Managementul terapeutic în boala Alzheimer

Boala Alzheimer reprezintă una dintre principalele provocări neurologice ale secolului 21, având implicații socio-economice și de sănătate profunde la nivel global. Caracterizată prin neurodegenerare progresivă, boala Alzheimer afectează în principal populația vârstnică, ducând la disfuncții cognitive, deteriorarea memoriei și perturbări comportamentale. Modalitățile terapeutice actuale vizează în primul rând ameliorarea simptomelor, fără a vindeca definitiv boala.

Boala Alzheimer – introducere

Afecțiune neurodegenerativă progresivă, boala Alzheimer este cea mai comună formă de demență care afectează milioane de persoane la nivel global. Caracterizată prin pierderea memoriei, dificultăți în luarea deciziilor, orientare spațială și capacitatea de a efectua activități cotidiene, boala afectează în mod predominant persoanele vârstnice, având un impact semnificativ atât asupra pacienților, cât și asupra familiilor acestora [1]. În timp ce pierderea treptată a funcției cognitive este o caracteristică definitorie, aspectele sale patologice includ acumularea de plăci de proteine beta-amiloid și tau în creier. Impactul social și economic al bolii Alzheimer este vast, generând costuri medicale crescute și impunând îngrijire îndelungată [2].

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), în prezent, peste 55 de milioane de oameni suferă de demență în întreaga lume, dintre care peste 60% trăiesc în țări cu venituri mici și medii. În fiecare an, există aproape 10 milioane de cazuri noi. Boala Alzheimer este cea mai frecventă formă de demență și poate contribui la 60 – 70% din cazuri [3].

O analiză a datelor de sănătate din Statele Unite ale Americii din 2022, arată că boala Alzheimer are o prevalență anuală de 10,7% și afectează adulții în vârstă de 65 de ani și mai mult [4].

Boala Alzheimer se prezintă în două forme principale: forma familială timpurie și forma sporadică. Forma timpurie este rară, reprezentând doar aproximativ 1 – 5% din toate cazurile de boală Alzheimer, și este cauzată de mutații în gene specifice, precum APP, PSEN1 și PSEN2. Aceste mutații conduc la producerea crescută de beta-amiloid, ducând la apariția de simptome neurologice la o vârstă relativ tânără, adesea înainte de 65 de ani. În contrast, forma sporadică, care este mult mai frecventă, are cauze mai puțin definite și apare de obicei după 65 de ani. Chiar dacă există o asociere genetică, precum prezența variantei ε4 a genei APOE, care crește susceptibilitatea, etiologia formei sporadice este mai probabil influențată de o combinație de factori genetici, de mediu și de stil de viață. Astfel, în timp ce forma timpurie are o cauză genetică clară și predictibilă, forma sporadică are o etiologie mult mai complexă și diversificată [3].

Această patologie se manifestă inițial prin simptome ușoare care evoluează treptat către deficite cognitive și comportamentale severe. În stadiile incipiente, pacienții pot uita frecvent evenimentele recente și pot prezenta dificultăți în realizarea unor sarcini cotidiene ce implică planificare sau organizare. Pe măsură ce boala avansează, se observă un declin în abilitățile cognitive și raționament, confuzie, dificultatea de a se orienta în timp și spațiu, de a se exprima și înțelege verbal, precum și de a recunoaște persoanelor familiare. În stadiile avansate, pacienții pot deveni incapabili să își îngrijească propriul trup, să comunice sau să recunoască membrii familiei. Adesea, sunt prezente și simptome comportamentale, cum ar fi agitația, agresivitatea sau retragerea socială. Toate aceste manifestări reflectă deteriorarea progresivă a neuronilor și pierderea conexiunilor sinaptice din diverse regiuni cerebrale [3, 5].

Boala Alzheimer rămâne o provocare medicală și socială majoră, cu impact semnificativ asupra indivizilor afectați, familiilor acestora și societății în ansamblu. Cercetările în curs vizează identificarea unor metode de diagnostic precoce, precum și dezvoltarea unor tratamente eficiente care să încetinească sau să inverseze progresia acestei boli devastatoare. În ciuda acestor eforturi, managementul bolii Alzheimer continuă să se bazeze în principal pe îngrijirea de suport și pe ameliorarea simptomelor [1].

