Zincul şi imunitatea în contextul COVID-19

Conf. dr. Corina Zugravu, UMF „Carol Davila”, București

Alături de alți factori nutriționali care influențează semnificativ imunitatea, zincul are un rol bine fundamentat. În contextul pandemiei actuale, se pune problema utilității suplimentării de rutină cu zinc. Recomandăm celor implicați, medici și farmaciști deopotrivă, să se familiarizeze cu modul în care intervine zincul, cu grupele populaționale la care deficiența este obișnuită și să acționeze în consecință recomandând sau nu suplimente cu zinc.

Imunitatea adecvată

Pentru a asigura imunitatea adecvată, metabolismul uman folosește numeroase substanțe furnizate de alimente. În afară de vitamina C, despre care toată lumea pare să știe, proteinele, vitamina D, seleniul și o diversitate de nutrienți contribuie la un răspuns imun corespunzător. Practic, o nutriție adecvată care asigură organismului nostru toți nutrienții este absolut suficientă pentru a susține sistemul imunitar. Deoarece ne confruntăm însă cu o situație specială, mulți caută să realizeze un “boost” imunitar. Chiar dacă această noțiune nu poate fi susținută științific, este de amintit că alimentația omului modern este adesea deficitară mai ales în micronutrienți, de aceea ideea de a suplimenta nu este lipsită de consistentă.

Suplimentarea cu zinc și imunitatea

Un micronutrient din categoria celor implicați în mod direct în ceea ce privește imunitatea este zincul. Așa cum s-a mai scris chiar în paginile acestei reviste [1], zincul poate fi deficitar în anumite circumstanțe. Dar chiar dacă pacientul nu se află în grupele de risc pentru carență, poate fi marginal deficitar. Iar determinările de laborator nu sunt unele de rutină. De aici se naște întrebarea: este sau nu util să suplimentăm zincul în pandemia de SARS-CoV-2?! Fiecare medic sau farmacist trebuie să hotărască în mod diferit, de la caz la caz. Dar vom prezenta pe scurt câteva detalii despre implicarea zincului în activitatea sistemului imunitar, care pot deveni un punct de pornire în decizia de recomandare a unui supliment.

Zincul şi sistemul imunitar

Zincul este un pilon central pentru integritatea aparatului imun [2], îndeosebi în ceea ce privește creșterea și funcționarea celulelor din răspunsul imun înnăscut (macrofage, celule natural killer, neutrofile) cât și din cel adaptativ (limfocite B și T) [3]. Și microorganismele au nevoie de zinc pentru a se dezvolta, de aceea există mecanisme de apărare care sechestrează zincul [4]. În același timp, alte verigi imune pot intoxica microorganismele cu un exces de zinc (prin intermediul macrofagelor). Când zincul este deficitar, atât imunitatea înnăscută, cât și cea dobândită au de suferit [3,4], ceea ce face ca indivizii respectivi să fie mai susceptibili la infecții. Aceste aspecte sunt cu atât mai evidente la două grupe de vârstă sensibile, pentru care există dovezi științifice solide ale urmărilor deficitului de zinc.

În cazul copiilor creşte susceptibilitatea la infecţii

Infecţiile digestive

Zincul promovează rezistența mucoaselor la infecții prin sprijinirea activității celulelor imune și a producției de anticorpi față de agenții patogeni [3,4,5]. În cazul deficienței acestui micronutrient crește susceptibilitatea la infecții intestinale, infecții care stau la originea celor mai multe boli diareice la copil. Astfel se nasc adevărate cercuri vicioase, pentru că un copil cu diaree nu se alimentează corect și are un aport și mai mic de zinc. Sunt și studii care arată că deficiența de zinc poate amplifica acțiunea toxinelor bacteriene, cum ar fi a celor produse de E.coli [6]. Se știe că bolile diareice provoacă anual mai multe sute de mii de decese ale unor copii din țări cu dezvoltare medie și scăzută [7].

