Afectarea renală indusă de medicamente

Rinichii au un rol vital, asigurând eliminarea substanțelor endogene și exogene. Totodată, sunt susceptibili la toxicitatea medicamentelor. Diverse clase de medicamente, cum ar fi antiinflamatoarele nesteroidiene, aminoglicozidele și agenții de contrast, pot cauza lezare renală. Mecanismele implicate includ diminuarea fluxului sangvin renal, disfuncția tubulară și reacțiile inflamatorii. Recunoașterea precoce a afectării renale induse de medicamente și monitorizarea atentă a funcției renale sunt esențiale pentru prevenirea complicațiilor. Specialiștii în domeniul sănătății trebuie să fie conștienți de riscul afectării renale induse de medicamente și să ofere sfaturi și îngrijire personalizate, pentru a asigura utilizarea sigură și eficientă a medicamentelor.

Introducere

Afecțiunea renală indusă de medicamente reprezintă o problemă complexă și semnificativă, caracterizată prin afectarea funcționării normale a rinichilor. Anumite medicamente pot determina apariția unor leziuni renale, determinând modificări patologice în structura și funcționarea rinichilor. Leziunile renale induse de medicamente pot fi de mai multe tipuri, inclusiv nefrită interstițială, glomerulonefrită, necroză tubulară, insuficiență renală acută sau cronică și sindrom nefrotic. Aceste leziuni pot să varieze în severitate și să afecteze diferite componente ale rinichilor, inclusiv glomerulii, tubulii și țesutul interstițial [1].

Manifestările clinice asociate pot include modificări ale funcției renale, cum ar fi scăderea ratei de filtrare glomerulară, proteinurie, hematurie, hipertensiune arterială și edeme. De asemenea, pacienții pot prezenta simptome non-specifice, cum ar fi oboseală, scădere în greutate, pierderea poftei de mâncare și modificări ale stării generale de sănătate [2]. Instalarea nefropatiei induse de medicamente poate fi influențată de mai mulți factori de risc, precum:

• vârsta înaintată – vârstnicii pot avea o funcție renală scăzută sau alte afecțiuni preexistente, care pot crește riscul de a dezvolta nefropatie indusă de medicamente;
• insuficiența renală preexistentă – persoanele cu insuficiență renală cronică sau alte afecțiuni renale sunt mai predispuse la a dezvolta leziuni renale în urma administrării unor medicamente;
• prezența altor afecțiuni concomitente – persoanele care suferă de diabet zaharat, hipertensiune arterială, boli autoimune sau alte afecțiuni cronice pot avea un risc mai mare de a dezvolta nefropatie indusă de medicamente;
• dozele mari sau prelungite de medicamente – utilizarea pe termen lung sau în doze mari a anumitor medicamente poate crește riscul de a dezvolta nefropatie;
• interacțiunile medicamentoase – administrarea concomitentă a mai multor medicamente, în special a celor cu potențial nefrotoxic, poate crește riscul de leziuni renale;
• administrarea medicamentelor nefrotoxice [3].

Identificarea acestor factori de risc permite efectuarea unei evaluări individualizate pentru fiecare pacient, înainte de prescrierea medicamentelor cu potențial nefrotoxic. Există numeroase categorii de astfel de medicamente [3]. Printre cele mai comune se numără antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul și naproxenul, anticanceroasele, antibioticele și agenții de contrast utilizați în imagistica medicală [1,2].

Este important ca medicii și pacienții să fie conștienți de potențialul efectelor nefaste ale medicamentelor asupra rinichilor și să ia măsuri de precauție adecvate în cazul administrării acestor medicamente. Monitorizarea funcției renale, utilizarea dozelor corespunzătoare și evitarea administrării concomitente a mai multor medicamente nefrotoxice pot contribui la prevenirea sau minimizarea afectării renale induse de medicamente [1-3].

Pentru a facilita abordarea diagnostică, este important să se cunoască manifestările clinice care sunt caracteristice fiecărui medicament nefrotoxic. Pentru a complica lucrurile, mai mulți agenți prezintă caracteristici mixte, iar în cazul leziunilor tubului contort proximal, este frecventă prezența insuficienței renale acute non-oligurice, cu semne de afectare tubulară [1-3].

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [4,5]

În terapeutică, AINS se utilizează pentru capacitatea lor de a reduce inflamația, ameliorând astfel simptomele dureroase și inflamatorii asociate cu afecțiuni precum artrita, mialgia și dismenoreea.

