Ce știm despre gerobiotice

Gerobioticele sunt probiotice care au potențialul de a interfera pozitiv cu procesele de îmbătrânire. În articolul de față vom aborda problema geroștiinței și a acțiunii unor gerobiotice al căror efect a fost testat nu numai pe modele animale, ci și în trialuri clinice.

Ce este geroștiința

Într-o lume în care media de vârstă este în creștere, întreaga comunitate medicală (și nu numai) este preocupată de îmbătrânire, cu toate valențele sale multiple. Îmbătrânirea nu se referă strict la vârsta persoanelor. Problemele trebuie căutate în altă parte. Ea este însoțită de fenomene de degenerescență, care stau la originea unui mare număr de boli cronice. Astfel, aproximativ 80% dintre adulții vârstnici au cel puțin o boală cronică, iar 77% au cel puțin două [1]. Bolile de inimă, accidentele vasculare cerebrale, cancerul și diabetul sunt printre cele mai frecvente afecțiuni ale seniorilor, cauzând două treimi din decesele din fiecare an. Sănătatea mintală a seniorilor este, de asemenea, o importantă problemă de sănătate. Aproximativ 15% dintre adulții cu vârsta de cel puțin 60 de ani suferă de tulburări mintale, cum ar fi demența și depresia. Este logic ca îmbătrânirea să fie recunoscută ca un factor de risc comun pentru multe boli cronice și pentru declinul funcțional. Pe de altă parte, noul domeniu emergent al „geroștiinței” pune aceeași întrebare dintr-o perspectivă diferită: „Care sunt mecanismele biologice de bază, responsabile de procesul de îmbătrânire și de bolile sau afecțiunile asociate cu vârsta?” [2,3].

Geroștiința este un domeniu interdisciplinar care își propune să înțeleagă relația dintre îmbătrânire și bolile seniorilor și să exploreze modul de a încetini progresia bolilor legate de vârstă și a pierderilor funcționale [2,3]. O abordare de acest gen în domeniul intervențiilor antiîmbătrânire, abordare care vizează mecanismele biologice fundamentale ale îmbătrânirii, ar putea să ducă la amânarea declanșării multiplelor boli cronice legate de vârstă și să extindă în mod eficient durata perioadelor cu o calitate bună a vieții. În mod ideal, îmbătrânirea nu numai că ar putea fi amânată și încetinită, dar ar putea fi și inversată, atât timp cât este gestionată cu abordările corecte. Foarte importantă pentru managementul îmbătrânirii este conștientizarea faptului că toate aceste abordări profilactice trebuie începute cât mai devreme posibil. În trecut, oamenii deveneau conștienți de problemele de sănătate legate de vârstă abia pe la 50 – 60 de ani. Doar în momentul în care apăreau semne de pierdere a forței sau în prezența tensiunii arteriale crescute, a glicemiei crescute sau a nivelurilor ridicate de colesterol, începeau să fie trase semnale de alarmă. Mai mult, abia atunci începeau să acorde atenție dietelor și stilului de viață și să aplice diverse metode profilactice. În schimb, conceptul de geroștiință își propune să sublinieze importanța intervenției timpurii, atunci când oamenii au 40 de ani, sau chiar 30 de ani, înainte de apariția simptomelor de îmbătrânire. Acesta este un concept recent și nou în medicina preventivă.

Probioticele și îmbătrânirea

Un număr tot mai mare de studii a arătat că procesul de îmbătrânire este strâns legat de homeostazia microbiomului intestinal [4-7]. În urmă cu peste un secol, Élie Metchnikoff a spus că debutul procesului de îmbătrânire ar putea fi întârziat prin popularea intestinului cu bacterii benefice [8]. A arătat că populațiile care consumau lactate bogate în probiotice erau mai longevive. El a fost considerat unul dintre pionierii unui domeniu în creștere rapidă astăzi, care se axează pe beneficiile probioticelor pentru sănătate. Probioticele sunt recunoscute ca fiind sigure și cu beneficii semnificative pentru sănătatea persoanelor în vârstă, cum ar fi creșterea imunității și menținerea sănătății intestinale. Astăzi, probioticele nu sunt doar un subiect important în domeniul cercetării geroștiințelor, ci și al unui sector industrial al suplimentelor extrem de eficient din punct de vedere financiar. Progresele în geroștiință duc în mod logic la concluzia (deocamdată, teoretică) că anumite probiotice ar putea viza mecanismele biologice de bază ale îmbătrânirii. Dacă astfel de mecanisme pot fi validate, acele probiotice ar putea fi utilizate pentru a întârzia debutul mai multor boli cronice legate de vârstă și, astfel, s-ar putea extinde în mod eficient durata sănătății noastre [9]. Un număr substanțial de probiotice cu potențial antiîmbătrânire au fost identificate folosind în principal modele de organisme nevertebrate pentru studierea extinderii duratei de viață și modele de rozătoare pentru studiul mecanismelor moleculare detaliate. Dincolo de acestea, unele studii clinice pentru anumite tulpini de probiotice au fost chiar finalizate, cu rezultate promițătoare în ceea ce privește efectele lor antiîmbătrânire.