Rehidratarea orală combinată cu administrarea de suplimente cu zinc a redus semnificativ durata și severitatea diareii acute și persistente și a crescut prognosticul de supraviețuire [8]. Studii randomizate controlate au fost incluse într-o metaanaliză în anul 2016, arătându-se că suplimentul cu zinc a redus durata diareii acute cu o zi la copiii de peste 6 luni, cu semne de malnutriție [9]. Nu același lucru a putut fi dovedit în ceea ce privește durata episoadelor de diaree acută la sugarul mic, sub 6 luni, sau la copiii cu o nutriție adecvată. Metaanaliza a arătat și faptul că zincul a redus durata diareii persistente la copii cu peste o jumătate de zi (au fost incluse 5 studii care au urmărit 529 de copii). Organizația Mondială a Sănătății și UNICEF recomandă la ora actuală administrarea de 10-20 mg de zinc/zi la copiii cu episoade de diaree acută, atât ca tratament, cât și preventiv, pentru evitarea recurenței diareii în următoarele 2-3 luni [10].

Pneumonia

Reprezintă infecția de tract respirator inferior (ITRF), cauzată de virusuri sau bacterii. Este la originea a aproape 1 milion de decese anual la copii, mai ales în țările subdezvoltate. Diferite vaccinuri sunt utile în prevenirea pneumoniilor. OMS a elaborat un raport în 2009, conform căruia deficiența de zinc pare a fi responsabilă de aproximativ 13% din toate cazurile de ITRF, mai ales de pneumonie și gripă, la copiii mai mici de 5 ani [11]. O metaanaliză din 2016 a 6 studii individuale a arătat că suplimentarea cu zinc la copilul mic reduce riscul de pneumonie cu 13% [12]. Rămâne totuși incert faptul că zincul, administrat împreună cu antibiotic în tratamentul pneumoniei este benefic. Un studiu recent, randomizat și placebo controlat realizat în Gambia, la copii care nu aveau deficit de zinc nu a arătat niciun beneficiu al suplimentelor (10 mg/zi sau 20 mg/zi, în funcție de vârstă pentru 7 zile) administrate alături de antibiotic, asupra evoluției pneumoniei severe [13]. O metaanaliză și mai recentă a 5 studii care au cuprins 1.822 de participanți, nu a surprins nicio ameliorare consecutivă administrării de zinc la copiii cu pneumonie [14]. Totuși a existat dovada reducerii riscului mortalității cauzate de pneumonie (în 3 studii cu 1318 participanți).

Malaria

Studii mai vechi au indicat că suplimentarea cu zinc ar reduce atacurile de malarie la copii. Un studiu placebo controlat efectuat la preșcolari din Papua Noua Guinee a arătat că suplimentele de zinc reduc frecvența consultațiilor pentru malaria cauzată de Plasmodium falciparum cu 38% [15]. Mai mult, numărul episoadelor asociate unei concentrații crescute a paraziților a fost redus cu 68%, aspect ce duce la concluzia că zincul are efect în prevenția atacurilor severe. Un alt studiu desfășurat timp de 6 luni pe copii din Africa de Vest nu a găsit nicio diferență de frecvență sau severitate a episoadelor de malarie între copiii care au luat zinc și cei care au luat placebo [16].

Un studiu randomizat controlat a dovedit că zincul nu a adus beneficii la copiii preșcolari cu malarie acută necomplicată [17]. Nu există nici dovezi că zincul ar reduce riscul de deces asociat malariei la copii [18]. În acest moment nu există destule dovezi care să susțină rolul profilactic sau curativ al suplimentelor de zinc în managementul malariei la copii [19]. Mai mult, un studiu randomizat placebo controlat recent nu a dovedit clar că zincul, în doze de 25 mg/zi, administrat femeilor din primul trimestru de sarcină, până la naștere, în Tanzania, ar putea preveni riscul de infecție placentară cu malarie [20].

Zincul şi imunosenescenţa

Se știe că pe măsura avansării în vârstă apar și fenomene de îmbătrânire a aparatului imunitar, fenomen numit imunosenescență. Deoarece carență de zinc este frecvent întâlnită la vârstnici, putem deduce că ea exacerbează răspunsul imun neadecvat. Într-un studiu, concentrația redusă de zinc în ser a fost asociată cu un risc mare de pneumonie și de mortalitate generală și cauzată de complicații ale pneumoniei, la pensionarii dintr-un cămin de bătrâni [21]. Unele studii care au urmărit efectele suplimentelor de zinc pe imunitate la persoane de vârstă medie și înaintată au dat rezultate mixte [22]. Sunt studii care dau chiar rezultate negative, zincul neavând niciun efect pe parametrii imunitari [23].