Patofiziologie

Boala Alzheimer este caracterizată printr-un proces patologic complex și multifactorial care duce la degenerarea progresivă a neuronilor cerebrali. Deși cauza exactă a bolii rămâne în mare parte neînțeleasă, studiile au identificat o serie de procese patologice cheie.

Acumularea peptidelor beta-amiloid (βA) [6]

Acestea sunt consituenții principali ai plăcilor amiloide ce se acumulează în neuroni, aceste plăci fiind caracteristice bolii Alzheimer. Peptidele βA sunt produse prin scindarea secvenţială a unor proteine precursoare (APP) de către β-secretază şi γ-secretază, predominant în endozomi. Ansambluri mici de βA pliate greșit, în conformații de tip „β sheet”, pot funcționa ca „semințe” pentru agregate amiloide mai mari – oligomeri de ordin superior, protofibrile și fibrile, care sunt detectabile în creierul pacienților cu Alzheimer. În consecință, Hardy și Higgins au propus ipoteza cascadei amiloide în 1992, postulând că depunerea de Aβ în creier este etapa inițială a patogenezei bolii Alzheimer, determinând depunerea ulterioară de proteine tau, pierderea neuronilor și sinapselor, și declinul cognitiv. În timp ce dovezile genetice susțin cu tărie importanța agregării βA în declanșarea cascadei AD, dovezi recente sugereză că deși acumularea de amiloid poate fi esențială în începerea procesului patologic, alte evenimente asociate, cum ar fi neuroinflamația și acumularea proteinelor tau, pot fi principalii factori ai neurodegenerării.

Formarea și acumularea de filamente tau hiperfosforilate [7]

Proteina tau are un rol esențial în stabilizarea microtubulilor în celulele nervoase. Microtubulii sunt componente structurale ale citoscheletului și sunt esențiali pentru menținerea formei celulare, transportul intracelular și diviziunea celulară. Proteina tau se leagă de microtubuli și promovează asamblarea și stabilitatea lor, facilitând astfel funcționarea corectă și eficientă a neuronilor. În boala Alzheimer, proteina tau suferă modificări patologice care conduc la disfuncția sa normală și la formarea unor agregate anormale în neuron.

Astfel, în boala Alzheimer aceasta proteină devine hiperfosforilată. Acest exces de fosforilare reduce capacitatea tau de a se lega de microtubuli și favorizează auto-agregarea sa. Agregatele se acumulează pentru a forma labirinturi neurofibrilare în interiorul celulelor nervoase. Aceste structuri sunt unul dintre semnele patologice definitorii ale bolii Alzheimer. Din cauza modificărilor sale patologice, proteina tau nu mai poate să-și indeplinească funcția sa principală de stabilizare a microtubulilor. Astfel, microtubulii devin instabili, ceea ce perturbă transportul intracelular și poate contribui la disfuncția neuronală. În plus, proteinele tau patologice pot avea un comportament asemănător prionilor, ceea ce înseamnă că pot „infecta” proteinele tau normale din celulele învecinate, determinându-le să adopte o conformație anormală. Acest mecanism poate contribui la progresia bolii în diferite regiuni ale creierului. Astfel, modificările patologice ale proteinei tau în Alzheimer sunt centrale pentru patogeneza bolii, ducând la disfuncție neuronală și moartea celulelor nervoase, care, la rândul lor, contribuie la simptomele clinice ale afecțiunii.

Inflamația neurologică [8,9]

Microglia și astrocitele sunt două tipuri principale de celule gliale din sistemul nervos central, având funcții esențiale în menținerea homeostaziei cerebrale și în protecția împotriva leziunilor. Microglia funcționează ca macrofagele creierului, monitorizând activ mediul neuronal pentru semne de infecție sau leziuni, și intervenind rapid pentru a elimina resturi celulare sau agenți patogeni prin fagocitoză. Astrocitele, pe de altă parte, sprijină neuroni, reglează echilibrul lichidului extracelular, furnizează nutrienți neuronilor și ajută la menținerea barierei hemato-encefalice. În boala Alzheimer, aceste celule gliale reacționează la acumularea de plăci de beta-amiloid și la alte perturbații neuronale. Astrocitele pot deveni reactive și pot elibera citokine proinflamatorii, exacerband inflamația. Microglia, de asemenea, poate să fie activată și să contribuie la inflamație și poate fi implicată în fagocitoza agregatelor de beta-amiloid. Cu toate acestea, în stadiile avansate ale bolii, capacitatea microgliei de a elimina aceste plăci poate fi diminuată. Împreună, activarea cronică a microgliei și astrocitelor poate conduce la un mediu inflamator cronic în creier, care contribuie la progresia leziunilor și a simptomelor Alzheimer.