Mecanismul toxicității renale induse de antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) este complex și implică mai multe procese patologice. AINS-urile acționează prin inhibarea enzimei ciclooxigenază (COX), responsabilă de sinteza prostaglandinelor, mediatori importanți ai inflamației și homeostaziei renale. Această inhibiție determină reducerea producției de prostaglandine în rinichi, inclusiv a prostaglandinelor renale protectoare. Prin urmare, se produce o tulburare a echilibrului normal între mediatori pro- și antiinflamatori, la nivel renal. Un efect direct al inhibării COX este creșterea producției de tromboxan A2, un mediator proagregant plachetar și vasoconstrictor, în timp ce sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare și renoprotectoare, cum ar fi prostaglandina E2 și prostaciclina, este redusă. Aceste modificări determină o vasoconstricție renală și reducerea fluxului sangvin renal, ceea ce poate compromite perfuzia și oxigenarea țesutului renal. Drept urmare, poate crește retenția de sodiu și lichide la nivel renal, contribuind la apariția edemului și hipertensiunii arteriale. Aceste efecte pot agrava disfuncția renală preexistentă.

Pacienții cu boală renală preexistentă, cum ar fi insuficiența renală cronică sau nefropatia diabetică, prezintă o sensibilitate crescută la efectele nefrotoxice ale AINS-urilor. Administrarea AINS-urilor poate provoca o deteriorare suplimentară a funcției renale, creșterea tensiunii arteriale, retenție de lichide și dezechilibre electrolitice. De aceea, în cazul pacienților cu boală renală preexistentă, se recomandă evitarea sau utilizarea cu mare atenție a AINS-urilor. Este important să se evalueze raportul beneficiu – risc al administrării acestor medicamente și să se ia în considerare alternative mai sigure, precum analgezicele non-AINS și alte opțiuni terapeutice adecvate.

Antibiotice

Vancomicina este un antibiotic cu spectru larg utilizat în terapia infecțiilor bacteriene severe, în special a celor cauzate de bacterii rezistente la alte clase de antibiotice, cum ar fi Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA) și Enterococcus faecium rezistent. Ea acționează prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian, legându-se de precursorii mureinei și împiedicând formarea legăturilor transversale, necesare pentru stabilitatea și rezistența peretelui celular. Datorită activității sale împotriva bacteriilor rezistente la alte antibiotice, vancomicina este utilizată în tratamentul infecțiilor severe, cum ar fi endocardita infecțioasă, osteomielita, pneumoniile nosocomiale și infecțiile tractului urinar, în cazurile în care se suspectează prezența bacteriilor rezistente. De asemenea, este utilizată în profilaxia infecțiilor înainte de intervenții chirurgicale sau în situații de risc crescut [6].

Vancomicina poate provoca toxicitate renală prin mai multe mecanisme. Prezintă nefrotoxicitate directă (medicamentul însuși poate provoca leziuni la nivelul tubulilor renali). Acestea se manifestă prin necroză tubulară și disfuncție renală. De asemenea, concentrații plasmatice ridicate de vancomicină determină acumularea excesivă a acesteia în rinichi, cu apariția nefropatiei tubulare și a dezechilibrelor electrolitice și acidobazice. De asemenea, pot apărea reacții de hipersensibilitate la vancomicină, care pot provoca inflamație și leziuni renale.

Pentru a minimiza riscul de toxicitate renală, este important ca vancomicina să fie administrată în doze adecvate, în funcție de funcția renală a pacientului. Monitorizarea atentă a nivelului de vancomicină în sânge și a funcției renale este esențială pentru a evita acumularea excesivă și pentru a ajusta doza în consecință [6].

Aminoglicozidele includ medicamente precum gentamicina, amikacina și tobramicina. Ele sunt o clasă de antibiotice cu spectru larg, utilizate în terapia infecțiilor bacteriene severe, în special a celor cauzate de bacterii gram-negative, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae și Enterobacter spp., rezistente la alte clase de antibiotice. Ele sunt utilizate în tratamentul infecțiilor severe, cum ar fi infecțiile tractului urinar, pneumoniile nosocomiale, infecțiile intraabdominale și septicemia. Mecanismul principal de acțiune al aminoglicozidelor constă în inhibarea sintezei proteice bacteriene [7,8].

