Administrarea medicamentelor prin inhalare în tratamentul bolilor respiratorii cronice

Bolile respiratorii cronice, incluzând astmul și boala pulmonară obstructivă cronică, reprezintă o provocare semnificativă pentru sănătatea publică în Europa, cu o prevalență în creștere din cauza persistenței factorilor de risc, precum fumatul și poluarea aerului. Impactul acestor afecțiuni asupra sistemelor de sănătate este considerabil, cu morbiditate, mortalitate și costuri economice substanțiale. Acest articol analizează terapiile și formele farmaceutice utilizate pentru gestionarea acestor boli, subliniind importanța corticosteroizilor inhalatori și sistemici, beta-adrenomimeticelor și anticolinergicelor în controlul simptomelor și prevenirea exacerbărilor, precum și beneficiile folosirii lor.

Introducere

Bolile respiratorii cronice, incluzând astmul și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), reprezintă preocupări majore pentru sănătatea publică în Europa. În anul 2020, se estima că aproximativ 36,6 milioane de europeni trăiau cu BPOC, iar estimările indică faptul că acest număr ar putea atinge 49,5 milioane până în 2050, reflectând o creștere a prevalenței cu 9,3% pe întregul continent. Această creștere anticipată este atribuită în mare măsură factorilor de risc persistenți, cum ar fi fumatul și poluarea aerului, care rămân predominanți, în ciuda eforturilor de sănătate publică de a le reduce impactul. Povara acestor boli nu este distribuită uniform; de exemplu, prevalența BPOC este notabil mai mare în țări precum Germania și Regatul Unit, cu milioane de persoane afectate, în timp ce zonele urbane raportează adesea rate mai ridicate de astm, din cauza factorilor de mediu [1,2].

            Impactul bolilor respiratorii cronice asupra sistemelor de sănătate din Europa este profund, contribuind la o morbiditate și mortalitate semnificative. Doar BPOC-ul a fost responsabil pentru aproximativ 3,2 milioane de decese la nivel global în 2015. Deși ratele generale ale mortalității cauzate de BPOC sunt în scădere, în special în rândul bărbaților, prevalența în rândul femeilor este în creștere, indicând o modificare în tiparele demografice. Implicațiile economice sunt, de asemenea, considerabile, deoarece costurile de îngrijire a sănătății legate de aceste boli exercită presiuni asupra bugetelor naționale de sănătate. Intervențiile eficiente de sănătate publică, care vizează renunțarea la fumat și îmbunătățirea calității aerului, sunt esențiale pentru a atenua povara continuă a bolilor respiratorii, subliniind necesitatea unor eforturi coordonate între națiunile europene, pentru a îmbunătăți strategiile de prevenire, diagnosticare și tratament [1,2].

            Terapia utilizată în astm și COPD se bazează pe o combinație de medicamente care vizează controlul simptomelor și prevenirea exacerbărilor. În cazul astmului, tratamentul include bronhodilatatoare cu acțiune rapidă, care oferă o ameliorare imediată a simptomelor, precum wheezingul și dispneea, și medicamente antiinflamatorii, cum ar fi corticosteroizii inhalatori, care ajută la reducerea inflamației căilor respiratorii. De asemenea, alte substanțe terapeutice administrate sub formă de comprimate sau pe cale injectabilă, sunt o opțiune relativ nouă, contribuind la controlul simptomelor pe termen lung [3,4].

            Medicamentele condiționate sub formă de aerosoli joacă un rol esențial în gestionarea bolilor respiratorii cronice. Acestea permit livrarea rapidă și eficientă a substanțelor active direct în căile respiratorii, asigurând un efect terapeutic rapid și localizat. Prin inhalare, medicamentele ajung direct la nivelul plămânilor, reducând astfel necesitatea unor doze mai mari și minimizând efectele secundare sistemice, asociate cu administrarea orală. Aerosolii pot include bronhodilatatoare, corticosteroizi sau anticolinergice, contribuind la ameliorarea simptomelor, îmbunătățirea funcției respiratorii și reducerea frecvenței exacerbărilor. De asemenea, utilizarea acestor medicamente este asociată cu o calitate mai bună a vieții pentru pacienți, permițându-le să își gestioneze mai eficient afecțiunile și să participe activ la activitățile zilnice [5].