Totuși suplimentarea cu zinc are un impact pozitiv asupra anumitor aspecte în ceea ce privește imunitatea, care sunt influențate de deficiența de zinc, cum ar fi declinul funcțional al limfocitelor T [24]. Astfel, un studiu randomizat placebo controlat care a inclus adulți de peste 65 de ani a concluzionat că 25 mg zinc pe zi, timp de 3 luni, au dus la creșterea concentrației sangvine de limfocite T helper și T citotoxice [25]. Un alt studiu dublu orb placebo controlat care a inclus 101 adulți, de 50-70 de ani, cu niveluri normale de zinc circulant, a arătat că 15 mg de zinc pe zi, timp de 6 luni, ameliorează raportul celule T helper/celule C citotoxice, raport care scade cu vârstă și poate fi un indicator de supraviețuire [26]. Același studiu a sugerat însă că 30 mg de zinc pe zi pot reduce numărul de limfocite B, care au și ele un rol important în ceea ce privește imunitatea. Mai mult, suplimentele de zinc nu au influențat deloc alți parametri de imunitate, cum ar fi markerii de inflamație, capacitatea de fagocitoză a granulocitelor și monocitelor, producția de citokine de către monoctele activate [26].

Un studiu recent a urmărit efectele suplimentelor zilnice cu diferiți micronutrienti, incluzând 5 sau 30 mg de zinc timp de 3 luni, pe statusul zincului și al markerilor inflamației la vârstnicii instituționalizați, cu vârsta peste 80 de ani, la care concentrațiile serice erau scăzute [27]. Statusul zincului s-a ameliorat la doza mai mare, deși cei mai deficitari indivizi nu au reușit să își rezolve lipsa de zinc în 3 luni nici chiar cu 30 mg/zi. Numărul de celule T circulante a fost crescut semnificativ la cei cu doza de 30 mg versus cei care au luat doza de 5 mg.

Până acum, cel puțin, nu avem dovezi certe că zincul trebuie recomandat de rutină la persoanele în vârstă, mai ales dacă nu par deprimate imun. Suplimentarea poate fi însă recomandată la bătrânii instituționalizați, adesea deficitari, în scopul ameliorării performanței sistemului lor imunitar.

Zincul și imunitatea în contextul COVID-19

Ce se poate spune despre zinc în contextul epidemiei COVID-19?! Există deja studii în acest sens, însă rezultatele sunt deocamdată neclare. Un studiu din luna mai ia în considerație faptul că zincul este eficient împotriva unor specii de virusuri, prin mecanisme fizice, cum ar fi atașarea de virus sau spargerea învelișului acestuia. De asemenea, se notează faptul că zincul poate proteja sau stabiliza membranele celulelor, ceea ce ar putea bloca intrarea virusului în interiorul acesteia. În plus, s-a demonstrat că zincul poate inhiba replicarea virală prin alterarea procesării proteolitice a replicazelor și ARN polimerazelor, în cazul rinovirusurilor și a virusurilor gripale, ca și prin diminuarea activității de sinteză ARN a nidovirusurilor, care includ și SARS-CoV-2. De aceea se lansează ipoteza că ar putea exista beneficii în profilaxia și tratamentul COVID-19 [28].

Zincul, imunitatea și COVID-19

Mai recent, se afirma că există dovezi indirecte conform cărora zincul ar reduce riscul, durata și severitatea COVID-19, mai ales în rândul populațiilor care au un risc ridicat de deficiență – persoane cu comorbidități cronice și adulți vârstnici. Deocamdată nu există dovezi directe ale eficienței zincului în prevenirea și minimalizarea infecției respective. Se recomandă evaluarea adecvării nivelului de zinc în organism la vârstnici și la persoanele cu boli cronice, în cadrul analizelor de laborator ce se efectuează la pacienții cu COVID-19, pentru că deficiența sau insuficiența zincului este un indicator al unei evoluții rezervate a bolii [29]. Putem concluziona că suplimentarea cu doze moderate de zinc la grupurile de risc pentru deficiență reprezintă un element util în contextul pandemiei COVID-19.