Aceste substanțe se pot acumula în celulele epiteliale renale, mai ales în tubulii renali, producând necroză tubulară și deteriorarea funcției renale. De asemenea, aminoglicozidele pot determina creșterea stresului oxidativ în celulele renale. Acești radicali pot cauza leziuni oxidative și inflamație, contribuind astfel la toxicitatea renală. Manifestările clinice ale toxicității renale induse de aminoglicozide pot include creșterea nivelului de creatinină și uree din sânge, scăderea ratei de filtrare glomerulară, proteinurie, hematurie și dezechilibre electrolitice (se observă frecvent hipomagneziemie și hipopotasemie) [7,8].
Polimixinele reprezintă o clasă de antibiotice care a cunoscut o revenire în ultimele decenii, datorită apariției bacteriilor gram-negative multirezistente. Ele prezintă toxicitate sistemică ridicată, motiv pentru care se utilizează ca terapie de ultimă linie. Utilizarea lor este asociată cu o rată mare de nefrotoxicitate, cu o incidență de până la 60% a insuficienței renale acute, asociate cu hipokalemie și hipomagneziemie. Există doi agenți utilizați în prezent, polimixina B și colistina, care prezintă diferențe importante în ceea ce privește farmacocinetica. Mecanismul instalării leziunilor renale implică creșterea permeabilității peretelui celular, edemul și liza celulară, în special în tubul contort proximal [9,10].

Anticanceroase

Derivații de platină sunt agenți chimioterapeutici utilizați pe scară largă pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cele ale tractului digestiv și plămânilor. Riscul de afectare renală a acestora a fost evaluat într-o cohortă de peste 800 de pacienți, pe o perioadă de 6 ani. Incidența afectării renale în această populație a fost de 34%; cu toate acestea, nu au existat cazuri de progresie către boală renală în stadiu terminal.

Cel mai intens efect nefrotoxic îl are cisplatina. Daunele apar, în principal, la nivelul tubului contort proximal, unde medicamentul este internalizat în segmentul S3, prin intermediul transportorului cationic organic 2. În concentrații mari, ea provoacă leziuni ADN la nivelul celulelor tubulare, care suferă consecutiv apoptoză. Apar reducerea ratei de filtrare glomerulară, hipofosfatemie, glicozurie și hipomagnezemie (aceasta din urmă în > 40% din cazuri). Cisplatina are, de asemenea, un efect vasoconstrictor și au existat raportări rare de cazuri de microangiopatie trombotică. Ca profilaxie la pacienții cu risc ridicat, se recomandă reducerea dozei de medicament, efectuarea corectării hipovolemiei absolute sau relative și înlocuirea medicamentului cu carboplatin sau oxaliplatin, atunci când este posibil [11,12].

Metotrexatul este un imunosupresor folosit frecvent în tratamentul bolilor autoimune și al unor forme de cancer. El inhibă metabolismul acidului folic determinând depleția tetrahidrofolatului și interferează cu replicarea celulară. Administrarea sa în doze mari (> 500 mg/m2, în chimioterapie împotriva neoplasmelor hematologice și a sarcoamelor) a fost asociată cu o incidență de 12% a afectării renale acute. Metotrexatul poate produce afectare renală prin mai multe mecanisme. El se poate precipita în tubii renali sub formă de cristale, ceea ce poate duce la obstrucție tubulară și inflamație locală, cu afectarea funcției renale. Această cristalurie poate fi favorizată de concentrația crescută a metotrexatului în urină și de pH-ul acid al urinei. De asemenea, metotrexatul poate să genereze specii reactive de oxigen și să inducă stres oxidativ [13,14].

Este important să menționăm că afectarea renală indusă de metotrexat poate varia în gravitate, de la creșteri moderate ale nivelurilor de creatinină și până la insuficiență renală acută. Măsurile preventive includ doze mari de acid folinic și hidratare intravenoasă, de preferință cu o soluție izotonică de bicarbonat, pentru a corecta eventuala hipovolemie și pentru a alcaliniza urina; aceste măsuri sunt eficiente pentru a reduce cristalizarea medicamentului. Unele protocoale sugerează perfuzii de până la 200 mL/oră, cu un total de până la 2 litri înainte de inițierea metotrexatului, cu o măsurare a pH-ului urinar la fiecare oră și perfuzii suplimentare, dacă ținta de pH > 7,0 nu a putut fi atinsă. În cazul în care leziunea este deja stabilită, există opțiunea de a administra glucarpidază, care clivează enzimatic al medicamentului [13,14].

