Statinele: cum le selectionam, cum le administram?!

Colesterolul este unul din “dusmanii” declarati ai omului modern, in ciuda faptului ca substanta ca atare are numeroase roluri in organismul uman (structural, intra in compozitia tuturor membranelor celulare, este un compus de baza in sistemul nervos; functional, este compusul din care sintetizam vitamina D, serveste ca materie prima in sinteza hormonilor steroizi etc). Necesarul de colesterol este asigurat din dieta, ca si din sinteza endogena, el producandu-se in ficat si enterocite cu ajutorul enzimei (hidroximetilglutaril-coenzima A) reductaza. Nu este nici pe departe singura enzima implicata in proces (acesta cuprinde aproximativ 20 de enzime), dar este cea asupra careia actioneaza statinele. Colesterolul este transportat, alaturi de alte lipide, prin intermediul particulelor lipoproteice de diferite tipuri. Excesul de LDL (particulele lipoproteice cu densitate mica si cu un nivel ridicat de colesterol) reprezinta adevarata problema cu care multi din pacientii nostri se confrunta si este adevaratul inamic ce declanseaza in timp dezvoltarea placilor aterogene. Practica a aratat ca, de multe ori, dieta si schimbarea stilului de viata nu sunt suficiente pentru scaderea nivelului de colesterol circulant.

Statinele, o arma esentiala in managementul hipercolesterolemiilor

Exista protocoale foarte stricte care evalueaza cu precizie care sunt etapele de abordare terapeutica a hipercolesterolemiei (1). Acolo unde mijloacele comportamentale anterior amintite nu se dovedesc eficiente, exista si produse medicamentoase, rolul central avandu-l in acest moment statinele. Desi m-am mai referit la acest subiect si intr-un articol anterior (2), doresc sa revin, abordand mai in detaliu administrarea statinelor, deoarece ele sunt produse tot mai mult prescrise si, in consecinta, substante cu care farmacistul si medicul se confrunta tot mai frecvent. Mai mult, aparitia pe piata a unui mare numar de produse generice, care sunt prescrise adesea pe retetele compensate si care au un pret mai accesibil decat produsele originale, face ca recomandarea de a lua statine sa fie o optiune mai simpla, fara a se ridica semne de intrebare cu privire la capacitatea pacientului de a suporta costurile unui tratament pe care acum cativa ani cu greu si l-ar fi permis. De asemenea, astazi avem la dispozitie un numar mai mare de statine, fiecare cu particularitatile sale si avand publicul sau tinta. Trebuie insa bine inteles ca administrarea de statine este o optiune nu doar viabila, ci strict necesara (evident, in conditii bine stabilite) si ca mult clamata toxicitate extrema a statinelor nu este reala. Beneficiile statinelor depasesc cu mult potentialele probleme colaterale.

Efectele extrem de pozitive ale administrarii statinelor au fost confirmate de numeroase studii. Rezultatele pe termen lung ale studiului Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA), la 8 ani dupa ce acesta a luat sfarsit, au aratat ca 10 mg de atrovastatin au redus semnificativ mortalitatea de toate cauzele (cu 14%), in comparatie cu placebo (3,4). Echilibrarea lipidelor circulante a diminuat, pe 3,3 ani, cu 36% bolile coronariene fatale si infarctul de miocard non-letal.

In ultimii ani, cea mai prescrisa statina a fost simvastatina, pentru care existau numeroase generice. Cercetari recente, insa, arata ca administrarea de simvastatina in doze ridicate (80 mg/zi), altfel perfect justificate de efectul asupra colesterolemiei, pare a determina cu mare frecventa efecte adverse si poate interfera cu administrarea altor medicamente.

Proprietati specifice ale statinelor disponibile pe piata

In tabelul 1 este prezentata echivalenta (din punct de vedere al raportului doza-efect)  statinelor, alaturi de numele produsului original si de cateva caracteristici.

Tabel 1. Tabel de echivalenta a statinelor (5)

In tabelul 2 poate fi urmarita echivalenta efectelor statinelor anterior descrise asupra fractiunii LDL

Table 2. Eficacitatea actiunii statinelor asupra nivelului LDL (6)

Atorva = atorvastatina; Fluva = fluvastaina; Pitava = pitavastatina; Lova = lovastatina; Prava = pravastatina; Rosuva = rosuvastatina; Simva = simvastatina

Efectele adverse

Cele mai frecvente efecte adverse ale statinelor sunt cele care au ca tinta fibra musculara, provocand miopatie.