Referințe bibliografice:

Ungurianu A. Deficitul de zinc, disponibil la https://www.revistagalenus.ro/nutritie-si-farmacie/deficitul-de-zinc-rol-fiziologic-important/;
Baum MK, Shor-Posner G, Campa A. Zinc status in human immunodeficiency virus infection. J Nutr. 2000;130(5S Suppl):1421S-1423S;
Maares M, Haase H. Zinc and immunity: An essential interrelation. Arch Biochem Biophys. 2016;611:58-65;
Subramanian Vignesh K, Deepe GS, Jr. Immunological orchestration of zinc homeostasis: The battle between host mechanisms and pathogen defenses. Arch Biochem Biophys. 2016;611:66-78;
Shankar AH, Prasad AS. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection. Am J Clin Nutr. 1998;68(2 Suppl):447S-463S;
Wapnir RA. Zinc deficiency, malnutrition and the gastrointestinal tract. J Nutr. 2000;130(5S Suppl):1388S-1392S;
Liu L, Oza S, Hogan D, et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet. 2015;385(9966):430-440;
Black RE. Progress in the use of ORS and zinc for the treatment of childhood diarrhea. J Glob Health. 2019;9(1):010101;
Lazzerini M, Wanzira H. Oral zinc for treating diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:Cd005436;
WHO and UNICEF. Clinical management of acute diarrhoea. Disponibil la: https://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/who_fch_cah_04_7/en/;
World Health Organization. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. 2009. Disponibil la https://apps.who.int/iris/handle/10665/44203;
Lassi ZS, Moin A, Bhutta ZA. Zinc supplementation for the prevention of pneumonia in children aged 2 months to 59 months. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:Cd005978;
Howie S, Bottomley C, Chimah O, et al. Zinc as an adjunct therapy in the management of severe pneumonia among Gambian children: randomized controlled trial. J Glob Health. 2018;8(1):010418;
Wang L, Song Y. Efficacy of zinc given as an adjunct to the treatment of severe pneumonia: A meta-analysis of randomized, double-blind and placebo-controlled trials. Clin Respir J. 2018;12(3):857-864;
Shankar AH. Nutritional modulation of malaria morbidity and mortality. J Infect Dis. 2000;182 Suppl 1:S37-53;
Müller O, Becher H, van Zweeden AB, et al. Effect of zinc supplementation on malaria and other causes of morbidity in west African children: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ. 2001;322(7302):1567;
Zinc Against Plasmodium Study Group. Effect of zinc on the treatment of Plasmodium falciparum malaria in children: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2002;76(4):805-812;
Sazawal S, Black RE, Ramsan M, et al. Effect of zinc supplementation on mortality in children aged 1-48 months: a community-based randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2007;369(9565):927-934;
Brown KH, Peerson JM, Baker SK, Hess SY. Preventive zinc supplementation among infants, preschoolers, and older prepubertal children. Food Nutr Bull. 2009;30(1 Suppl):S12-40;
Darling AM, Mugusi FM, Etheredge AJ, et al. Vitamin A and zinc supplementation among pregnant women to prevent placental malaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Tanzania. Am J Trop Med Hyg. 2017;96(4):826-834;
Meydani SN, Barnett JB, Dallal GE, et al. Serum zinc and pneumonia in nursing home elderly. Am J Clin Nutr. 2007;86(4):1167-1173;
Haase H, Rink L. The immune system and the impact of zinc during aging. Immun Ageing. 2009;6:9;
Provinciali M, Montenovo A, Di Stefano G, et al. Effect of zinc or zinc plus arginine supplementation on antibody titre and lymphocyte subsets after influenza vaccination in elderly subjects: a randomized controlled trial. Age Ageing. 1998;27(6):715-722;
Prasad AS. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Exp Gerontol. 2008;43(5):370-377;
Fortes C, Forastiere F, Agabiti N, et al. The effect of zinc and vitamin A supplementation on immune response in an older population. J Am Geriatr Soc. 1998;46(1):19-26;
Hodkinson CF, Kelly M, Alexander HD, et al. Effect of zinc supplementation on the immune status of healthy older individuals aged 55-70 years: the ZENITH Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62(6):598-608;
Barnett JB, Dao MC, Hamer DH, et al. Effect of zinc supplementation on serum zinc concentration and T cell proliferation in nursing home elderly: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2016;103(3):942-951;
Kumar A, Kubota Y, Chernov M, Kasuya H. Potential role of zinc supplementation in prophylaxis and treatment of COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 25]. Med Hypotheses. 2020;144:109848;
Arentz S, Hunter J, Yang G, et al. Zinc for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review. Adv Integr Med. 2020;7(4):252-260.