Substanțe active utilizate în terapia BPOC și astm

Corticosteroizi inhalatori [3,4,6]

            Corticosteroizii inhalatori, budesonid, fluticazonă, beclometazonă dipropionat, ciclesonid, mometazonă furoat și fluticazonă furoat, joacă un rol crucial în managementul bolilor respiratorii cronice. Aceștia sunt esențiali datorită proprietăților lor antiinflamatorii, care ajută la reducerea inflamației căilor respiratorii, ameliorând astfel simptomele și îmbunătățind calitatea vieții pacienților. Mecanismul lor molecular este complex, implicând legarea de receptorii glucocorticoizi din celulele epiteliale ale căilor respiratorii și din celulele imune, activarea unor gene care codifică proteine antiinflamatorii și inhibarea expresiei genelor proinflamatorii. Această acțiune duce la scăderea nivelului de citokine inflamatorii, cum ar fi interleukina-1, interleukina-6 și factorul de necroză tumorală alfa, reducând astfel inflamația locală și răspunsul imun excesiv. De asemenea, corticosteroizii pot modula activitatea celulelor T și a eozinofilelor, contribuind la diminuarea infiltrării acestor celule în țesutul pulmonar. În plus, corticosteroizii inhalatori promovează efectele bronhodilatatoarelor beta-adrenomimetice.

            Corticosteroizii inhalatori sunt esențiali în terapia pe termen lung a astmului bronșic, îmbunătățind funcția pulmonară, reducând frecvența și severitatea crizelor, și minimizând necesitatea bronhodilatatoarelor cu acțiune rapidă. Utilizarea lor regulată îmbunătățește calitatea vieții pacienților, permițându-le să participe la activitățile zilnice fără restricții. În cazul exacerbărilor acute, corticosteroizii sistemici, administrați pe termen scurt, fie oral, fie intravenos, sunt cruciali pentru reducerea rapidă a inflamației și edemului căilor respiratorii, prevenind complicațiile și spitalizarea. Aceștia asigură revenirea rapidă la un control stabil al astmului, permițând continuarea terapiei de întreținere cu corticosteroizi inhalatori.

            Corticosteroizii inhalatori au un rol crucial în gestionarea pe termen lung a BPOC, contribuind la reducerea simptomelor și prevenirea exacerbărilor, prin inhibarea inflamației căilor respiratorii și reducerea activității celulelor inflamatorii. Aceștia îmbunătățesc funcția pulmonară, scad frecvența și severitatea exacerbărilor și ameliorează calitatea vieții pacienților. Deși există un risc minor de pneumonie, asociat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, utilizarea regulată a acestora este esențială pentru menținerea controlului bolii. În exacerbările acute, corticosteroizii sistemici, administrați pe termen scurt, sunt eficienți în reducerea inflamației și ameliorarea rapidă a simptomelor BPOC, contribuind la scăderea ratei de eșec al tratamentului și a riscului de recidivă.

Bronhodilatatoare [3,4,7-10]

            Beta-adrenomimeticele, utilizate în tratamentul astmului bronșic și BPOC, acționează prin stimularea receptorilor adrenergici beta, în special a receptorilor beta-2, localizați în musculatura netedă a căilor respiratorii. Mecanismul lor molecular implică activarea acestor receptori, ceea ce duce la activarea adenilat ciclazei, o enzimă care catalizează conversia ATP în AMP ciclic (cAMP). Creșterea nivelului de cAMP în celulele musculare netede determină relaxarea acestora, rezultând bronhodilatația, care îmbunătățește fluxul de aer și reduce dificultățile respiratorii.

            În plus, beta-adrenomimeticele au efecte benefice, cum ar fi inhibarea eliberării mediatorilor inflamatori din mastocite și reducerea edemului mucoasei bronșice. Această acțiune contribuie la controlul inflamației căilor respiratorii, esențial în managementul astmului.