Pravastatina si rosuvastatina, avand caracter hidrofil, sunt insotite mai rar de efecte adverse musculare, deoarece trec mai dificil prin membranele celulare (5).

Ca o regula generala, statinele fara metabolite active (vezi tabelul 1) au mai rar efecte adverse, lucru care trebuie luat in consideratie si in cazul rosuvastatinei, care are doar un metabolit minor activ (5, 7).

Sa nu uitam ca multi pacienti care iau statine au si alte medicamente in prescriptie. Punctele-cheie de metabolizare a statinelor pot ridica in aceste conditii probleme, ele putand reprezenta elemente importante si in activitatea sau metabolizarea medicatiei concomitente:

• fluvastatina, rosuvastatina (metabolizate de CYP2C9) si pravastatina (metabolizata renal) sunt mai sigure la pacientii care iau simultan mai multe produse medicamentoase (5);
• simvastatina, lovastatina si atorvastatina sunt metabolizate de citocromul P450 (P450 3A4 (CYP3A4), de aceea administrarea concomitenta de substante care inhiba calea CYP3A4, cum sunt inhibitorii proteazici, ciclosporinele, amiodarona sau fibratii poate fi problematica, deoarece creste nivelul de statine si astfel amplifica riscul de miopatie.

Aproximativ 10% din pacientii care iau statine sufera de efecte adverse musculare. Mecanismele care au fost propuse pentru explicarea acestui fenomen sunt urmatoarele:

• depletia de coenzima Q10 cu consecinte negative asupra functionarii mitocondriale;
• scaderea biodisponibilitatii izoprenoizilor (farnezilfosfat si feranilpirofosfat), care a condus, in vitro, la apoptoza (8);
• scaderea continutului in colesterol al membranelor fibrelor musculare striate, avand drept consecinta fragilizarea acestora si cresterea sensibilitatii fata de diferiti factori agresivi.

Evident, elementele de genetica au si ele un rol, Food and Drug Administration (FDA) aratand intr-o comunicare din 2010 ca descendentii emigrantilor de origine chineza au sanse mai mari sa sufere efecte adverse musculare dupa administrarea de simvastatina (9). Un studiu recent a aratat ca purtatorii polimorfismului genic SLCO1B1 au, de asemenea, sanse mai mari sa prezinte acest gen de efecte adverse, mai ales dupa administrarea de simvastatin, riscul administerarii de pravastatina fiind neimportant (10). Sa nu uitam faptul ca injuriile musculare sunt in legatura directa cu doza de statina administrata si cu tipul de statina. In studiul PRIMO (Paricalcitol Capsules Benefits in Renal Failure Induced Cardiac Morbidity in Subjects With Chronic Kidney Disease), cel mai mic numar de pacienti afectati a fost cel carora li s-a administrat fluvastatina (8).

Grupurile aflate la cel mai ridicat nivel de risc sunt: pacientii care iau doze mari de statine, pacientii cu antecedente heredo-colaterale de intoleranta la statine, femeile, seniorii, pacientii care se afla sub polimedicatie (8).

Cum facem insa diferenta intre durerile musculare cauzate de miopatia provocata de statine si durerile de alte origini?! Mialgiile post-efort, de exemplu, apar imediat dupa prestarea activitatii fizice intense, dureaza 3-4 zile si apoi se remit treptat. E dificil de facut deosebirea dintre aceste dureri si cele date de statine, ultimele insa fiind ades localizate la coapse si gambe. Aici se resimte o senzatie de greutate, parestezii, crampe (5). Nu e de neglijat faptul ca activitatea fizica foarte intensa poate ea insasi declansa efectele colaterale ale statinelor (8), probabil pentru ca exercitiile regulate induc o stare discreta de inflamatie musculara care poate fi amplificata de actiunea medicamentului. Un reper util este valoarea bazala, initiala, a creatinkinazei pacientilor, masurata la inceperea tratamentului. Daca, in timpul tratamentului, valoarea ei se mareste de circa 10 ori limita, putem trage un semnal de alarma.

In acest moment, nu exista o nomenclatura unitara pentru descrierea complicatiilor musculare ale administrarii de statine. In literatura, ele sunt denumite mialgii, miopatii, miozite, rabdomioliza. ~n luna iunie 2011, FDA, in comunicarea referitoare la simvastatina (6), a definit miopatia ca fiind “o senzatie de sensibilitate, durere sau slabiciune musculara insotita de cresterea valorilor creatinkinazei”. Rabdomioliza este definita ca “cea mai serioasa forma de miopatie, ce poate leza rinichii, conducand la insuficienta renala”. ~n rabdomioliza, un accident altfel rar (6), cresterile creatinkinazei sunt foarte mari, depasind de cel putin 10 ori limita superioara a intervalului in care se afla valorile normale (5).