Studiile intervenționale (clinice) ale probioticelor la populația în vârstă rămân totuși rare [10], iar acest lucru este atribuit în primul rând provocărilor ridicate de lotul de control. Este greu de pus la punct un lot placebo, deoarece persoanele în vârstă sunt considerate o populație vulnerabilă, cu numeroase comorbidități. În plus, este destul de puțin probabil să se observe efectele longitudinale ale probioticelor pe perioade îndelungate, ținând seama de vârsta subiecților. Astfel, majoritatea studiilor din trialurile clinice umane care au ca obiectiv îmbătrânirea au implicat observații ale efectelor benefice legate de inflamație, modularea imunității, profilurile metabolice, funcția cognitivă, microbiota intestinală și calitatea vieții. De exemplu, la vârstnicii care au consumat timp de 4 săptămâni o băutură probiotică ce conținea Lactobacillus casei Shirota, s-a îmbunătățit activitatea tumoricidă a celulelor Natural Killer (NK), a crescut nivelul seric al interleukinei (IL)-10 [11] și s-a redus numărul de zile cu febră [12]. Consumul zilnic de Bifidobacterium lactis HN019, timp de 3 sau 6 săptămâni, a sporit capacitatea fagocitară a celulelor NK și a celulelor polimorfonucleare (PMN) [13]. Vârstnicii cu deficiențe cognitive ușoare care au consumat timp de 12 săptămâni soia fermentată cu L. plantarum C29 au arătat îmbunătățiri ale funcțiilor cognitive și niveluri serice de BDNF (factor neutrofic derivat din creier) crescute [14].

Mai multe probiotice au oferit dovezi convingătoare ale efectelor antiîmbătrânire, într-o serie de studii pe animale și pe oameni. Au fost studiate L. plantarum C29, L. paracasei PS23 și B. breve B-3. S-a raportat că L. plantarum C29 îmbunătățește calitatea memoriei la diferite modele de rozătoare, cum ar fi modelul de șoarece cu deficit de memorie indus de scopolamină [15], modelul de șoarece cu îmbătrânire indusă de D-galactoză [16], modelul de șobolan Fischer 344 [16] și modelul de șoarece cu colită indusă de TNBS [17]. Expresia crescută a BDNF, DCX și CREB în hipocamp; reducerea markerilor de inflamație p-p65, p-FOXO3a, COX-2 și iNOS; și scăderea markerilor de senescență, p16 și p53, au fost observate în studiile cu L. plantarum C29. La șobolanii Fischer 344 în vârstă, tratamentul cu L. plantarum C29 a inhibat activarea asociată îmbătrânirii a Akt, mTOR și FOX3a în colon și hipocamp, într-o măsură mai mare decât tratamentul cu rapamicină, un inhibitor mTOR [18]. Recent, a fost efectuat un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a studia 100 de subiecți vârstnici, cu o vârstă medie de 69 de ani. După consumul de soia fermentată cu L. plantarum C29 timp de 12 săptămâni, au fost observate îmbunătățiri în funcțiile cognitive combinate legate de memorie și atenție, în special în domeniul atenției, împreună cu niveluri serice crescute de BDNF [14].