În funcție de durata acțiunii, beta-adrenomimeticele sunt:

• cu acțiune de scurtă durată (SABA): aceste medicamente au un timp de înjumătățire scurt și sunt utilizate în principal pentru tratamentul simptomatic al crizelor acute. Aceste medicamente sunt eficiente în ameliorarea rapidă a simptomelor, având un debut de acțiune de aproximativ 5 – 15 minute.
• Salbutamol
  • Durata acțiunii: 4 – 6 ore
  • Număr de administrări/zi: 3 – 4 ori pe zi
• Terbutalină
  • Durata acțiunii: 3 – 6 ore
  • Număr de administrări/zi: 3 – 4 ori pe zi

• cu acțiune de lungă durată (LABA): aceste medicamente au un timp de înjumătățire mai lung și sunt utilizate pentru controlul pe termen lung al simptomelor.
• Salmeterol
  • Durata acțiunii: 12 ore;
  • Număr de administrări/zi: 2 ori pe zi.
• Formoterol
  • Durata acțiunii: 10 – 12 ore;
  • Număr de administrări/zi: 2 ori pe zi.
• Indacaterol
  • Durata acțiunii: 24 ore;
  • Număr de administrări/zi: 1 dată pe zi.

            Beta-adrenomimeticele joacă un rol crucial în terapia pe termen lung și pe termen scurt a BPOC și astmului, având beneficii semnificative în gestionarea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții pacienților. În terapia pe termen lung, beta-agoniștii cu acțiune de lungă durată sunt utilizați pentru a asigura bronhodilatarea continuă, reducând astfel frecvența exacerbărilor și îmbunătățind funcția pulmonară. Aceste medicamente sunt administrate de obicei de două ori pe zi și contribuie la controlul simptomelor cronice, permițându-le pacienților să își desfășoare activitățile zilnice fără restricții. În plus, utilizarea LABA în combinație cu corticosteroizi inhalatori poate oferi un control suplimentar al inflamației și simptomelor, maximizând eficiența tratamentului.

            În cazul crizelor acute de astm sau BPOC, beta-adrenomimeticele SABA sunt esențiale pentru ameliorarea rapidă a simptomelor. Beneficiile SABA includ reducerea rapidă a dispneei și îmbunătățirea fluxului de aer, ceea ce este crucial în situațiile de urgență. Administrarea acestor medicamente permite pacienților să recupereze controlul asupra respirației și să evite complicațiile severe asociate exacerbărilor. Astfel, beta-adrenomimeticele constituie o componentă fundamentală în managementul atât pe termen lung, cât și pe termen scurt al bolilor respiratorii cronice, contribuind semnificativ la îmbunătățirea calității vieții pacienților.

Anticolinergice

            Anticolinergicele au un rol important în terapia astmului, fiind utilizate atât pe termen lung, cât și pe termen scurt, pentru a îmbunătăți controlul simptomelor și a reduce frecvența exacerbărilor. În funcție de durata acțiunii, anticolinergicele se împart în două categorii: anticolinergice cu acțiune scurtă (SAMA), precum bromura de ipratropium, care au un timp de acțiune de aproximativ 4 – 6 ore, și anticolinergice cu acțiune lungă (LAMA).

            Principalele LAMA sunt:

• Tiotropium

• • Timp de acțiune: 24 ore;
  • Durată de acțiune: 24 ore, administrat o dată pe zi.

• Glicopironiu

• • Timp de acțiune: 24 ore;
  • Durată de acțiune: 24 ore, administrat o dată pe zi.

• Umeclidinium

• • Timp de acțiune: 24 ore;
  • Durată de acțiune: 24 ore, administrat o dată pe zi.      

În terapia pe termen lung, LAMA sunt adesea utilizate ca parte a regimului de tratament pentru pacienții cu astm moderat – sever, contribuind la reducerea inflamației și la îmbunătățirea funcției pulmonare, în special în combinație cu corticosteroizi inhalatori.

