Magneziul în migrene și durerea cronică

Magneziul este un bioelement cu multiple funcții în organism, implicat, printre altele, în buna funcționare a sistemului nervos. Migrenele și durerea cronică reprezintă entități patologice care scad substanțial calitatea vieții și au un impact profund asupra capacităţii de muncă a individului. De aceea, soluțiile de tratament reprezintă o prioritate.  Utilitatea administrării magneziului în migrene și durerea cronică pare a fi sprijinită de anumite studii, reprezentând, până în prezent, o opțiune demnă de luat în seamă și care așteaptă confirmarea în studii consistente pe viitor.

Cuprins

Magneziul, implicat în numeroase procese

Magneziul și sistemul nervos

Magneziul în migrene

Efectele magneziului

Durerea cronică

Magneziul în fibromialgie

Magneziul reduce intensitatea durerii în fibromialgie

Bibliografie

Magneziul, implicat în numeroase procese

Pentru funcționarea normală a metabolismului uman este nevoie nu numai de nutrienți macroergici, ci și de vitamine și minerale. Unul din elementele minerale care pare să fi devenit problematic în alimentația omului modern este magneziul, motiv pentru care există pe piața suplimentelor alimentare o mulțime de produse care conțin magneziu. Se știe că el este un cofactor esențial în peste 300 de reacții enzimatice. De la tensiunea arterială, la metabolismul insulinei și la sintezele de ADN, ARN și proteine, magneziul este implicat în numeroase procese importante ale corpului uman.

Magneziul și sistemul nervos

Un segment important și mult studiat este cel al implicării în funcționarea sistemului nervos. Magneziul influențează coordonarea neuromusculară, transmiterea influxului nervos și protejează de excitotoxicitate. El interacționează cu receptorul NMDA (N-metil-D-aspartat), blocând canalele de calciu către acest receptor, trebuind să fie îndepărtat pentru ca semnalul glutamatergic excitant să poată să apară [1].

Un nivel scăzut de magneziu poate potența neurotransmiterea glutamatergică, ceea ce reprezintă un mediu care stimulează excitotoxicitatea, ducând la creșterea stresului oxidativ și la moarte celulară [2]. Astfel de fenomene au fost implicate în multe afecțiuni neurologice și psihiatrice, printre care cele mai importante sunt durerea cronică, migrena, epilepsia, bolile Alzheimer și Parkinson, ca și accidentele vasculare cerebrale, depresia și anxietatea [3].

Studii pe modele moleculare și animalele de experiență au arătat că celulele nervoase pot fi protejate de stresori daca au fost expuse anterior la magneziu. De aceea, acest nutrient pare a fi un element promițător, putând fi utilizat în profilaxia și tratamentul afecțiunilor anterior enumerate. În acest articol ne vom referi la migrenă și durerea cronica, deoarece ele afectează dramatic calitatea vieții și sunt întâlnite frecvent și la persoanele tinere, deci consecințele negative se vor face simțite pe durate mari de timp de către subiecți.

Magneziul în migrene

Prevalența migrenei în lumea contemporană este foarte mare. Afecțiunea nu este nici pe departe același lucru cu o durere de cap trecătoare care apare din cauza oboselii, stresului sau consumului exagerat de alcool. Ea se definește ca fiind durerea de cap recurentă de gravitate medie sau severă, cu sau fără aură, cu durata de 4-27 de ore (uneori și mai mult), asociată cu o multitudine de simptome colaterale (greață, vărsături, intoleranță la stimuli externi, mai ales la lumină). Calitatea vieții pacienților este substanțial scăzută. Din păcate, nici până astăzi mecanismul care stă la baza acestei afecțiuni nu este clar. Sunt propuse funcționarea anormală a mitocondriilor, depolarizarea neuronală spontană sau alterările excitabilității sistemului nervos central.

Factor important pentru funcționarea mitocondriilor

Glutamatul este cel mai important neurotransmițător excitant, deci se presupune că interacțiunea magneziului cu receptorul NMDA, ce contribuie la transmiterea durerii, poate fi o explicație a acțiunii pozitive în migrene [4]. Magneziul este un factor important și pentru funcționarea mitocondriilor și scade permeabilitatea membranară, ceea ce reduce  posibilitatea deprimării spontane a neuronilor datorită hiperexcitabilității. Cercetări mai vechi arată că la pacienții cu migrene, magneziul seric salivar și din lichidul cefalorahidian este substanțial mai mic decât nivelul normal, atât în timpul atacurilor migrenoase, cât și între acestea [5,6]. De asemenea, concentrațiile cerebrale de magneziu sunt și ele reduse [6].

