Obezitatea și imunitatea

Obezitatea și sindromul metabolic (SM) se caracterizează prin perturbări profunde ale homeostaziei organismului. Unul din compartimentele influențate negativ este cel al apărării imune, care este deficitară. Vom prezenta pe scurt câteva dintre cauzele acestei consecințe.

Introducere

Omenirea trece în această perioadă printr-o foarte grea încercare. Spre surprinderea multora, nu este vorba de flageluri precum bolile cronice de tipul cardiopatiei ischemice, diabetului sau cancerelor, ci de o boală transmisibilă, infectocontagioasă. Pentru cei care au avut întotdeauna o atitudine realistă, declanșarea pandemiei de coronaviroză nu este o surpriză. Germenii, fie ei bacterii sau, mai ales, virusuri, au continuat și continuă să fie prezenți și nu așteaptă decât o mică oportunitate pentru a se răspândi în toată populația globului. Iar cand germenii sunt noi pentru om, sistemul imunitar confruntându-se cu o nedorită „surpriză”, gravitatea evenimentului este extremă. Aceasta cu atât mai mult cu cât schema medicamentoasă optimă este încă în discuție, iar vaccinurile, în care foarte mulți își pun speranța, la oarecare distanță de a fi puse la punct.

Indicele glicemic și încărcătura glicemică: aspecte teoretice si practice

Un element deloc suprinzător este însă evident: cele mai grave cazuri de coronaviroză sunt cele care apar la persoane vârstnice și/sau cu diferite comorbidități. Iar pentru cei care credeau că în  lupta cu coronavirusul suntem cu toții egali, iată că apare pregnant faptul că acele boli cronice la care ne-am referit anterior alcătuiesc factori agravanți de importanță adeseori vitală.

Obezitatea și sindromul metabolic (SM) sunt, prin ele insele, circumstanțe cu influență nefastă asupra statusului imunitar al organismului uman, dar și factori de risc pentru bolile cronice. Aceste afirmații nu sunt noutăți de ultima oră, ele sunt demult știute, dar acum, mai mult ca niciodată, realizăm că dincolo de estetică, greutatea corporală este un element de bază inclusiv în reactivitatea noastră la agenți infecțioși. Metabolismul modificat din obezitate duce la o activare imună tisulară mai ales în vase, ficat, pancreas sau ţesut adipos, oglindite în creșterea markerilor plasmatici de inflamație [1,2,3]. Desigur, celulele imune prin activitatea lor perpetuează tulburările cronice din obezitate, dar și obezitatea influențează detrimential imunitatea, prin alterarea arhitecturii și integrității țesuturilor limfoide, precum și prin modificarea populației de leucocite și prin favorizarea fenotipurilor leucocitare proinflamatoare [4]. Se creează astfel adevărate cercuri vicioase, în care disfuncția metabolică mediată imun întreține metabolismul modificat din obezitate, accelerând instalarea unor complicații cronice, iar acestea devin elemente favorizante ale unor boli transmisibile la care organsimul are un răspuns neadecvat. În continuare vom discuta succint impactul obezității și al sindromului metabolic pe imunitate.

Inflamația cronică sistemică

Este obișnuită în obezitate și SM, cauza fiind stresul metabolic tisular cauzat de creșterea în greutate și de disfuncțiile țesutului adipos [1]. Adipocitele hipertrofiate, pline cu lipide, au o tendință de activare a răspunsurilor de stres la nivelul mitocondriilor și reticulului endoplasmatic, suprapusă stresului mecanic exercitat asupra țesuturilor înconjurătoare. Astfel în țesutul adipos apare un status cronic proinflamator [1]. Acesta are drept consecință în timp apoptoza adipocitelor și eliberarea de mediatori chemotactici care duc la apariția unui infiltrat inflamator limfocitar [5]. Macrofagele sunt bine reprezentate, secretând mari cantități de TNF-a, IL-6 și proteina 1 chemotactică pentru monocite, iar infiltratul limfocitar produce rezistină și IL-b [6]. Inflamația și stresul din țesutul adipos pot fi măsurate în populație, unde subiecții cu SM au un nivel mai mare de citokine proinflamatorii  în plasma și țestul adipos subcutanat, ca și un infiltrat mai mare decât subiecții sănătoși de macrofage (acestea fiind un indicator al apoptozei adipocitelor) [7]. De asemenea, medatorii proinflamatori din țesutul adipos promovează apariția hiperlipemiei, a rezistenței la insulină și a hiperglicemiei [8], blocând producția de adipokine antiinflamatorii și sensibilizante la insulină, de tipul adiponectinei. Leptina provenită din adipocite este excesiv produsă la pacienții obezi sau cu SM, nivelurile circulante mari indicând tocmai  rezistența la acest mediator [9].