            Pe termen scurt, SAMA sunt utilizate în tratamentele de urgență pentru ameliorarea rapidă a simptomelor, având un efect bronhodilatator rapid. Beneficiile terapeutice ale anticolinergicelor includ relaxarea mușchilor netezi ai căilor respiratorii, ceea ce ajută la reducerea bronhospasmului și la îmbunătățirea fluxului de aer. Aceste medicamente sunt deosebit de utile în cazul pacienților care nu răspund suficient de bine la terapia standard cu beta-agoniști. Astfel, anticolinergicele reprezintă o opțiune valoroasă în managementul astmului și BPOC, contribuind la un control mai bun al simptomelor și la o calitate mai bună a vieții pacienților.

Forme farmaceutice utilizate în terapia BPOC și astmului

            În managementul bolilor respiratorii cronice, precum BPOC și astmul bronșic, sunt utilizate diverse forme farmaceutice pentru administrarea medicamentelor, fiecare cu avantajele și limitările sale. Inhalatoarele presurizate cu doză măsurată (MDI) și inhalatoarele cu pulbere uscată (DPI) sunt cel mai frecvent utilizate, permițând o livrare eficientă a medicamentelor direct în căile respiratorii, minimizând efectele sistemice [11-13]. Bronhodilatatoarele, precum beta-2 agoniștii și anticolinergicele, sunt administrate de obicei sub formă de aerosoli, fie prin MDI, fie prin DPI, în funcție de preferințele pacientului. Corticosteroizii inhalatori, esențiali în reducerea inflamației, sunt de asemenea disponibili sub formă de MDI și DPI. Combinațiile fixe de corticosteroizi și bronhodilatatoare cu acțiune prelungită (ICS/LABA) oferă avantajul unei terapii combinate într-un singur dispozitiv, îmbunătățind complianța pacientului [11]. În cazul exacerbărilor severe, pot fi utilizate nebulizatoarele pentru administrarea rapidă a dozelor mari de bronhodilatatoare și corticosteroizi. Nebulizatoarele sunt dispozitive utilizate pentru administrarea medicamentelor sub formă de aerosoli, iar soluțiile sau suspensiile utilizate în aceste dispozitive constituie forme farmaceutice esențiale în terapia BPOC și astmului [14].

            Inhalatoarele cu doză măsurată, acționate de respirație, reprezintă un tip avansat de dispozitive de inhalare, concepute pentru a le permite pacienților să-și administreze medicamentele inhalatorii într-un mod eficient și coordonat. Aceste inhalatoare sunt echipate cu un sistem de activare care detectează fluxul de aer generat de inspirația pacientului, eliberând doza de medicament în momentul inhalării, ceea ce optimizează livrarea medicamentului direct în căile respiratorii. Această caracteristică reduce necesitatea coordonării între apăsarea inhalatorului și inspirație, facilitând utilizarea corectă a dispozitivului, în special în rândul pacienților cu dificultăți de coordonare, cum ar fi copiii sau persoanele în vârstă. MDI-urile acționate de respirație sunt adesea utilizate pentru administrarea bronhodilatatoarelor și corticosteroizilor inhalatori, având avantajul de a asigura o dispersie uniformă a particulelor de medicament în plămâni, ceea ce contribuie la îmbunătățirea eficacității terapeutice și la reducerea efectelor secundare sistemice. Astfel, aceste dispozitive reprezintă o opțiune valoroasă în managementul astmului și BPOC, sprijinind aderența la tratament și controlul simptomelor respiratorii [15].

            Alegerea formei farmaceutice optime trebuie să țină cont de eficacitatea, tolerabilitatea și preferințele individuale ale fiecărui pacient, în scopul optimizării managementului bolilor respiratorii cronice.

