmarea utilităţii sale profilcatice şi curative.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie selectivă:

1.Zakharova, E. T., Shavlovski, M. M., Bass, M. G., Gridasova, A. A., Pulina, M. O., De Filippis, V., Beltramini, M., Di Muro, P., Salvato, B., Fontana, A., Vasilyev, V. B. and Gaitskhoki, V. S., Interaction of lactoferrin with ceruloplasmin, Arch. Biochem. Biophys., 2000, 374: 222–228;
2.Walker W. Allan, Duggan, Christopher, Watkins John, Nutrition in pediatrics: basic science and clinical applications Edition: 3, illustrated, published PMPH-USA, 2003;
3.Liu, L.- H. E., Gladwell, W. and Teng, C. T. 2002, Detection of exonpolymorphisms in the human lactoferrin gene, Biochem. Cell Biol. 80: 17–22;
4.Brock J., The physiology of lactoferrin, Biochem. Cell Biol. (2002) 80: 1–6;
5.Yamauchi K., M. Tomita, T. J. Giehl and R T Ellison 3rd, Antibacterial activity of lactoferrin and a pepsin-derived lactoferrin peptide fragment, Infect Immun., 1993 February, 61(2): 719-726;
6.Strom, M. B., Haug, B. E., Rekdal, O., Skar, M. L., Stensen, W. and Svendsen, J. S., Important structural features of 15-residue lactoferrin derivatives and methods for improvement of anitmicrobial activity, Biochem. Cell Biol., 2002, 80: 65–74;
7.Trif, M., Guillen, C., Vaughan, D. M., Telfer, J. M., Brewer, J. M., Roseanu, A. and Brock, J. H., Liposomes as possible carriers for lactoferrin in the local treatment of inflammatory diseases. Exp. Biol. Med. (Maywood), 2001, 226: 559–564;
8.Wong  S. H., Lactoferrin is a survival factor for neutrophils in rheumatoid synovial fluid, Rheumatology 2009, 48(1):39-44;
9.Spadaro M. et al., Lactoferrin, a major defense protein of innate immunity, is a novel maturation factor for human dendritic cells, FASEB Journal, 2008,  22(8): 2747-2757;
10.Cornish J. et al., Lactoferrin is a potent regulator of bone cell activity and increases bone formation in vivo, Endocrinology, 2004, 145:4366-4374;
11.Naot D. et al., Lactoferrin – a novel bone growth factor, Clinical and Medical Research, 2005, 3(2): 93-101;
12.Norrby K. et al., Orally administered bovine lactoferrin systemically inhibits VEGF (165)-mediated angiogenesis in the rat, International Journal of Cancer, 2001, 91(2): 236-240;
13.Mestecky Jiri et al., Mucosal Immunology, Edition 3, illustrated, Academic Press, 2005.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București