Încă din anii ’80 s-a propus administrarea intravenoasă de magneziu, ca opțiune de tratament. Mai multe metaanalize și review-uri au analizat rezultatele, care nu întotdeauna au confirmat așteptările. De exemplu, Choi și Parmer nu au găsit o evidență solidă a eficacității administrării de magneziu [7]. Concluzia metaanalizei a fost ca nu au existat diferențe între grupurile la care s-a administrat magneziu intravenos, placebo sau medicamente antimigrenoase. Există însă un studiu, de altfel inclus în metaanaliză, care a arătat că există diferențe între migrenele cu aură și cele fără aură. Magneziul intravenos a fost mai eficient la pacienții cu aură, față de placebo, la 60 de minute de la administrare.

Diminuarea semnificativă a durerii

O metaanaliză recentă, din 2016, a analizat numeroase studii clinice (11 studii care au urmărit efectul magneziului pe migrena acută și 10 pe magneziul administrat oral pentru profilaxia migrenei) [8]. În primul caz, s-a constatat o diminuare semnificativă a durerii în următoarele 15-45 de minute succesive administrării. În al doilea caz, s-a constatat că magneziul administrat oral a scăzut frecvența atacurilor de migrenă și a intensității acestora. Per total, metaanaliza dovedește că magneziul este util atât administrat intravenos, cât și oral în tratamentul migrenelor.

De ce avem nevoie de magneziu?

Recent a fost publicat un studiu cvasi experimental, comparând administrarea intravenoasă  a 2 g de sulfat de magneziu cu 60 mg de citrat de cofeină. În decurs de o oră, ambele tratamente au indus diminuarea scorurilor pentru durere, grupul care a primit magneziu având rezultate semnificativ statistic mai bune față de grupul care a primit cofeina [9].

Efectele magneziului

În clasificarea efectelor magneziului în ceea ce privește prevenirea migrenelor și creșterea calității vieții, acesta are gradul C, ceea ce înseamnă ca este un posibil tratament efectiv, pe baza datelor aflate până acum la dispoziție; clasificarea se bazează pe faptul că magneziul a redus zilele de migrenă într-o proporție de 22–43%, conform a 5 studii clinice desfășurate în perioada 1990–2016. Concluzia este că administrarea de 600 de mg de magneziu pe zi ar reprezenta un element sigur și eficient din punct de vedere al costurilor în abordarea migrenelor [10].

Din păcate, gradul C nu este nici pe departe optim, dar există speranța că ar putea fi ameliorat pe măsură ce sunt analizate și efectuate studii intervenționale și studii prospective de cohortă. În acest moment, deși dovezile cele mai noi arată că magneziul administrat oral și intravenos este un tratament potențial efectiv, este nevoie de studii clinice randomizate controlate efectuate pe loturi mai mari și cu design experimental standardizat astfel încât rezultatele să poată indica o mai mare încredere în eficacitatea magneziului, mai ales în comparație cu alte alternative existente până în acest moment.

Durerea cronică

Durerea cronică se definește, într-un sens foarte larg, ca durerea persistentă ce durează cel puțin trei luni, cu posibile acutizări, al cărei mecanism poate fi diferit (centrală, nociceptivă, neuropatică) sau chiar idiopatic [11]. Sunt greu de făcut estimări de prevalență, dar se aproximează ca 20-25% din populația generală are dureri cronice regionale și 10%, dureri cronice generalizate [12].

Așa cum s-a arătat anterior, magneziul poate bloca canalele de calciu ale receptorilor NMDA. Așadar, doze moderate de magneziu pot reduce riscul de excitotoxicitate. Ca mecanism al acțiunii magneziului în durerea cronică s-a propus blocarea receptorilor NMDA de la nivelul măduvei spinale. El pare să determine efecte analgezice și nociceptive la pacienții cu dureri cronice și, în consecință, a fost studiat ca potențial tratament. Un review al utilizării magneziului a fost recent publicat [13]. S-a pornit de la definiția durerii cronice ca fiind durerea ce durează mai mult de trei luni, localizată oriunde în corp, inclusiv sindromul dureros complex cronic regional (CRPS), durerea cronica lombară, fibromialgia, neuropatia sau durerea de origine vasculară.

Magneziul în durerea lombară cronică

Au fost analizate două studii clinice dublu orb, randomizate asupra CRPS, și un studiu asupra durerii lombare cronice. În studii s-a folosit magneziu administrat fie oral, fie intravenos sau intradermic, în comparație cu placebo. Rezultatele studiilor cu CRPS au fost conflictuale, unul raportând  diferențe cuantificate prin mai mulți parametri [14]. Al doilea studiu, însă, a raportat diferențe semnificative la magneziul administrat intramuscular dar doar pe scala numerică NRS de cuantificare a durerii, nu și pe chestionarul McGill [15].  Din păcate, în ambele studii s-au raportat mai multe efecte adverse în grupurile care au primit magneziu, față de cele care au avut placebo.