Deci stresul adiopozității hipertrofice, tipice pentru adult, împiedică sinteza mediatorilor antiinflamatori, antihiperlipemici și sensibilizanți pentru insulină produși în mod normal de adipocit. Țesutul adipos disfuncțional își pierde sensibilitatea la insulină, rezultând o lipoliză exagerată și un deficit de depozitare lipidică [1]. Acizii grași liberi și trigliceridele mobilizate în circulație duc la acumulare de derivați lipidici în mușchiul scheletic, ficat, celule beta pancreatice. Consecințele sunt importante, de la  funcționalitatea modificată a acestor organe, la  rezistența sistemică la insulină.

Acest tablou disfuncțional nu face decât să perpetueze reglarea defectuoasă a metabolismului lipidic și a răspunsului imun, conducând la un risc crescut de complicații cronice. Una din consecințele interesante este acumularea ectopică de lipide în afara țesutului adipos [1], inclusiv la nivelul măduvei oasoase sau a timusului, ambele importante în apărarea imunitară. Ca urmare, se alterează distribuția populațiilor limfocitare, activitatea acestora și apărarea imună în ansamblu [10]. Integritatea arhitecturii țesuturilor imune este esențială în producerea și maturarea leucocitelor [11].  La obezi crește conținutul adipos al țesuturilor limfatice primare, alterând mediul celular prin distrugerea integrității tisulare [4]. Acumularea de grăsime în organele limfoide este un fenomen care apare în mod natural cu vârsta [12], fiind una din cauzele scăderii apărării imune la bătrâni, iar restricția calorică stimulează imunitatea la modele animale, inclusiv la primate [13]. Deci obezitatea pare să fie un factor ce promovează îmbătrânirea prematură a imunității [12]. Se poate concluziona că obezitatea alterează integritatea țesuturilor imune, ducând la tulburări de dezvoltare, migrare și diversitate leucocitară [14].

Impactul obezității și SM pe activarea leucocitelor și pe coordonarea răspunsului imun

Alături de modificările descrise la punctul anterior, în obezitate și SM leucocitele interacționează cu markerii sistemici de rezistența la insulină și cu markerii inflamației cronice, ca și cu elementele ce definesc SM. Studiile arată că HDL, de exemplu, intervine în modularea imună [15]. HDL, tradițional scăzut în SM, are acțiune imunoregulatorie și antiinflamatoare, pentru ca este un transportor pentru enzime și lipide bioactive (paroxanaza 1, lecitin-colesterol acil transferaza etc.) [16]. HDL este și un acceptor al colesterolului leucocitelor, ceea ce este foarte important pentru activitatea și proliferarea lor. Un nivel redus de HDL contribuie și la acumularea celulară de colesterol, cu efecte negative imune. Mai mult, HDL poate modifica răspunsul inflamator prin neutralizarea LP, care este o glicolipidă imunostimulatoare localizată pe membrana externă a bacteriilor gram negative ce activează reacția imună înnăscută [17].

Alergia alimentară versus intoleranța la proteinele alimentare

Și alți parametri asociați cu sindromul metabolic au funcții imunomodulatoare, inclusiv glicemia mărită și rezistența la insulină. Activarea celulelor T are nevoie de multă energie. Însă în SM  și obezitate semnalul insulinic poate fi scăzut, ceea ce are drept efect scăderea reactivității celulelor T la patogeni [18]. Adipokinele au și ele rolul lor. Astfel, leptina acționează la omul sănătos ca un hormon al sațietății care reduce ingestia de alimente și crește cheltuielile de energie. Dar în obezitate și SM avem, de obicei, rezistență la leptină. Acest lucru duce la reducerea hematopoezei, a producției de celule T și la o imunitate alterată, deoarece leptina joacă un rol important reglator în măduva hematopoetică [19], alături de stimularea genezei și dezvoltării limfocitelor T în timus și de determinarea subseturilor de celule T în nodulii limfatici  La fel, adioponectina afectează și ea imunitatea. Alături de leptină, care are rol în pregătirea și inițierea răspunsului imun, adioponectina este importantă în rezolvarea inflamației. Experimental, șoarecii cu deficit în adiponectină au avut un risc de 8 ori mai mare de mortalitate prin sepsis, pierderea adiponectinei crescând activarea endotelială și inflamația [20].

