Agranulocitoza, reacție adversă a terapiei medicamentoase

Agranulocitoza desemnează o stare de scădere critică a leucocitelor, în special a neutrofilelor, ce poate apărea ca reacție adversă la diverse clase de medicamente, de la banalele analgezice până la chimioterapice și medicația SNC. Aceasta se poate instala prin mecanism farmacodinamic secundar, mecanism toxic sau imunoalergic. Se manifestă dramatic, punând viața în pericol.

Agranulocitoza – introducere

Agranulocitoza este o stare acută, ce presupune o leucopenie severă, în special de scădere a neutrofilelor, o clasă importantă a celulelor cu rol esențial în apărarea organismului. În agranulocitoză, concentraȚia granulocitelor (neutrofile, basofile și eosinofile) scade sub 100 celule/mm³, ceea ce reprezintă doar 5% din valoarea normală.

Agranulocitoza, granulocitopenia și neutropenia sunt termeni folosiți frecvent pentru aceeași stare patologică, însă agranulocitoza implică o deficiență avansată față de granulocitopenie. Neutropenia afecteaza doar un singur tip de granulocite (neutrofilele), manifestându-se la mai puțin de 500 de celule/microlitru, în timp ce agranulocitoza apare la mai puțin de 100 de celule/microlitru.

Agranulocitoza are o incidență asemănătoare cu a anemiei aplastice și apare în special la tineri și la femei. La vârstnici și la pacienții cu alte afecțiuni poate duce la deces. În agranulocitoza care nu este cauzată de medicamente, scăderea granulocitelor este provocată de acțiuni distructive ale anticorpilor (în cazul apariției acesteia prin mecanism imunoalergic) sau când limfocitele nu răspund la reacția imunosupresivă.

Mecanismele implicate în agranulocitoză sunt mecanismul farmacodinamic secundar, mecanismul toxic sau mecanismul imunoalergic. Mecanismul imunoalergic este foarte periculos, din cauza latenței scurte și absenței relației gradate între doza de substanță și efectul imunosupresiv.

Manifestări în agranulocitoză

Agranulocitoza se manifestă dramatic, punând în pericol viața. Poate fi asimptomatică, dar poate prezenta și simptome clinice precum febră, frisoane, gât uscat. În cazul infecțiilor precum pneumonie, infecții urinare sau septicemie, progresează rapid. Gravitatea efectelor imunosupresive este dată de iminența decesului prin șoc toxic infecțios în cazul agranulocitozei netratate sau a acelei instalate subit prin mecanism imunologic.

Diagnostic

Diagnosticarea agranulocitozei se face după numararea elementelor figurate sangvine, atunci când numărul neutrofilelor este sub 500 și poate ajunge la 0 celule/mm³. Celelalte elemente figurate sunt, în general, în parametri normali.

Pentru a pune diagnosticul de agranulocitoză trebuie însă înlăturate alte posibile afecțiuni, precum anemia aplastică, hemoglobinuria nocturnă paroxistica, mielodisplazia sau leucemia.

Tratamentul agranulocitozei

Tratamentul agranulocitozei constă în monitorizarea numărului de elemente figurate și tratament profilactic pentru infecții. Pacientul va fi spitalizat și izolat în camere sterile. Se utilizează antibioterapie la doze maximale, antibioterapie ce include peniciline cu spectru larg sau cefalosporine, piperacilina, tazobactam, ceftazidima, ticarcilina, meropenem, gentamicina sau amikacina. Dacă pacientul mai are febră după 4-5 zile și nu a fost detectată o sursă de infecție, se înlocuiește antibioticul cu o glicopeptidă (vancomicina) sau cu un agent antifungic (amfotericina B).

Pentru refacerea hematologica se utilizează filgrastimul (neupogen). Acesta se obține prin recombinare genetică. Este o glicoproteină ce acționează asupra celulelor hematopoietice, stimulând proliferarea și diferențierea celulară. Filgrastimul scurtează perioada de refacere și durata infectiei, fiind indicat mai ales în managementul neutropeniei congenitale asociate cu infecții severe. De asemenea, se utilizează citokinele pentru stimularea producției de neutrofile prin comportarea ca precursori. Un alt pas în tratamentul agrnaluocitozei este transfuzia de granulocite, însă cum granulocitele supraviețuiesc aproximativ 10 ore în circulația generală și câteva zile în splină sau alte țesuturi, procedura nu ar fi eficientă și pot apărea complicații.

În farmacoterapie, un număr mare de medicamente, de la cele mai comune până la cele mai rar întâlnite prezintă ca reacție adversă agranulocitoza.

Medicamentele incriminate în agranulocitoză sunt:

• analgezicele antipiretice (derivați de pirazolonă și aniline – metamizolul, aminofenazona);
• sulfamidele (tolbutamid, glibenclamid);
• antibioticele chimioterapice (cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, fluorochinolone);
• anestezicele generale;
• anticonvulsivantele (fenitoina, carbamazepina);
• neurolepticele fenotiazine și benzazepine;
• antidepresivele tri- și tetraciclice;
• antitioridienele (metiltiouracil);
• antimalaricele (chinina, clorochina);
• antihistaminicele H1 (prometazina, alimemazina) și H2 (cimetidina, ranitidina);
• antiaritmicele precum propranolol și chinidina sau antihipertensivele precum captopril, diazoxid.

Viteza de instalare prin mecanism toxic poate dura între 3 și 12 săptămâni (la fenotiazine), 7-10 zile în cazul agranulocitozei instalate prin mecanism imunologic (noraminofenazona, metamizol) sau între 6 și 10 ore la subiecții deja sensibilizați la al doilea contact cu alergizantul.

În perioada martie 2008 – noiembrie 2009, The Center of Disease Control (CDC) anunța prezența cazurilor de agranulocitoză printre consumatorii de cocaină în SUA și Canada, din cauza prezenței levamisolului ca impurificator al drogului. Levamisolul, cunoscut ca imunostimulator, poate duce la supresie imunitară fatală pe terenul imunogenetic HLA-B27. Toxicitatea hematologică a acestuia este comparabilă ca frecvență și severitate cu a aminofenazonei și antitiroidienelor.

Prevenție

Profilaxia agranulocitozei se poate realiza prin administrarea rațională a medicamentelor cu potențial imunosupresiv, prin limitarea consumului de antibiotice și chimioterapice în copilărie în cursul dezvoltării sistemului imunitar, prin asocierea medicamentelor imunosupresive cu cele imunostimulatoare (de exemplu, asocierea antibioterapiei cu levamisol ca imunostimulent în cazul chimioterapiei de lungă durată). Asocierea imunostimulatoarelor poate fi benefică și în cazul terapiei cu corticosteroizi sau citostatice, medicamente imunosupresive folosite în terapeutică.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Cristea, A. N., Farmacologie generala, Editia a II-a, Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 315-319;
2. Diaz, Jaime, How Drugs Influence Behavior, Englewood Cliffs: Prentice Hall, 1996;
3. Agranulocytosis Associated with Cocaine Use – Four States, March 2008–November 2009, Center for Disease Control: Morbidity and Mortality; Weekly Report, December 18th, 2009/Vol. 58/No. 49;
4. Harisson’s, Principles of Internal Medicine, 17th Edition;
5. http://www.wrongdiagnosis.com/a/agranulocytosis/intro.htm;
6. http://emedicine.medscape.com/article/198109-treatment;
7. www.nlm.nih.gov.

Mirela Popa

Farmacist