Pierderea conexiunilor sinaptice și moartea neuronilor [3]

Acumulările de Aβ interferă cu funcționarea sinaptică, ducând la perturbarea semnalizării neuronale și hiperfosforilarea anterior menținonată a proteinei tau, destabilizarea microtubulilor și în cele din urmă, disfuncția și moartea neuronală. Pierderea conexiunilor sinaptice și moartea neuronilor sunt corelate cu declinul cognitiv observat la pacienții cu Alzheimer

Disfuncția metabolică și vasculară [10,11]

Există o legătură strânsă între boala Alzheimer și rezistența la insulină, o caracteristică definitorie a diabetului de tip 2. Rezistența la insulină poate conduce la o diminuare a capacității neuronilor de a utiliza glucoza, privându-i astfel de sursa lor primară de energie și accelerând degenerarea lor. În plus, tulburările vasculare, cum ar fi microangiopatia cerebrală, pot afecta fluxul sanguin către creier și pot promova formarea plăcilor de beta-amiloid, contribuind la disfuncția neuronală. O perfuzie cerebrală redusă poate determina hipoxie și stres oxidativ, afectând astfel sănătatea și funcționarea neuronilor. Prin urmare, interacțiunea dintre disfuncția metabolică și cea vasculară poate amplifica deteriorarea cognitivă observată în boala Alzheimer, subliniind necesitatea abordărilor terapeutice care să țintească ambele componente ale bolii.

Stresul oxidativ [12]

Stresul oxidativ joacă un rol semnificativ în evoluția bolii Alzheimer. Acest fenomen se referă la acumularea de specii reactive de oxigen (SRO) în celule, datorită unui dezechilibru între producția și eliminarea lor. În boala Alzheimer, stresul oxidativ poate fi determinat de acumularea proteinelor beta-amiloid și tau hiperfosforilate, care pot genera SRO, afectând astfel membranele celulare, lipidele, proteinele și ADN-ul. Daunele la nivelul ADN-ului pot perturba funcționarea și supraviețuirea neuronilor. În plus, stresul oxidativ poate stimula formarea și agregarea plăcilor de beta-amiloid și a fibrilelor tau, amplificând astfel procesul patologic. Astfel, un cerc vicios se instaurează, unde stresul oxidativ agravează acumularea de proteine anormale, care la rândul lor contribuie la creșterea stresului oxidativ. Această interacțiune sinergică accelerează degenerarea neuronală și progresia simptomelor clinice ale bolii Alzheimer.

Factorii genetici [13,14]

O serie de gene au fost asociate cu susceptibilitatea sau dezvoltarea bolii Alzheimer, după cum urmează:

• Gene asociate cu forma familială timpurie
• APP – mutațiile în această genă duc la producția unei forme anormale de beta-amiloid care are tendința să se agrega în plăci.
• PSEN1 și PSEN2 (Presenilina 1 și 2) – aceste gene codifică componente ale enzimei γ-secretază, implicată în procesarea proteinei APP. Mutațiile acesto gene pot duce la producția crescută de forme toxice de beta-amiloid.
• Gene asociate cu susceptibilitatea la forma sporadică de boală Alzheimer
• APOE (apolipoproteina E) – există trei variante ale acestei gene (ε2, ε3 și ε4). Varianta ε4 este cel mai puternic factor de risc genetic pentru boală Alzheimer. APOE ε4 reduce clearance-ul beta-amiloidului din creier.
• TREM2 – variațiile acestei gene pot afecta capacitatea microgliei de a elimina depozitele de beta-amiloid.
• BIN1, CLU, PICALM, ABCA7, EPHA1, CD33, MS4A6A/MS4A4E, CD2AP – sunt gene potențial asociate cu susceptibilitatea la boală Alzheimer. Mecanismele exacte nu sunt pe deplin înțelese, dar aceste gene codifică proteine cu diverse funcții, implicate în imunitate și în procesarea și transportul intracellular al amiloidului.