Anticorpii monoclonali, cu rol în controlul morții celulare programate (nivolumab, pembrolizumab), sunt recent introduși în terapeutică în tratamentul melanomului malign și a altor tipuri de cancer avansat. Printre cele mai frecvente reacții adverse sunt cele de natură renală [15].

Toxicitatea renală indusă de citostaticele inhibitoare ale punctului de control imunitar poate fi determinată de reacții imunologice, citotoxicitate directă și tulburări ale homeostaziei renale. Mecanismul exact nu este pe deplin elucidat și poate varia în funcție de medicamentul specific și de variabilitatea individuală. Astfel, acești anticorpi pot iniția procese autoimune în organism, inclusiv în rinichi, care conduc la inflamație și deteriorare glomerulară, rezultând disfuncție renală. Pot afecta glomerulul și tubii renali, determinând glomerulonefrită sau nefrită tubulară, însoțite de hematurie și proteinurie sau, respectiv, disfuncție tubulară și tulburări în procesele de reabsorbție și secreție de la acest nivel. În cazuri rare, toxicitatea renală se poate manifesta sub formă de sindrom nefrotic, manifestat prin proteinurie semnificativă, hipoproteinemie și edeme [16].

Din cauza diferitelor cauze ce pot sta la baza disfuncției renale la pacienții oncologici, recomandarea este de a efectua o biopsie renală ori de câte ori există îndoieli cu privire la etiologie. În prezența unei nefrite interstițiale acute, se recomandă începerea tratamentului cu prednison în doză de 1 mg/kg și menținerea medicației citostatice în cazurile ușoare, suspendând-o pe cea din urmă în cazul apariției insuficienței renale acute de stadiul 2 sau 3. Când afectarea a fost severă, nu se recomandă reluarea administrării anticorpilor, din cauza ratei ridicate de recurență [16].

Bifosfonați

Bifosfonații sunt utilizați în tratamentul bolilor osoase, cum ar fi osteoporoza, hipercalcemia malignă și metastazele osoase asociate cu anumite tipuri de cancer. Toxicitatea renală asociată cu bifosfonații poate fi clasificată în două forme principale: nefropatie acută și nefropatie cronică. Mecanismul exact al toxicității renale induse de bifosfonați nu este pe deplin elucidat, dar se crede că implică mai mulți factori [17,18].

Nefropatia acută apare, de obicei, la doze mari de bifosfonați administrate intravenos și poate fi cauzată de cristalizarea bifosfonaților în tubii renali. Aceasta poate duce la obstrucția tubulară și la inflamație locală, determinând insuficiență renală acută. Manifestările clinice pot include creșterea nivelului de creatinină în sânge, oligurie (reducerea cantității de urină produse) și durere la nivelul regiunii lombare [17,18].

Nefropatia cronică apare în general după utilizarea pe termen lung a bifosfonaților și poate fi caracterizată prin fibroză renală, scăderea funcției renale și dezvoltarea insuficienței renale cronice. Se presupune că are la bază perturbarea homeostaziei osoase, inflamația și efectele directe asupra celulelor renale. Este important de menționat că toxicitatea renală a bifosfonaților este rară și afectează în principal pacienții care primesc doze mari de bifosfonați, în special prin administrarea intravenoasă. Pentru a minimiza riscul toxicității renale, se recomandă respectarea dozelor și a schemei de administrare indicate de medic, precum și monitorizarea funcției renale în timpul tratamentului cu bifosfonați [17,18].
Inhibitori ai calcineurinei [19, 20]

Inhibitorii calcineurinei, precum ciclosporina sau tacrolimus, sunt o clasă de medicamente utilizate în terapia imunosupresoare pentru prevenirea respingerii de organ sau grefă, în transplantul de organe solide, precum rinichi, inimă și ficat. Acești inhibitori acționează prin blocarea activității enzimei calcineurină, care este esențială în calea de semnalizare a celulelor T activate.