Cum putem folosi creatinkinaza in monitorizarea efectelor adverse?

Nu toate asociatiile medicale ne sfatuiesc sa o masuram la inceperea tratamentului cu statine. Totusi, American Heart Association sau National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) din SUA recomanda efectuarea evaluarii, in scopul usurarii luarii deciziilor ulterior. Unii oameni de stiinta sunt de parere ca analiza trebuie realizata indeosebi la pacientii cu risc ridicat de efecte adverse: pacientii varstnici, cei care iau mai multe medicamente simultan si cei cu probleme de functionare renala si/sau hepatica (5). Este foarte adevarat ca masurarea enzimei poate fi uneori neconcludenta, deoarece sunt multe cauze in care valorile sunt crescute fara nicio legatura cu administrarea de statine. Amintim: alcoolismul, exercitiile intense, hipotiroidismul, folosirea de cocaina sau amfetamine, traumatismele, convulsiile etc (8).

Sfaturi pentru diminuarea frecventei aparitiei miolizei in timpul administrarii de statine

• Statinele se pot administra o zi da si una nu, optiune posibila la pacientii care iau statine cu timp de injumatatire mare (atorvastatina: 15 ore; rosuvastatina: 20 de ore).
• Verificati posibilitatea existentei unei deficiente de vitamina D; unele studii au aratat ca problemele musculare se pot datora carentei acestei vitamine (9).
• Verificati functionarea tiroidei; hipotiroidia poate cauza probleme musculare similare celor datorate statinelor (8).
• Luati in considerare administrarea de suplimente de coenzima Q; unele mici studii au aratat ca 100-200 mg/zi pot fi utile. Coenzima Q are nevoie, pentru sinteza, de enzima blocata de statine, deci poate scadea in timpul tratamentului hipocolesterolemiant. Ea reprezinta un antioxidant ce stabilizeaza membranele si mentine functionarea mitocondriilor (13).

Concluzii

Tratamentul cu statine a devenit un tratament de rutina in hipercolesterolemii, de unde si preocuparea de a diminua efectele adverse ale administrarii lor. Sa nu uitam ca statinele se vor administra, acolo unde este necesar, pe durata intregii vieti a pacientului, deci problemele colaterale trebuie tinute sub control cu orice pret.  Pacientul trebuie informat corect asupra avantajelor si riscurilor administrarii de statine; perceptiile gresite asupra toxicitatii acestor produse trebuie corectate, iar utilizarea lor trebuie monitorizata cu strictete.

Bibliografie:

1. National institute of health: National Cholesterol Education Program ATP III Guidelines At-A-Glance Quick Desk Reference, disponibil la: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atglance.pdf.
2. Zugravu C: Medicatia hipocolesterolemianta, Galenus, disponibil la https://www.revistagalenus.ro/farmacoterapie/item/600-medicatia-hipocolesterolemianta.html.
3. Michael O’Riordan ‘Legacy Effects’ of Statins: 14% Reduction in Mortality disponibil la  http://www.medscape.com/viewarticle/748687?src=mpnews&spon=1.
4. Sever PS, Chang CL, Gupta AK, et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: 11-year mortality follow-up of the lipid-lowering arm in the UK. Eur Heart J 2011; DOI: 10.1093/eurheartj/ehr333. disponibil la : http://eurheartj.oxfordjournals.org.
5. Jacobson TA. Toward „pain-free” statin prescribing: clinical algorithm for diagnosis and management of myalgia. Mayo Clin Proc. 2008;83:687-700.
6. US Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: new restriction, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. June 8, 2011. disponibil la http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm.
7. Ose L. Pravastatin: a distinive lipid-lowering drug. Clin Lipidol. 2010;5:309-323. accesibil la: http://www.medscape.com/viewarticle/724270.
8. Joy RT, Hegele RA. Narrative review: statin related myopathy. Ann Intern Med. 2009;150:858-868.
9. US Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: ongoing safety review of high dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. March 19, 2010. disponibil la: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm.
10. Voora D, Shah SH, Spasojevic I, et al. The SLCO1B1*5 genetic variant is associated with stain induced side effects. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1609-1616.
11. Bell DS. Resolution of statin induced myalgias by correcting vitamin D deficiency. South Med J. 2010;103:690-692.
12. Fryhofer S .Switching from Simvastatin 80 mg:how to shop for statins, disponibil la http://www.medscape.com/viewarticle/747821.

Revista Galenus