Aceste mecanisme sunt interconectate și pot contribui împreună la dezvoltarea și progresia bolii Alzheimer.

Managementul terapeutic al bolii Alzheimer

Medicamentele utilizate în tratamentul bolii Alzheimer sunt concepute să ajute la ameliorarea simptomelor, dar nu pot stopa sau inversa progresia bolii. Deși în ultimii ani, au fost testați o serie de compuși noi, în UE, terapia se bazează pe agenții terapeutici convenționali: inhibitori ai acetilcolinesterazei (AchE) sau modulatori ai activității glutamatului [15,16].

Inhibitori ai AchE [15-17]

AchE este o enzimă esențială implicată în transmiterea sinaptică în sistemul nervos. Mecanismul său principal de acțiune este hidroliza rapidă și eficientă a neurotransmițătorului acetilcolină (ACh) în colină și acid acetic, asigurând astfel terminarea semnalului transmis de ACh la nivelul sinapselor colinergice. Prin controlul strict al concentrației de ACh în fanta sinaptică, AChE reglează durata și intensitatea stimulării post-sinaptice, evitând astfel hiperstimularea și desensibilizarea receptorilor. Acetilcolina joacă un rol crucial în funcțiile cognitive, inclusiv în memorie și învățare, iar deficitul său este asociat cu simptomele de demență observate în Alzheimer.

În boala Alzheimer se produce o degenerare și o pierdere progresivă a neuronilor colinergici din nucleul bazal al lui Meynert și din alte regiuni ale creierului, ceea ce duce la o reducere a sintezei de acetilcolină. Aceasta scădere a acetilcolinei contribuie la deteriorarea cognitivă observată în boală. În acest context, inhibitorii acetilcolinesterazei (Tabelul 1), care blochează acțiunea AChE și astfel împiedică degradarea acetilcolinei în fanta sinaptică, au fost dezvoltați ca tratament simptomatic pentru boala Alzheimer, ameliorând sau încetinind declinul funcțiilor cognitive. Deși aceste medicamente pot oferi beneficii simptomatice pentru unii pacienți, ele nu modifică evoluția fundamentală a bolii sau progresia degenerării neuronale.

Tabelul 1. Inhibitori de acetilcolinesterază utilizați în terapia bolii Alzheimer

Modulatori ai activității glutamatului [15,16,18]

Glutamatul este principalul neurotransmițător excitator din sistemul nervos central și are un rol crucial în neurotransmisie, plasticitate sinaptică și procesele de învățare și memorie. În boala Alzheimer, are loc dereglarea homeostaziei glutamatului – acesta este in exces, generând excitotoxicitate neuronală. Excitotoxicitatea se referă la lezarea și moartea celulară neuronală cauzate de stimularea excesivă a receptorilor pentru glutamat, în special a receptorilor NMDA. În contextul terapiei, agenți precum memantina acționează prin modularea receptorilor NMDA, având ca scop reducerea excitotoxicității asociate cu excesul de glutamat.

În cazul mematinei, terapia se inițiază cu 5 mg/zi, care se cresc săptămânal pînă la doza zilnică maximă de 20 mg pe zi. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienții tratați cu memantină au inclus ameţeli, cefalee, constipaţie, somnolenţă  şi hipertensiune arterială.

Anticorpi monoclonali

Aducanumab este un anticorp monoclonal dezvoltat pentru tratamentul bolii Alzheimer. A fost conceput pentru a ținti și a elimina plăcile de βA care se acumulează în creierul pacienților cu Alzheimer. Aprobarea sa de către Food and Drug Administration (FDA) în iunie 2021 a fost înconjurată de controverse, deoarece, în timp ce unele date sugerează că poate reduce acumularea de plăci de amiloid în creier și încetini declinul cognitiv, alte studii nu au arătat beneficii clinice consistente [19]. Mai mult, în 2019, aducanumabul părea că urmează să se alăture listei de eșecuri, după ce o analiză intermediară a două studii de fază III a indicat că este puțin probabil să-și atingă obiectivele principale. După reanaliza datelor, Biogen a obținut o aprobare accelerată pentru medicament pe baza activității de scădere a cantității de Aβ. Înainte de aprobare, comitetul consultativ independent al FDA a votat cu zece la zero, cu o abținere, împotriva aprobării [20]. În Europa, EMA a recomandat respingerea cererii de autorizare de punere piață, neconsiderând justificată utilizarea acestei substanțe active [21].