Opțiune viabilă de tratament pentru unele tipuri de durere cronică

Yousef și Al-deeb au urmărit folosirea de magneziu iv, urmat de administrarea de magneziu oral, în comparație cu placebo, la durerea lombară inferioară urmărită timp de 6 luni și estimată prin scorul NRS. Grupul care a primit magneziu a avut ameliorări care s-au manifestat după 2 săptămâni de la începerea administrării. Chiar și la 6 luni grupul care a primit magneziu a avut scoruri mai bune decât grupul placebo [16].

Deci magneziul pare a fi o opțiune viabilă de tratament pentru unele tipuri de durere cronică. În 2015 s-a publicat un protocol al unui studiu clinic ce a investigat efectele administrării de magneziu la pacienții cu boală arterială ocluzivă periferică [17]. Se speră că rezultatele vor fi semnificative și că magneziul va deveni o armă eficientă în lupta cu durerea cronică.

Magneziul în fibromialgie

O altă circumstanță importantă de durere cronică este fibromialgia, considerată inițial ca fiind o boală reumatismală, dar despre care știm astăzi că este o afecțiune neurologică, caracterizată prin durere intensă și extinsă, alături de sensibilitate, astenie severă, disfuncții cognitive, pierderi de memorie, dureri de cap și afectarea somnului. Similar altor afecțiuni cu durere cronică multiloculară, se suspectează că transmiterea senzației de durere se face prin activarea de către glutamat a receptorului NMDA [18], ceea ce a dus la lansarea ipotezei conform căreia magneziul ar fi de ajutor.

În plus, fibromialgia poate fi rezultatul unui nivel insuficient de substanțe necesare pentru sinteza ATP (oxigen, fosfor anorganic, ADP sau magneziu). Magneziul este un element foarte important atât în glicoliza aerobă, cât și în cea anaerobă. El menține niveluri scăzute ale calciului citosolic, inhibând sinteza de ATP în mitocondrie, astfel reducând șansele de apoptoză celulară prin calcificare mitocondrială.

În monitorizarea efectelor magneziului, însă, au existat probleme în ceea ce privește modalitățile și compartimentele de determinare a magneziului. Astfel, nivelul de magneziu în eritrocite și în mușchi [19,20] este scăzut în fibromialgie, pe când nivelul în plasmă sau ser rămâne în limite normale [20]. Sunt și studii care arată că magneziul seric este mai mic la pacienții cu fibromialgie, în comparație cu persoanele sănătoase [21].

Magneziul reduce intensitatea durerii în fibromialgie

Un studiu recent a studiat efectele a 300 mg de citrat de magneziu, de sine stătător sau asociat cu 10 mg de amitriptilină, la un lot de femei cu fibromialgie, care aveau un nivel semnificativ mai mic scăzut de magneziu în ser și în eritrocite, în comparație cu martorii. Asocierea de magneziu și amitriptilină a determinat scăderea durerilor cu diferite localizări și a scorurilor de sensibilitate, pe când magneziul administrat singur a dus la ameliorări în anumite puncte sensibile și a intensității durerii fibromialgice [22].  Scoruri ameliorate la chestionarul de impact în fibromialgie (Fibromyalgia Impact Questionnaire-Revised – FIQR) s-au constatat și în alt studiu, după 8 săptămâni de administrare transdermică a unei soluții de clorură de magneziu  [23].

În concluzie, este clar că e prea devreme pentru a fi siguri că magneziul este o opțiune certă de tratament în diferite forme de durere neurologică. Însă datele pe care le avem par să sugereze că magneziul administrat oral, transdermic sau intravenos are potențialul de a fi un actor important în managementul durerilor.

