Aplicațiile nanotehnologiei în farmacologie

Nanotehnologia este un domeniu cu rezultate prodigioase în multe arii de aplicabilitate, cum ar fi industria vopselelor, a cosmeticelor, a produselor din cauciuc, a dispozitivelor electrice, a jucăriilor, a țesăturilor, dar nu în ultimul rând în industria farmaceutică. Acest domeniu s-a dezvoltat printr-o creștere remarcabilă a nanoproduselor farmaceutice aprobate, începând cu anii ’80. Prin posibilitatea de a crea un dispozitiv de dimensiuni nanometrice, care să se comporte ca un „cărăuș” pentru substanța activă, care să își desfășoare acțiunea direct la locul țintit, nu numai că efectul terapeutic este superior, dar scade și incidența reacțiilor adverse ale medicamentului la nivel sistemic. De asemenea, cu ajutorul acestei tehnologii microscopice se pot crea terapii individualizate, ce corespund profilului genetic al pacientului, se pot urmări efectele medicamentului în timp real, prin asocierea lui cu molecule care au rol imagistic, și se pot administra substanțe inactive per os ori i.v. sau care au dobândit rezistență bacteriană. O atenție sporită este acordată evoluției mijloacelor chimioterapeutice, inclusiv a sistemelor avansate de administrare a medicamentelor și nanoterapiei țintite, prin urmare nanotehnologiile actuale și emergente ar putea permite clase de terapie cu totul noi.

Introducere

Nanotehnologia este capacitatea de a vizualiza, interacționa, manipula și crea materie la scală atomică și moleculară. Acest lucru este primordial deoarece principalii „pioni” în biologie și principalele ținte în medicină – proteinele și ADN-ul –, sunt nanometrice. Nanotehnologia este interfața tehnologică cu nanoscară. Face legătura direct între lumea macroscopică percepută de noi și lumea nanoscopică a fiecărei biomolecule. Pentru a ajunge în „raiul medical” – capacitatea de a restaura sănătatea perfectă –, ar trebui să știm cum funcționează moleculele într-un mediu specific, cum și de ce sunt afectate în contextul unei boli și, cel mai important, cum să le localizăm, să le țintim și să le activăm sau să le dezactivăm [1].

Deși nanotehnologia este văzută și acceptată ca un domeniu care a apărut în ultimul deceniu, conceptul de nanotehnologie a fost menționat pentru prima dată în 1959, unde posibilitatea manipulării atomilor în procesul de sinteză a fost discutată de Richard Feynman într-o prelegere faimoasă, intitulată „There’s Plenty of Room at the Bottom” (Drexler, 2009). Munca intensivă a lui Drexler a deschis porțile pentru recunoașterea nanotehnologiei ca domeniu. Cu toate acestea, două invenții care au avut loc în același interval de timp nu numai că au modelat cercetarea, dar au și crescut înțelegerea și interesul pentru nanotehnologie: microscopul cu tunel de scanare (STM) și fulerenele (C60), o formă alotropă distinctă a carbonului, înrudită structural cu grafitul. Invenția STM a permis formarea imaginii atomilor, precum și manipularea la nivel atomic [2].

Nanotehnologia joacă un rol signifiant în domeniul medical și în biodisponibilitatea medicamentelor, în principal datorită limitărilor majore și a problemelor care au afectat agenții farmaceutici convenționali, formulările și sistemele de transport învechite. Una din cele mai importante probleme ale sistemelor de transport ale medicamentelor – drug delivery systems (DDS) – este îndepărtarea părților reziduale ale acestor sisteme, care lasă materie non-biodegradabilă  în corpul pacientului, cauzând toxicitate.

În comparație cu DDS-urile convenționale, administrarea medicamentelor prin utilizarea nanoparticulelor (NP) are câteva avantaje, pe care le precizăm mai jos.

• NP-urile sunt mult mai mici decât vehiculul de bază al formulărilor medicamentoase convenționale. Prin atașarea agenților terapeutici micromoleculari la acești nanopurtători, vor rezulta nanomedicamentele.
• Nanoformulările medicamentelor sunt o strategie prin care se distribuie agenți farmaceutici mai precis la țesutul vizat, reducându-se doza totală și potențialele efecte adverse toxice.
• Efectul de permeabilitate și reținere îmbunătățită (EPR) poate permite țintirea pasivă și acumularea de medicamente nanodimensionate la tumorile maligne și în alte situsuri patologice.
• Comparativ cu formulările convenționale microdimensionate, formulările nanodimensionate permit creșterea concentrației de substanță activă și a biodisponibilității.
• NP a demonstrat siguranță și eficacitate îmbunătățite.
• Nanomedicamentele pot fi de departe mai ieftine decât terapiile convenționale.
• Eliberarea medicamentului poate avea loc constant, în intervalul de timp dorit.