În S.U.A., se recomandă pacienților cu boală Alzheimer precoce (cu deficiență cognitivă ușoară) și acumulare cerebrală de βA demonstrată prin tomografie cu pozitroni. Aducanumab se administrează prin perfuzii intravenoase lunare, doza crescându-se progresiv în primele 6 luni până la 10 mg/kg. De asemenea, există preocupări legate de efectele adverse potențial  induse de acest anticorp monoclonal. Aducanumab poate crește substanțial incidența anomaliilor imagistice legate de amiloid (ARIA) cu efuziune cerebrală sau hemoragie. Se recomandă întreruperea dozei sau întreruperea tratamentului pentru ARIA simptomatică și pentru ARIA moderat-severă. Se recomandă efectuarea rezonanței magnetice nucleare înainte de inițierea terapiei, în timpul titrarii medicamentului și în orice moment pacientul prezintă simptome care sugerează ARIA [22].

În 2023, FDA a acordat aprobarea accelerată pentru lecanemab de la Eisai și Biogen pentru boala Alzheimer, urmând calea controversată deschisă de aducanumab [23].

Terapie adjuvantă [15,16]

În contextul demenței, antipsihoticele de generația a doua (risperidona, olanzapina, quetiapina, aripripazol) sunt uneori prescrise pentru a controla simptomele neuropsihiatrice, cum ar fi agitația, halucinațiile și agresivitatea. Cu toate acestea, utilizarea acestor medicamente este asociată cu riscuri semnificative în rândul persoanelor vârstnice cu Alzheimer, inclusiv un risc crescut de deces și evenimente cardiovasculare. Pe lângă aceste riscuri, antipsihoticele pot provoca și efecte secundare precum sedarea, parkinsonismul, etc. Ideal, antipsihoticele ar trebui utilizate pentru perioade scurte de timp și administrarea lor revizuită regulat.

Antidepresivele, precum sertralina, citalopramul, escitalopramul, fluoxetina, mirtazapina și trazodona, sunt adesea utilizate în terapia bolii Alzheimer nu doar pentru a trata simptomele depresive inerente și anxietatea asociate acestei afecțiuni. Deși fiecare dintre aceste medicamente oferă beneficii specifice, cum ar fi ameliorarea anxietății, îmbunătățirea somnului sau stimularea poftei de mâncare, ele vin și cu dezavantaje potențiale, cum ar fi efecte secundare gastrointestinale, somnolență, tulburări cardiace sau potențial interacțiuni medicamentoase. Important de subliniat este faptul că, deși pot alina anumite simptome asociate cu Alzheimer, antidepresivele nu influențează progresia directă a bolii.

Pacienții cu boala Alzheimer pot experimenta frecvent tulburări de somn sau agitație nocturnă, situații în care se pot lua în considerare hipnoticele, precum zolpidem și zaleplon. Beneficiile utilizării lor includ ameliorarea tulburărilor de somn, contribuind la îmbunătățirea funcției cognitive și la reducerea agitației sau a simptomelor comportamentale. Cu toate acestea, pot provoca somnolență diurnă, pot agrava confuzia, pot crește riscul de căderi și pot avea potențial de interacțiuni medicamentoase cu alte tratamente.