Referințe bibliografice:

1. Stroebel D., Casado M., Paoletti P. Triheteromeric nmda receptors: From structure to synaptic physiology.  Opin. Physiol. 2018;2:1–12. doi: 10.1016/j.cophys.2017.12.004;
2. Castilho R.F., Ward M.W., Nicholls D.G. Oxidative stress, mitochondrial function, and acute glutamate excitotoxicity in cultured cerebellar granule cells.  Neurochem. 1999;72:1394–1401;
3. Olloquequi J., Cornejo-Cordova E., Verdaguer E., Soriano F.X., Binvignat O., Auladell C., Camins A. Excitotoxicity in the pathogenesis of neurological and psychiatric disorders: Therapeutic implications.  Psychopharmacol. 2018;32:265–275;
4. Hoffmann J., Charles A. Glutamate and its receptors as therapeutic targets for migraine. 2018:1–10. doi: 10.1007/s13311-018-0616-5;
5. Sarchielli P., Coata G., Firenze C., Morucci P., Abbritti G., Gallai V. Serum and salivary magnesium levels in migraine and tension-type headache. Results in a group of adult patients. Cephalalgia. 1992;12:21–27. doi: 10.1046/j.1468-2982.1992.1201021.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar];
6. Ramadan N., Halvorson H., Vande-Linde A., Levine S.R., Helpern J., Welch K. Low brain magnesium in migraine. Headache J. Head Face Pain. 1989;29:590–593;
7. Choi H., Parmar N. The use of intravenous magnesium sulphate for acute migraine: Meta-analysis of randomized controlled trials.  J. Emerg. Med. 2014;21:2–9;
8. Chiu H.Y., Yeh T.H., Huang Y.C., Chen P.Y. Effects of intravenous and oral magnesium on reducing migraine: A meta-analysis of randomized controlled trials. Pain Phys. 2016;19:E97–E112;
9. Baratloo A., Mirbaha S., Delavar Kasmaei H., Payandemehr P., Elmaraezy A., Negida A. Intravenous caffeine citrate vs. magnesium sulfate for reducing pain in patients with acute migraine headache; a prospective quasi-experimental study. Korean J. Pain. 2017;30:176–182;
10. Von Luckner A., Riederer F. Magnesium in migraine prophylaxis—Is there an evidence-based rationale? A systematic review. Headache J. Head Face Pain. 2018;58:199–209;
11. Crofford L.J. Chronic pain: Where the body meets the brain.  Am. Clin. Climatol. Assoc. 2015;126:167;
12. McBeth J., Jones K. Epidemiology of chronic musculoskeletal pain. Best Prac. Res. Clin. Rheumatol. 2007;21:403–425;
13. Banerjee S., Jones S. Magnesium as an Alternative or Adjunct to Opioids for Migraine and Chronic Pain: A Review of the Clinical Effectiveness and Guidelines.Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; Ottawa, ON, Canada: 2017;
14. Fischer S.G., Collins S., Boogaard S., Loer S.A., Zuurmond W.W., Perez R.S. Intravenous magnesium for chronic complex regional pain syndrome type 1 (CRPS-1) Pain Med. 2013;14:1388–1399;
15. Van der Plas A.A., Schilder J.C., Marinus J., van Hilten J.J. An explanatory study evaluating the muscle relaxant effects of intramuscular magnesium sulphate for dystonia in complex regional pain syndrome.  Pain. 2013;14:1341–1348;
16. Yousef A., Al-deeb A. A double-blinded randomised controlled study of the value of sequential intravenous and oral magnesium therapy in patients with chronic low back pain with a neuropathic component. 2013;68:260–266;
17. Venturini M.A., Zappa S., Minelli C., Bonardelli S., Lamberti L., Bisighini L., Zangrandi M., Turin M., Rizzo F., Rizzolo A. Magnesium-oral supplementation to reduce pain in patients with severe peripheral arterial occlusive disease: The mag-paper randomised clinical trial protocol. BMJ Open. 2015;5:e009137;
18. Littlejohn G., Guymer E. Modulation of NMDA receptor activity in fibromyalgia. 2017;5:15;
19. Magaldi M., Moltoni L., Biasi G., Marcolongo R. Role of intracellular calcium ions in the physiopathology of fibromyalgia syndrome. Boll. Della Soc. Ital. Biol. Sper. 2000;76:1–4;
20. Eisinger J., Plantamura A., Ayavou T. Glycolysis abnormalities in fibromyalgia. J. Am. Coll. Nutr. 1994;13:144–148;
21. Kasim A.A. Calcium, magnesium and phosphorous levels in serum of Iraqi women with fibromyalgia. Iraqi J. Pharm. Sci. 2017;20:34–37;
22. Abraham G.E., Flechas J.D. Management of fibromyalgia: Rationale for the use of magnesium and malic acid.  Nutr. Med. 1992;3:49–59;
23. Engen D.J., McAllister S.J., Whipple M.O., Cha S.S., Dion L.J., Vincent A., Bauer B.A., Wahner-Roedler D.L. Effects of transdermal magnesium chloride on quality of life for patients with fibromyalgia: A feasibility study.  Integr. Med. 2015;13:306–313.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București