Utilizarea inhibitorilor calcineurinei poate fi asociată cu anumite reacții adverse, inclusiv cu nefrotoxicitate. Instalarea nefrotoxicității induse de acești compuși implică mai multe mecanisme complexe, inclusiv:

• constricția arteriolelor aferente – pot determina o constricție a arteriolelor aferente ale rinichilor, prin influența asupra sintezei și eliberării de substanțe vasoactive. Aceasta duce la scăderea fluxului sangvin renal și a perfuziei renale, contribuind la apariția disfuncției renale.
• constricția arteriolelor eferente – pot interfera și cu tonusul arteriolelor eferente, care determină o creștere a presiunii intraglomerulare. Această creștere a presiunii poate contribui la leziunea glomerulară.
• reducerea formării prostaglandinelor cu afectarea fluxul sanguin renal și a funcției glomerulare;
• creșterea reabsorbției de sodiu și apă, cu creșterea volumului plasmatic și a tensiunii arteriale, apariția edemelor și afectarea funcției renale;
• generarea de radicali liberi și stres oxidativ, cu leziuni ale celulelor renale.

Agenți de contrast

Datorită proprietăților lor fizico-chimice, aceștia permit obținerea unei imagini mai clare și mai detaliate a structurilor anatomice sau a proceselor patologice, în diferite modalități de imagistică, cum ar fi radiografia, tomografia computerizată, angiografia și imagistica prin rezonanță magnetică. Acești agenți de contrast pot fi introduși în organism prin diferite căi, cum ar fi administrarea intravenoasă, orală, rectală sau intraarterială, în funcție de modalitatea de imagistică utilizată și de zona anatomică examinată [21].
Agenții de contrast cu cea mai mare nefrotoxicitate sunt în general agenții de contrast cu iod, utilizați în radiografie și tomografie computerizată. Acești agenți de contrast pot să afecteze funcția renală și să provoace nefropatie iodată. Dintre ei, se consideră că agenții de contrast de înaltă osmolaritate prezintă un risc mai mare de nefrotoxicitate decât agenții de contrast de joasă osmolaritate sau agenții de contrast izoosmolari. Exemple de agenți de contrast cu o mai mare nefrotoxicitate includ diatrizoatul de meglumină, amidotrizoatul de meglumină și ioxitalamatul de meglumină, care sunt agenți de contrast cu înaltă osmolaritate. Este important de menționat că, deși acești agenți de contrast pot prezenta un risc crescut de nefrotoxicitate, în general aceasta este o complicație rară și apare mai ales la pacienții cu factori de risc preexistenți pentru disfuncție renală, cum ar fi insuficiența renală preexistentă, vârsta înaintată, diabetul zaharat sau deshidratarea. De asemenea, riscul nefropatiei este mai mare în cazul administrării intraarteriale, comparativ cu administrarea intravenoasă [21,22].

Agenții de contrast pe bază de gadoliniu sunt utilizați în special în imagistica prin rezonanță magnetică. Ei sunt considerați în general mai siguri și prezintă un risc mai mic de nefrotoxicitate decât agenții de contrast cu iod. Cu toate acestea, ei pot produce foarte rar o afecțiune gravă, cunoscută sub numele de fibroză sistemică nefrogenică. Aceasta este o afecțiune fibrotică progresivă, care afectează țesuturile moi și organele interne, inclusiv rinichii. Mecanismul exact prin care gadoliniul o determină nu este pe deplin înțeles, dar se crede că el poate provoca o reacție inflamatorie și fibroză la nivelul țesuturilor renale. Apare în special la pacienții cu disfuncție renală severă sau insuficiență renală [23].

Concluzie

Evoluția terapeutică în tratamentul bolilor grave, precum cancerul și infecțiile, a implicat apariția unor medicamente tot mai eficiente, cu mecanisme de acțiune diferite. Acestea însă nu sunt lipsite de dezavantaje, utilizarea lor fiind însoțită de apariția unor reacții severe. Nefrotoxicitatea este una dintre cele mai frecvente astfel de reacții.

Recunoașterea precoce a acestei patologii este esențială. În acest scop, se pot monitoriza markeri biochimici precum creatinina serică, azotul ureic, clearance-ul creatininei, prezența proteinuriei, hematuriei și microalbuminuriei etc. În funcție de medicația răspunzătoare, se pot utiliza măsuri preventive (de exemplu, hidratare adecvată, alcalinizarea urinei etc). De asemenea, în cazul nefrotoxicității deja instalate, se recomandă reducerea dozei medicamentului incriminat (sau chiar oprirea administrării), minimizarea administrării medicamentelor non-esențiale sau a asocierilor dintre substanțe nefrotoxice, corectarea hipovolemiei, precum și investigarea altor cauze ale bolii renale.