Concluzie

Managementul farmacologic al bolii Alzheimer reprezintă o provocare continuă în contextul medicinei moderne. Cu toate că medicamentele actuale pot oferi ameliorări simptomatice și pot încetini progresia simptomelor în anumite cazuri, nu există un tratament definitiv pentru această afecțiune devastatoare. Terapiile actuale vizează abordarea disfuncției colinergice și a excitotoxicității glutamatergice, și de asemenea, controlul simptomelor neuropsihiatrice asociate. Este crucială abordarea personalizată a terapiei pentru fiecare pacient, luându-se în considerare atât beneficiile potențiale, cât și riscurile asociate. Pe măsură ce cercetarea avansează, este de așteptat ca terapiile viitoare să vizeze mai precis cauzele subiacente ale bolii și să ofere strategii terapeutice mai eficiente.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Alzheimer’s Association. (2019). 2019 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s & dementia, 15(3), 321-387;
2. Duyckaerts, C., Delatour, B., & Potier, M. C. (2009). Classification and basic pathology of Alzheimer disease. Acta neuropathologica, 118, 5-36;
3. Long, J. M., & Holtzman, D. M. (2019). Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell, 179(2), 312-339;
4. Norton, S., Matthews, F. E., Barnes, D. E., Yaffe, K., & Brayne, C. (2014). Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of population-based data. The Lancet Neurology, 13(8), 788-794;
5. García-Alberca, J. M., & JP, L. M. (2010). Neuropsychiatric and behavioral symptomatology in Alzheimer disease. Actas Españolas de Psiquiatría, 38(4), 212-222;
6. Gouras, G. K., Olsson, T. T., & Hansson, O. (2015). β-Amyloid peptides and amyloid plaques in Alzheimer’s disease. Neurotherapeutics, 12, 3-11;
7. Kolarova, M., García-Sierra, F., Bartos, A., Ricny, J., & Ripova, D. (2012). Structure and pathology of tau protein in Alzheimer disease. International journal of Alzheimer’s disease, 2012;
8. Kinney, J. W., Bemiller, S. M., Murtishaw, A. S., Leisgang, A. M., Salazar, A. M., & Lamb, B. T. (2018). Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 4, 575-590;
9. Heppner, F. L., Ransohoff, R. M., & Becher, B. (2015). Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease. Nature Reviews Neuroscience, 16(6), 358-372;
10. Snyder, H. M., Corriveau, R. A., Craft, S., Faber, J. E., Greenberg, S. M., Knopman, D., … & Carrillo, M. C. (2015). Vascular contributions to cognitive impairment and dementia including Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, 11(6), 710-717;
11. de la Monte, S. M., & Tong, M. (2014). Brain metabolic dysfunction at the core of Alzheimer’s disease. Biochemical pharmacology, 88(4), 548-559;
12. Luque-Contreras, D., Carvajal, K., Toral-Rios, D., Franco-Bocanegra, D., & Campos-Peña, V. (2014). Oxidative stress and metabolic syndrome: cause or consequence of Alzheimer’s disease?. Oxidative medicine and cellular longevity, 2014;
13. Van Cauwenberghe, C., Van Broeckhoven, C., & Sleegers, K. (2016). The genetic landscape of Alzheimer disease: clinical implications and perspectives. Genetics in Medicine, 18(5), 421-430;
14. Leonenko, G., Shoai, M., Bellou, E., Sims, R., Williams, J., Hardy, J., … & Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. (2019). Genetic risk for alzheimer disease is distinct from genetic risk for amyloid deposition. Annals of neurology, 86(3), 427-435;
15. Vaz, M., & Silvestre, S. (2020). Alzheimer’s disease: Recent treatment strategies. European journal of pharmacology, 887, 173554;
16. Yiannopoulou, K. G., & Papageorgiou, S. G. (2020). Current and future treatments in Alzheimer disease: an update. Journal of central nervous system disease, 12, 1179573520907397;
17. Haake, A., Nguyen, K., Friedman, L., Chakkamparambil, B., & Grossberg, G. T. (2020). An update on the utility and safety of cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease. Expert opinion on drug safety, 19(2), 147-157;
18. Guo, J., Wang, Z., Liu, R., Huang, Y., Zhang, N., & Zhang, R. (2020). Memantine, donepezil, or combination therapy—what is the best therapy for Alzheimer’s disease? A network meta‐analysis. Brain and behavior, 10(11), e01831;
19. McCleery, J., & Quinn, T. J. (2021). Aducanumab and the certainty of evidence. Age and Ageing, 50(6), 1899-1900;
20. Mullard, A. (2023). FDA approves second anti-amyloid antibody for Alzheimer disease. Nature reviews. Drug Discovery;
21. Mahase, E. (2021). Aducanumab: European agency rejects Alzheimer’s drug over efficacy and safety concerns;
22. Cummings, J., Aisen, P., Apostolova, L. G., Atri, A., Salloway, S., & Weiner, M. (2021). Aducanumab: appropriate use recommendations. The journal of prevention of Alzheimer’s disease, 8, 398-410;
23. Qin, Q., & Tang, Y. (2023). Lecanemab: the game changer in the ongoing fight to treat Alzheimer’s disease?. Human Brain, 2(1).

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București