Pe de altă parte, există diverse provocări cu privire la modul de utilizare a NP-urilor în DDS. Unul dintre cele mai importante obiective în cercetările farmaceutice este sinteza sau descoperirea unor noi entități chimice, cu efecte secundare minime și beneficii clinice maxime. Pentru a îmbunătăți interacțiunile cu sistemul biologic și pentru a reduce toxicitățile nespecifice (în special la nivelul creierului), țintirea medicamentelor folosind NP oferă mai multe avantaje.

Eficient în atingerea locurilor țintă (țesuturi țintă care sunt de obicei departe de locul administrării), livrare controlată a medicamentelor într-un interval de timp previzibil și limitat, degradare controlată a matricei sau a polimerului, posibilitatea de detectare și imagistică simultană (teranostice), proiectarea sistemelor inteligente (responsive la stimuli) de eliberare a medicamentelor reprezintă provocări majore ale NP în domeniul eliberării medicamentelor.

Conform regulii de cinci a lui Lipinski (care se bazează pe proprietățile farmacocinetice ale medicamentului: absorbție, distribuție, metabolizare și excreție, plus să nu aibă mai mult de 5 donatori de legături de hidrogen, mai mult de 10 acceptori de legături de hidrogen, masă moleculară mai mică de 500 Da și coeficient de partiție mai mare de 5), moleculele asemănătoare medicamentelor tind să fie insolubile în apă și au un caracter moderat lipofil. Prin urmare, solubilitatea slabă a medicamentului este considerată o provocare majoră, cu care se confruntă DDS-urile convenționale. Prin producerea de particule la scară nanometrică, raportul suprafață – volum este crescut și, în consecință, viteza de dizolvare a medicamentului crește și se obține o biodisponibilitate mai mare. Cercetătorii au aplicat diferite tipuri de nanomateriale, pentru a dezvolta purtători terapeutici îmbunătățiți, eficienți și biocompatibili. Câțiva nanopurtători obișnuiți și aplicațiile lor sunt rezumate în tabelul 1 [3].

Tabelul 1. Diferite tipuri de nanopurtători și principalele lor avantaje și aplicații în câmpurile biomedicale 

Medicamentele sunt transportate de dendrimeri în două moduri: [1] interacțiuni non-covalente – dendrimerii învelesc moleculele medicamentului în interiorul dendrimerilor și le protejează de a fi metabolizate de organism atunci când ajung la locația țintă, crescând astfel biodisponibilitatea lor; [2] interacțiuni covalente – medicamentele sunt legate covalent de polimerii dendritici, iar legăturile covalente selectează de obicei grupări funcționale scindabile, cum ar fi esterii, aminele și carbamații, pentru a controla eficient eliberarea medicamentului [4,5].

Punctele cuantice sunt nanocristale semiconductoare fluorescente (1 – 100 nm) și au demonstrat o utilizare potențială pentru mai multe aplicații biomedicale, cum ar fi administrarea de medicamente și imagistica celulară. Punctele cuantice posedă o structură înveliș – nucleu, în care structura de bază este de obicei compusă din elemente de grup II – VI sau III – V ale tabelului periodic al elementelor. Datorită proprietăților și dimensiunilor lor optice distinctive, cu luminozitate și stabilitate ridicate, punctele cuantice au fost folosite în domeniul imagisticii medicale [6].

Mulți polimeri sintetici care prezintă un comportament sensibil la mediu sunt potențiali candidați de „purtători inteligenți”, care permit livrarea terapeutică controlată. Aceste materiale pot fi încărcate cu medicamente specifice pentru aplicații terapeutice, eliberând tratament ca răspuns la un stimul. Această capacitate de răspuns la stimuli a permis materialelor polimerice inteligente să distribuie medicamente ca răspuns la stimuli exogeni și/sau endogeni cunoscuți în mod obișnuit. Exemple ale acestor diverși stimuli includ pH-ul, concentrația de enzime, temperatura, intensitatea ultrasunetelor, precum și lumina, câmpul magnetic, gradienții redox și o multitudine de alți potențiali stimuli [7].