Concluzii

            În concluzie, gestionarea eficientă a bolilor respiratorii cronice, precum astmul și BPOC, este esențială pentru reducerea poverii acestor afecțiuni asupra sănătății publice în Europa. Terapiile moderne, incluzând corticosteroizii inhalatori, beta-adrenomimeticele și anticolinergicele, joacă un rol crucial în controlul simptomelor și prevenirea exacerbărilor, contribuind semnificativ la îmbunătățirea calității vieții pacienților. Formele farmaceutice utilizate, cum ar fi MDI și DPI, asigură o livrare eficientă a medicamentelor direct în căile respiratorii, optimizând astfel tratamentul. Alegerea corectă a formelor farmaceutice utilizate, adaptată nevoilor individuale ale pacienților, este vitală pentru optimizarea tratamentului și asigurarea aderenței la terapie. Eforturile continue de sănătate publică, axate pe prevenirea factorilor de risc și pe inovațiile terapeutice, sunt esențiale pentru a face față provocărilor pe termen lung asociate cu aceste boli.

Referințe bibliografice:

1. Benjafield A, Tellez D, Barrett M, Gondalia R, Nunez C, Wedzicha J, & Malhotra A (2021). An estimate of the European prevalence of BPOC in 2050;
2. Marshall DC, Al Omari O, Goodall R, Shalhoub J, Adcock IM, Chung KF, & Salciccioli JD (2022). Trends in prevalence, mortality, and disability-adjusted life-years relating to chronic obstructive pulmonary disease in Europe: an observational study of the global burden of disease database, 2001–2019. BMC pulmonary medicine, 22(1), 289;
3. Chipps BE, Murphy KR, & Oppenheimer J (2022). 2020 NAEPP guidelines update and GINA 2021 – asthma care differences, overlap, and challenges. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 10(1), S19–S30;
4. Miravitlles M, Calle M, Molina J, Almagro P, Gómez JT, Trigueros JA, … & Soler-Cataluña JJ (2022). [Translated article] Spanish COPD guidelines (GesEPOC) 2021: Updated pharmacological treatment of stable COPD. Archivos de bronconeumologia, 58(1), T69–T81;
5. ElKasabgy NA, Adel IM, & Elmeligy MF (2020). Respiratory tract: structure and attractions for drug delivery using dry powder inhalers. AAPS PharmSciTech, 21(7), 238;
6. Agusti A, Fabbri LM, Singh D, Vestbo J, Celli B, Franssen FM, … & Papi A (2018). Inhaled corticosteroids in COPD: friend or foe? European Respiratory Journal, 52(6);
7. Singanayagam A, & Johnston SL (2020). Long-term impact of inhaled corticosteroid use in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD): review of mechanisms that underlie risks. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 146(6), 1292–1294;
8. Cazzola M, & Matera MG (2014). Bronchodilators: current and future. Clinics in Chest Medicine, 35(1), 191–201;
9. Hanania NA, & Donohue JF (2007). Pharmacologic interventions in chronic obstructive pulmonary disease: bronchodilators. Proceedings of the American Thoracic Society, 4(7), 526–534;
10. Janson C, Malinovschi A, Amaral AF, Accordini S, Bousquet J, Buist AS, … & Jarvis D (2019). Bronchodilator reversibility in asthma and COPD: findings from three large population studies. European Respiratory Journal, 54(3);
11. Zhang YB, Xu D, Bai L, Zhou YM, Zhang H, & Cui YL (2022). A review of non-invasive drug delivery through respiratory routes. Pharmaceutics, 14(9), 1974;
12. Ivey JW, Vehring R, & Finlay WH (2015). Understanding pressurized metered dose inhaler performance. Expert opinion on drug delivery, 12(6), 901–916;
13. Dal Negro RW (2015). Dry powder inhalers and the right things to remember: a concept review. Multidisciplinary respiratory medicine, 10, 1–4;
14. Newhouse MT (1999). Asthma therapy with aerosols: are nebulizers obsolete? A continuing controversy. The Journal of pediatrics, 135(1), 5–8;
15. Salvi S, Gogtay J, & Aggarwal B (2014). Use of breath-actuated inhalers in patients with asthma and COPD–an advance in inhalational therapy: a systematic review. Expert review of respiratory medicine, 8(1), 89–99.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București