Alterarea profilului leucocitar în țesutul adipos și sângele periferic

În obezitate și SM există o alterare a distribuției populației de leucocite, a fenotipurilor inflamatoare și a numărului total al acestora [4]. Conform criteriilor japoneze, numărul total de globule albe este un predictor pozitiv de SM [21]. De asemenea, pierderea moderată în greutate a redus numărul de globule albe și markerii serici de inflamație (IL-1b, IL-6, izoprostanii urinari) [22]. Într-o cohortă care a urmărit stilul de viață și nutriția a aproape 25 000 de bărbați sănătoși, numărul de globule albe a fost un factor de risc independent pentru apariția diabetului de tip 2 [23].

Studii in vivo au demonstrat că macrofagele recrutate în țesutul adipos la instalarea obezității au un mare potențial proinflamator, fiind activate de macrofagele M1, în contrast cu ceea ce se întâmplă în țesutul adipos al normponderalilor, unde macrofagele rezidente sunt de obicei de tip M2, antiinflamator. În țesutul adipos obez se observă și un infiltrat important cu celule T, alături de niveluri mari de celule TH1 proinflamatoare, pe cand celulele T antiinflamatoare sunt reduse, corespunzător scăderii sensibilității la insulină.

Modificări similare se observă și în sânge, leucocitele circulante având un status proinflamator crescut. Mononuclearele obezilor au un grad mai mare de activare a NF-kB, comparativ cu subiecții sănătoși, iar la pierderi ponderale de numai 5%, markerii proinflamatori ai mononuclearelor pot fi reduși [24]. Există și studii [25] care arată că la pacientii cu obezitate morbidă se poate constata o scădere a populațiilor proinflamatorii de celule T. Explicația propusă este un shift adaptat , apărut în scopul combaterii disfuncțiilor din obezitate, dar e de remarcat că studiul a fost efectuat pe un lot foarte mic de subiecți tineri și sănătoși (fără diabet sau niveluri mari de TNF-a sau IL-6).

Alterarea apărării imune

Deși se asociază cu o creștere a nivelului de leucocite proinflamatorii, obezitatea se caracterizează printr-un răspuns imun nesatisfactor. Acest lucru a fost demonstrat clar pe animale de experiență obeze.  Mai multe studii au arătat răspunsuri neadcvate și în sindroamele gripale. Obezitatea indusă de dietă modifică nefavorabil răspunsul celulelor T CD8+ la virusul gripal, rezultând o mortalitate crescută, un titru mare viral pulmonar și o patologie pulmonară agravată [26]. Efectele sunt asociate cu un eșec indus de obezitate în menținerea memoriei aferente virsului gripal în celulele T, care sunt esențiale în eficacitatea vaccinărilor [26]. Se știe că obezii prezintă o rată crescută de eșec la vaccinare, inclusiv pentru hepatita B, tetanos sau gripă [27]. Obezitatea se asociază și cu un număr mai mare de complicații și de zile de spitalizare în condițiile epidemiilor de gripă [28,29].