Amoxicilina conjugată cu nanoparticule din aur, folosind trifosfat de sodiu (Amoxi-TPP-AuNP)

Rezistența bacteriană la antibiotice, în special la cele uzuale, cum ar fi β lactaminele, a devenit o problemă globală în domeniul medical, cu rate crescute de eșec terapeutic și mortalitate crescută. Ineficacitatea antibioticelor, în special a grupei penicilinelor (care includ amoxicilina), care a fost prima linie de tratament începând cu anii ’90 datorită eficacității sale, a condus la răspândirea rapidă a rezistenței bacteriene în caz de bacterii patogene, cum ar fi Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA), Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, E. coli și Pseudomonas aeruginosa.

Amoxicilina este o β lactamină care inhibă sinteza peretelui bacterian, conducând la ruptura celulară bacteriană și la eliberarea părților componente ale acesteia. Faptul că bacteriile secretă enzime β lactamaze contracarează încercările antibioticului de a preveni construirea peretelui, ducând la reproducerea continuă a bacteriilor și la apariția infecției.

Există o nevoie presantă de tehnici noi pentru a crea noi antibiotice, de a le crește eficacitatea și de a descoperi strategii prin care să se depășească rezistența bacteriană.

Una dintre cele mai promițătoare metode din medicina modernă este utilizarea nanoparticulelor de metal pentru a administra antibiotice, deoarece acestea pot fi utilizate pentru a crea nanoantibiotice active, care sunt foarte eficiente în uciderea bacteriilor multidrug-resistant. Printre nanoparticulele utilizate în dispozitivele de livrare a nanomedicamentelor se regăsesc compuși organici, anorganici și materiale compozite. Crearea de nanomateriale încărcate cu medicament este o strategie populară de biosinteză, deoarece reduce cantitatea de compuși potențial nocivi din procesul de sinteză. Pentru a crea aceste nanoparticule metalice, se pot utiliza procese fizice, chimice, enzimatice și biologice. Procesele fizice și chimice folosite au potențial dăunător pentru oameni și mediu, așa că tehnicile biologice de preparare, în particular acelea care utilizează plante, bacterii, fungi și alge, sunt cea mai bună alegere. Una dintre cele mai bune surse de nanoparticule metalice sunt plantele, cum ar fi Juniperus excelsa, care au compuși reducători precum terpenoizii, flavonoizii, fenolii și alcaloizii. Acești compuși le oferă durabilitate nanoparticulelor. Conjugarea acestor nanoparticule cu molecula de antibiotic s-a realizat folosind tripolifosfat de Na, rezultând compuși de 15,99 – 24,71 nm, cu forme sferice și hexagonale.

În urma studiului de farmacocinetică, 83% din amoxicilină a fost eliberată din Amoxi-TPP-AuNP după 12 ore, iar după 3 zile, 90% din medicație a fost eliberată [8].

Rolul „roiului” de nanoboți în știința biomedicală

Comportamentul de roi este observat la o varietate de specii din lumea vie, de la păsări la insecte și pești. Luând acest lucru drept inspirație, oamenii de știință au conceput nanoboți care au capacitatea de a roi atunci când este dată o comandă. Comportamentul de roi poate fi indus la nanomotoare cu ajutorul unui stimul optic sau stimul magnetic [9].

Majoritatea nanoboților moderni sunt puțin mai mult decât molecule alese manual. Aceste molecule sunt create pentru a răspunde la manipulare și la condițiile corpului, cu scopul de a atinge un obiectiv de bază. Se pot realiza nanoboți mai complecși prin unirea unor molecule simple și manipularea lor prin procese chimice.

Acestea sunt câteva dintre instrumentele medicale la scară nanometrică, pe care nanoboții trebuie să le poată transporta pentru a-și îndeplini obiectivele în organism:

• secțiunea de încărcare: un loc de stocare pentru un vaccin, medicament sau antidot, astfel încât nanobotul să îl poată duce la organul sau regiunea corpului care necesită tratament;
• cameră: până în prezent, cea mai mică cameră proiectată vreodată are dimensiunea unui grăunte de sare. Această cameră – un produs al Universității Princeton și al Universității din Washington – are un impact uriaș asupra industriei nanoboților. Camerele facilitează navigarea nanoboților, precum și imagistica medicală de la distanță.
• condensator: acesta generează energie electrică prin interacțiunea cu electroliții din sânge. Acest lucru poate îndeplini mai multe funcții, cum ar fi „înfometarea” celulelor canceroase, prin sistarea aprovizionării lor cu sânge.
• lasere: oamenii de știință au realizat modele laser la scară nanometrică, ce pot funcționa în mod autonom în interiorul corpului timp de mai multe zile la rând. Acest lucru va permite în curând tratamente de specialitate, care implică excizia țesuturilor bolnave sau deteriorate.
• ultrasunete: nanoboții sunt capabili să transporte generatoare de semnale cu ultrasunete. Aceste mecanisme simple emit impulsuri electrice, care îl ajută pe nanobot să identifice zonele care necesită tratament, cum ar fi chisturile sau calculii biliari.