S-a dovedit că L. paracasei PS23 reduce scorurile senescenței și atenuează scăderile legate de vârstă ale masei și forței musculare, declinul cognitiv și afectarea memoriei în modelul de șoarece în vârstă SAMP8 [19]. De asemenea, s-a observat că PS23 a atenuat progresia sarcopeniei, un fenomen serios de pierdere a masei musculare, care ar fi putut fi determinată de păstrarea funcției mitocondriale printr-o reducere a inflamației legate de vârstă și a radicalilor liberi, și prin menținerea la niveluri acceptabile a absorbției proteinelor. Administrarea PS23 a crescut numărul de mitocondrii și expresia PGC1α, SIRT1, NRF1 și TFAM, implicată în biogeneza mitocondrială. Mai mult, nivelurile crescute de superoxid dismutază, a activității glutation peroxidazei și a factorului de necroză tumorală (TNF)-α, precum și nivelurile mai scăzute de IL-10 în ser au sugerat că L. paracasei PS23 a îmbunătățit capacitatea antioxidantă și a modulat inflamația [20].

Pe baza rezultatelor modelelor de șoarece cu privire la depresia indusă de separarea maternă și de tratamentul cronic cu corticosteron, L. paracasei PS23 este, de asemenea, un potențial psihobiotic [21,22]. Administrarea de L. paracasei PS23, fie viu, fie inactivat prin căldură, a ameliorat anxietatea și comportamentele asemănătoare depresiei și a crescut nivelurile de dopamină și 5-HT în hipocamp și cortexul prefrontal, ducând la niveluri serice mai ridicate de IL-10 antiinflamatoare și mai mici de corticosteron. Efectele antiîmbătrânire ale L. paracasei PS23 omorat prin căldură nu au fost evaluate la șoarecii SAMP8; cu toate acestea, în modelul de îmbătrânire indusă de D-galactoză, L. paracasei PS23 a arătat îmbunătățiri ale forței musculare și a ameliorat alți biomarkeri de îmbătrânire în aceeași măsură ca forma sa vie.

B. breve B-3 a arătat efecte antiobezitate într-un model de șoarece cu obezitate indusă de dieta bogată în grăsimi [23] și într-un studiu clinic pe subiecți cu obezitate ușoară [24]. Într-un alt studiu clinic pe subiecți vârstnici sănătoși, care au fost suplimentați cu o combinație de probiotice care conțineau B. breve B-3 și care au făcut un antrenament de rezistență moderată, rezultatele au arătat că probioticele care conțineau B. breve B-3 au îmbunătățit starea mentală, greutatea corporală și peristaltismul [24]. Administrarea atât de B. breve B-3, vii, cât și inactivate, la șobolani SD în vârstă de 8 săptămâni, a crescut masa musculară și forța musculară, a promovat compoziția oxidativă a fibrelor musculare și a modificat funcțiile metabolice. Căile prin care au apărut aceste efecte par a fi Akt și AMPK [25]. În aceste studii, B. breve B-3 omorat a arătat efecte echivalente sau chiar mai puternice în comparație cu bacilul viu. Un fenomen similar a fost observat și cu L. paracasei PS23.

Probioticele nu sunt toate la fel. Conform unei declarații de consens, făcute de Asociația Științifică Internațională pentru Probiotice și Prebiotice (ISAPP), unele mecanisme de acțiune, cum ar fi inhibarea agenților patogeni, metabolismul sărurilor biliare și neutralizarea agenților cancerigeni, sunt comune diferitelor tulpini de probiotice [26]. Pe de altă parte, unele mecanisme, inclusiv efectele neurologice, imunologice și endocrine, au probabil specificitate de tulpină. Acele tulpini probiotice specifice care promovează efectele asupra sănătății, prin stimularea mecanismelor imunitare ale mucoasei, au fost denumite „imunobiotice” [27], iar cele care influențează celulele creierului și pe cele neuronale au fost denumite „psihobiotice” [28]. Acești doi termeni sunt acum bine recunoscuți în comunitatea de cercetare a probioticelor. Tsai și colaboratorii săi au propus, în 2021 [29], un nou termen – „gerobiotice” – pentru a defini acele tulpini de probiotice specifice care sunt capabile să reducă procesele de îmbătrânire fiziologică și tulpinile de probiotice, postbioticele și paraprobioticele derivate ale acestora, care sunt capabile să atenueze în mod benefic mecanismele fundamentale ale îmbătrânirii, să reducă procesele de îmbătrânire fiziologică și, prin urmare, să extindă durata perioadei de absență a bolilor cronice, la gazda umană.