Concluzii

Am prezentat succint câteva modificări imune aferente obezității și SM, care sunt cu atât mai îngrijorătoare, cu cât prevalența obezității este din ce în ce mai mare pe mapamond. Desigur, este greu de tras învățăminte cu aplicabilitate imediată, în situația în care ne confruntăm deja cu o stare de forță majoră. Pe termen mediu și lung, însă, este o lecție care trebuie învățată și care trebuie să constituie un argument în plus pentru profilaxia primară și secundară a obezității.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, Czech MP. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nat Rev Mol Cell Biol 2008;9:367–77;
2. Bremer AA, Jialal I. Adipose tissue dysfunction in nascent metabolic syndrome. J Obes 2013;2013:393192;
3. Bremer AA, Devaraj S, Afify A, Jialal I. Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: E1782–8;
4. Kanneganti TD, Dixit VD. Immunological complications of obesity. Nat Immunol 2012;13:707–12;
5. Sartipy P, Loskutoff DJ. Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:7265–70;
6. Lagathu C, Yvan-Charvet L, Bastard JP, Maachi M, Quignard-Boulange A, Capeau J, Caron M. Long-term treatment with interleukin-1beta induces insulin resistance in murine and human adipocytes. Diabetologia 2006;49:2162–73;
7. Altintas MM, Azad A, Nayer B, Contreras G, Zaias J, Faul C, Reiser J, Nayer A. Mast cells, macrophages, and crown-like structures distinguish subcutaneous from visceral fat in mice. J Lipid Res 2011;52: 480–8;
8. Huang PL. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis Model Mech 2009;2:231–7;
9. Scarpace PJ, Zhang Y. Leptin resistance: a prediposing factor for dietinduced obesity. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009;296: R493–500;
10. Karlsson EA, Sheridan PA, Beck MA. Diet-induced obesity in mice reduces the maintenance of influenza-specific CD8+ memory T cells. J Nutr 2010;140:1691–7;
11. Takahama Y. Journey through the thymus: stromal guides for T-cell development and selection. Nat Rev Immunol 2006;6:127–35;
12. Dixit VD. Adipose-immune interactions during obesity and caloric restriction: reciprocal mechanisms regulating immunity and health span. J Leukoc Biol 2008;84:882–92;
13. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun 2014;5:3557;
14. Andersen C, Murphy K, Fernandez M Impact of Obesity and Metabolic Syndrome on obesity. Advances in Nutrition,2016, Volume 7, Issue 1, 66–75;
15. Feingold KR, Grunfeld C. The role of HDL in innate immunity. J Lipid Res 2011;52:1–3;
16. Kontush A, Chapman MJ. Functionally defective high-density lipoprotein: a new therapeutic target at the crossroads of dyslipidemia, inflammation, and atherosclerosis. Pharmacol Rev 2006;58:342–74;
17. Soehnlein O, Lindbom L. Phagocyte partnership during the onset and resolution of inflammation. Nat Rev Immunol 2010;10:427–39;
18. Maciver NJ, Jacobs SR, Wieman HL, Wofford JA, Coloff JL, Rathmell JC. Glucose metabolism in lymphocytes is a regulated process with significant effects on immune cell function and survival. J Leukoc Biol 2008;84:949–57;
19. Bennett BD, Solar GP, Yuan JQ, Mathias J, Thomas GR, Matthews W. A role for leptin and its cognate receptor in hematopoiesis. Curr Biol 1996;6:1170–80;
20. Teoh H, Quan A, Bang KW, Wang G, Lovren F, Vu V, Haitsma JJ, Szmitko PE, Al-Omran M, Wang CH, et al. Adiponectin deficiency promotes endothelial activation and profoundly exacerbates sepsisrelated mortality. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;295: E658–64;
21. Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, Nagai R, Yamakado M. Association between cigarette smoking, white blood cell count, and metabolic syndrome as defined by the Japanese criteria. Intern Med 2007;46: 1167–70;
22. Chae JS, Paik JK, Kang R, Kim M, Choi Y, Lee SH, Lee JH. Mild weight loss reduces inflammatory cytokines, leukocyte count, and oxidative stress in overweight and moderately obese participants treated for 3 years with dietary modification. Nutr Res 2013;33:195–203.
23. Twig G, Afek A, Shamiss A, Derazne E, Tzur D, Gordon B, Tirosh A. White blood cells count and incidence of type 2 diabetes in young men. Diabetes Care 2013;36:276–82.
24. Sheu WH, Chang TM, Lee WJ, Ou HC, Wu CM, Tseng LN, Lang HF, Wu CS, Wan CJ, Lee IT. Effect of weight loss on proinflammatory state of mononuclear cells in obese women. Obesity (Silver Spring) 2008;16:1033–8.
25. van der Weerd K, Dik WA, Schrijver B, Schweitzer DH, Langerak AW, Drexhage HA, Kiewiet RM, van Aken MO, van Huisstede A, van Dongen JJ, et al. Morbidly obese human subjects have increased peripheral blood CD4+ T cells with skewing toward a Treg- and Th2-dominated phenotype. Diabetes 2012;61:401–8.
26. Karlsson EA, Sheridan PA, Beck MA. Diet-induced obesity in mice reduces the maintenance of influenza-specific CD8+ memory T cells. J Nutr 2010;140:1691–7
27. Sheridan PA, Paich HA, Handy J, Karlsson EA, Hudgens MG, Sammon AB, Holland LA, Weir S, Noah TL, Beck MA. Obesity is associated with impaired immune response to influenza vaccination in humans. Int J Obes (Lond) 2012;36:1072–7.
28. Allard R, Leclerc P, Tremblay C, Tannenbaum TN. Diabetes and the severity of pandemic influenza A (H1N1) infection. Diabetes Care 2010;33:1491–3.
29. Charland KM, Buckeridge DL, Hoen AG, Berry JG, Elixhauser A, Melton F, Brownstein JS. Relationship between community prevalence of obesity and associated behavioral factors and community rates of influenzarelated hospitalizations in the United States. Influenza Other Respir Viruses 2013;7:718–28.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București