Cercetătorii de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) testează în mod activ mai multe modele de nanoparticule care ar putea ajuta, printre altele, pacienții cu glioblastom. Sute de studii cu medicamente și tratamente nu au reușit să ofere un tratament viabil pentru acest tip de tumoare cerebrală, dar echipa MIT speră că l-a descoperit folosind ceva numit modelare microfluidică [10].

Nanoghimpi

Nanoghimpii sunt particule minuscule care călătoresc prin vasele de sânge și care pot elibera medicamentul direct la țesutul lezat. Aceste particule sunt acoperite cu fragmente proteice, care le permit atașarea de pereții arteriali afectați. Odată fixați, pot elibera medicamente cum ar fi paclitaxel, care inhibă diviziunea celulară și previne creșterea țesutului cicatriceal care poate înfunda arterele. Acești nanoghimpi au ca țintă o structură specifică, cunoscută ca membrană de bază, care căptușește pereții arteriali și care este expusă doar atunci când acești pereți sunt afectați.

Prin urmare, nanoghimpii ar putea fi utilizați drept cărăuși de medicamente, pentru tratarea aterosclerozei și a altor boli cardiovasculare. Procesul prin care aceste particule se mențin pentru mai mult timp în circulația sanguină este necesar, deoarece odată ce intră în circulația sistemică a pacientului, sistemul imunitar al organismului va reacționa rapid, recunoscându-le drept particule străine. Pentru a preveni acest lucru, nanoghimpii sunt înveliți în lecitină din soia și apoi sunt acoperiți cu polietilen glicol (PEG), deoarece PEG-urile sunt substanțe hidrofile inerte, capabile să „păcălească” sistemul imunitar [11].

Optimizarea și individualizarea dozelor prin strategia teranostică

Teranostica este o strategie de tratament care combină medicația cu diagnosticul. Asociază atât un test de diagnostic, care să identifice pacienții susceptibili de a avea beneficiu terapeutic, cât și terapii medicamentoase țintite, bazate pe rezultatele testului. Bioinformatica, genomica, proteomica și genomica funcțională sunt instrumente de biologie moleculară, esențiale pentru progresul teranosticii moleculare. Aceste instrumente generează informațiile genetice și proteice, necesare pentru dezvoltarea testelor de diagnostic [12].

Există posibilitatea ca administrarea unui agent teranostic la un pacient să permită monitorizarea calității răspunsului acestuia la nanomedicament, datorită faptului că moleculele cu rol imagistic permit vizualizarea în timp real a efectului medicamentului. În consecință, este posibilă optimizarea dozelor și a protocoalelor terapeutice pe durata monitorizării [13].

În plus, teranostica ar putea elimina tratamentul inutil al pacienților pentru care terapia nu este adecvată, ducând la economii semnificative ale costurilor medicamentelor pentru sistemul de sănătate [12].

Oxidul de fier superparamagnetic (nanoparticulele de aur coloidal – NP) a fost utilizat ca agent teranostic pentru acoperirea pulpei dentare, arătând o imagistică prin rezonanță magnetică îmbunătățită și capacități de regenerare a dentinei [14].

Ministerul Federal German al Educației și Cercetării a finanțat un studiu non-invaziv al inflamației miocardice 2 [NIMINI-2], care a evaluat imagistica infarctului miocardic utilizând nanoparticule minuscule de oxid de fier super paramagnetic (USPIO). Tehnicile de rezonanță au permis o caracterizare îmbunătățită a infarctului, precum și a patologiei peri-infarctului (comparativ cu imagistica convențională de necroză/fibroză pe bază de gadoliniu) [15].