Referințe bibliografice:

1. Nolin, T. D.; & Himmelfarb, J. (2010). Mechanisms of drug-induced nephrotoxicity. Adverse drug reactions, 111–130;
2. Kim, S. Y.; & Moon, A. (2012). Drug-induced nephrotoxicity and its biomarkers. Biomolecules & therapeutics, 20(3), 268;
3. Guo, X.; & Nzerue, C. (2002). How to prevent, recognize, and treat drug-induced nephrotoxicity. Cleveland Clinic journal of medicine, 69(4), 289–90;
4. Musu, M.; Finco, G.; Antonucci, R.; Polati, E.; Sanna, D.; Evangelista, M.; & Fanos, V. (2011). Acute nephrotoxicity of NSAID from the foetus to the adult. European review for medical and pharmacological sciences, 15(12), 1461–1472;
5. Whelton, A. (1999). Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. The American journal of medicine, 106(5), 13S–24S;
6. Filippone, E. J.; Kraft, W. K.; & Farber, J. L. (2017). The nephrotoxicity of vancomycin. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 102(3), 459–469;
7. Mingeot-Leclercq, M. P.; & Tulkens, P. M. (1999). Aminoglycosides: nephrotoxicity. Antimicrobial agents and chemotherapy, 43(5), 1003–1012.
8. Swan, S. K. (1997, January). Aminoglycoside nephrotoxicity. In Seminars in nephrology (Vol. 17, No. 1, pp. 27–33).
9. Zavascki, A. P.; & Nation, R. L. (2017). Nephrotoxicity of polymyxins: is there any difference between colistimethate and polymyxin B? Antimicrobial agents and chemotherapy, 61(3), e02319-16;
10. Mendes, C. A. C.; & Burdmann, E. A. (2009). Polymyxins: review with emphasis on nephrotoxicity. Revista da Associação Médica Brasileira, 55, 752–759;
11. Arany, I.; & Safirstein, R. L. (2003, September). Cisplatin nephrotoxicity. In Seminars in nephrology (Vol. 23, No. 5, pp. 460–464). WB Saunders;
12. Uehara, T.; Yamate, J.; Torii, M.; & Maruyama, T. (2011). Comparative nephrotoxicity of cisplatin and nedaplatin: mechanisms and histopathological characteristics. Journal of toxicologic pathology, 24(2), 87–94;
13. Widemann, B. C.; & Adamson, P. C. (2006). Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. The oncologist, 11(6), 694–703;
14. Wiczer, T.; Dotson, E.; Tuten, A.; Phillips, G.; & Maddocks, K. (2016). Evaluation of incidence and risk factors for high-dose methotrexate-induced nephrotoxicity. Journal of oncology pharmacy practice, 22(3), 430–436;
15. Valecha, G. K.; Vennepureddy, A.; Ibrahim, U.; Safa, F.; Samra, B.; & Atallah, J. P. (2017). Anti–PD-1/PD-L1 antibodies in non-small cell lung cancer: the era of immunotherapy. Expert review of anticancer therapy, 17(1), 47–59;
16. Li, H.; Xu, J.; Bai, Y.; Zhang, S.; Cheng, M.; & Jin, J. (2021). Nephrotoxicity in patients with solid tumors treated with anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies: a systematic review and meta-analysis. Investigational new drugs, 39, 860–870;
17. Perazella, M. A.; & Markowitz, G. S. (2008). Bisphosphonate nephrotoxicity. Kidney international, 74(11), 1385–1393;
18. Bergner, R.; Diel, I. J.; Henrich, D.; Hoffmann, M.; & Uppenkamp, M. (2006). Differences in nephrotoxicity of intravenous bisphosphonates for the treatment of malignancy-related bone disease. Oncology Research and Treatment, 29(11), 534–540;
19. Naesens, M.; Kuypers, D. R.; & Sarwal, M. (2009). Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 4(2), 481–508;
20. Gaston, R. S. (2009). Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections on an evolving paradigm. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 4(12), 2029–20341;
21. Briguori, C.; Tavano, D.; & Colombo, A. (2003). Contrast agent-associated nephrotoxicity. Progress in cardiovascular diseases, 45(6), 493–503;
22. Barrett, B. J., & Parfrey, P. S. (1994). Prevention of nephrotoxicity induced by radiocontrast agents. New England journal of medicine, 331(21), 1449–1450;
23. Perazella, M. A. (2008). Gadolinium-contrast toxicity in patients with kidney disease: nephrotoxicity and nephrogenic systemic fibrosis. Current drug safety, 3(1), 67–75.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București