Concluzii

Nanomedicina este termenul folosit pentru aplicațiile nanotehnologiilor în medicină și asistență medicală. În mod specific, nanomedicina utilizează tehnologii la scară nanometrică și tehnici nanoactivate pentru a preveni, diagnostica, monitoriza și trata bolile. Nanotehnologiile prezintă un potențial semnificativ în domeniul medicinei, inclusiv în tehnici de imagistică și instrumente de diagnostic, sisteme de administrare a medicamentelor, construcții de inginerie tisulară, implanturi și terapii farmaceutice, și au tratamente avansate pentru mai multe boli, cum ar fi boli cardiovasculare, cancer, afecțiuni musculo-scheletice, boli psihiatrice și neurodegenerative, infecții bacteriene și virale sau diabet zaharat. Nu există nicio îndoială că nanotehnologiile au contribuit la îmbunătățirea calității vieții pacienților, oferind o platformă pentru progresele în industriile biotehnologice, medicinale și farmaceutice. De asemenea, au facilitat procedurile de asistență medicală, de la diagnostic la intervenții terapeutice și monitorizare ulterioară. Există o tendință de a crea și dezvolta noi nanomateriale, pentru a îmbunătăți diagnosticul și vindecarea bolilor într-un mod țintit, precis, eficient și de lungă durată, cu scopul final de a face practicile medicale mai personalizate, mai ieftine și mai sigure. Perspectiva nanotehnologiei constă în utilizarea nanomaterialelor potrivite și reducerea oricăror posibile efecte dăunătoare. Este important de reținut că evaluările riscurilor sunt necesare înainte ca noi produse pe bază de nanotehnologie să fie aprobate pentru uz clinic și comercial, la fel ca în cazul oricărui alt produs, pentru a minimiza orice pericol potențial pentru sănătatea umană și mediu. Este necesară o evaluare completă a ciclului de viață, pentru a stabili mai exact durabilitatea și siguranța utilizării lor pe termen lung.

Referințe bibliografice:

1. Nano Comes to Life: How Nanotechnology Is Transforming Medicine and the Future of Biology [Internet]. [Cited 2023 Sep 28]. Available from: https://www.scribd.com/book/483183429/Nano-Comes-to-Life-How-Nanotechnology-Is-Transforming-Medicine-and-the-Future-of-Biology;
2. Atom Manipulation – an overview | ScienceDirect Topics [Internet]. [cited 2023 Oct 9]. Available from: https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/atom-manipulation;
3. Farjadian F, Ghasemi A, Gohari O, Roointan A, Karimi M, Hamblin MR. Nanopharmaceuticals and nanomedicines currently on the market: challenges and opportunities. Nanomed. 2019 Jan; 14(1):93–126;
4. Chis AA, Dobrea C, Morgovan C, Arseniu AM, Rus LL, Butuca A, et al. Applications and Limitations of Dendrimers in Biomedicine. Molecules. 2020 Jan; 25(17):3982.
5. Caminade AM, Turrin CO. Dendrimers for drug delivery. J Mater Chem B. 2014 Jun 11; 2(26):4055–66;
6. Lombardo D, Kiselev MA, Caccamo MT. Smart Nanoparticles for Drug Delivery Application: Development of Versatile Nanocarrier Platforms in Biotechnology and Nanomedicine. J Nanomater. 2019 Feb 27; 2019:e3702518;
7. Hosseini M, Farjadian F. Smart Stimuli-Responsive Nano-sized Hosts for Drug Delivery. In 2016. pp 1–26;
8. Halawani EMS, Alzahrani SSS, Gad El-Rab SMF. Biosynthesis Strategy of Gold Nanoparticles and Biofabrication of a Novel Amoxicillin Gold Nanodrug to Overcome the Resistance of Multidrug-Resistant Bacterial Pathogens MRSA and E. coli. Biomimetics. 2023 Oct; 8(6):452;
9. Gupta A, Soni S, Chauhan N, Khanuja M, Jain U. Nanobots-based advancement in targeted drug delivery and imaging: An update. J Controlled Release. 2022 Sep 1; 349:97–108;
10. Farrell L. Revolutionized. 2023 [Cited 2023 Oct 9]. How Are Nanobots Made? Understanding Nanotech Problems and Solutions. Available from: https://revolutionized.com/how-are-nanobots-made/;
11. ResearchGate [Internet]. [Cited 2023 Sep 27]. Available from: https://www.researchgate.net/publication/236006923_Nanoburrs_A_Novel_Approach_in_the_Treatment_of_Cardiovascular_Disease/link/00b495167dbdecbd11000000/download;
12. Toward theragnostics : Critical Care Medicine [Internet]. [Cited 2023 Sep 28]. Available from: https://journals.lww.com/ccmjournal/abstract/2009/01001/toward_theragnostics.7.aspx;
13. Future of nanomedicines – ECHA [Internet]. [Cited 2023 Sep 27]. Available from: https://euon.echa.europa.eu/ro/url;
14. Montoya C, Roldan L, Yu M, Valliani S, Ta C, Yang M, et al. Smart dental materials for antimicrobial applications. Bioact Mater. 2023 Jun 1; 24:1–19;
15. Yilmaz A, Rösch S, Yildiz H, Klumpp S, Sechtem U. First Multiparametric Cardiovascular Magnetic Resonance Study Using Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles in a Patient with Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2012 Oct 9; 126(15):1932–4.

Ramona Petrița

Farmacist