Concluzii

În concluzie, probioticele pot fi folosite și în domeniul prevenției legate de vârstă. Ca intervenție preventivă, probioticele au avantajul unui cost scăzut, sunt aproape complet lipsite de efecte adverse, se administrează ușor și au un grad ridicat de acceptabilitate. Implementarea abordării bazate pe geroștiință va facilita dezvoltarea probioticelor antiîmbătrânire. Mai multe acțiuni potențiale ale gerobioticelor au fost identificate și evaluate pe modele animale.  Cercetările privind gerobioticele sunt încă timpurii, dar au perspective serioase de a descoperi produse care să îmbunătățească starea de sănătate a persoanelor în vârstă, ceea ce, la rândul său, va contribui la soluționarea multiplelor probleme legate de îmbătrânirea populației (fenomen de îmbătrânire numit și „tsunamiul de argint”).

Ne așteptăm ca tulpinile descrise ca gerobiotice să demonstreze efecte asupra longevității sau să îmbunătățească caracteristicile fiziologice multiple ale îmbătrânirii, pe diferite modele de animale de laborator, înainte de a fi testate pe oameni. Apoi, în studiile clinice, ele vor trebui să amelioreze clar căile biologice prin care sunt modificați diferiți biomarkeri de îmbătrânire. Candidații la categoria „gerobiotice” trebuie să treacă prin studii clinice bine concepute pentru a-și valida efectele antiîmbătrânire și pentru a-și defini căile fundamentale de acțiune, chiar dacă sunt efectuate doar în studii la scară mică.

Deoarece îmbătrânirea implică multe căi de semnalizare intracelulară, acțiunea comună a mai multor gerobiotice și a altor geroprotectori bine-cunoscuți, care vizează diferite procese biologice, poate avea efecte aditive sau sinergice în ceea ce privește speranța de viață. În cele din urmă, cheia pentru a stabili strategii eficiente de marketing pentru gerobiotice constă în acumularea de dovezi preclinice și clinice solide, pentru a convinge producătorii că merită să se implice și pentru a câștiga încrederea publicului larg în consumul pe termen lung al acestor produse.

Referințe bibliografice:

1. National Council on Aging. Healthy Aging Facts. https://www.ncoa.org/news/resources-for-reporters/get-the-facts/healthy-aging-facts/;
2. Seals, D.R., Justice, J.N., LaRocca, T.J. 2016. Physiological geroscience: targeting function to increase healthspan and achieve optimal longevity. J Physiol, 94:2001–2024;
3. Sierra, F. 2016. The emergence of geroscience as an interdisciplinary approach to the enhancement of health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med, 2016, 6:a025163;
4. Singh, H., Torralba, M.G., Moncera, K.J., DiLello, L., Petrini, J., Nelson, K.E., Pieper, R. 2019. Gastro-intestinal and oral microbiome signatures associated with healthy aging. Geroscience, 41:907–921;
5. Bana, B., Cabreiro, F. 2019. The microbiome and aging. Annu Rev Genet, 53:239–261;
6. Kim S, Jazwinski SM. 2018. The gut microbiota and healthy aging: a mini-review. Gerontology, 64:513–520;
7. Nagpal, R., Mainali, R., Ahmadi, S., Wang, S., Singh, R., Kavanagh, K., Kitzman, D.W., Kushugulova, A., Marotta, F., Yadav, H. 2018. Gut microbiome and aging: physiological and mechanistic insights. Nutr Healthy Aging, 4:267–285;
8. Mackowiak, P.A. 2013. Recycling Metchnikoff: probiotics, the intestinal microbiome and the quest for long life. Front Public Health, 1:52;
9. Sharma, R., Padwad, Y. 2020. Probiotic bacteria as modulators of cellular senescence: emerging concepts and opportunities. Gut Microbes, 11:335–349;
10. Setbo, E., Campbell, K., O’Cuiv, P., Hubbard, R. 2019. Utility of probiotics for maintenance or improvement of health status in older people – a scoping review. J Nutr Health Aging, 23:364–372;
11. Dong, H., Rowland, I., Thomas, L.V., Yaqoob, P. 2013. Immunomodulatory effects of a probiotic drink containing Lactobacillus casei Shirota in healthy older volunteers. Eur J Nutr, 52:1853–1863;
12. Kushiro, A., Shimizu, K., Takada, T., Kusunoki, I., Aiba, N. 2019. Decreased number of days of fever detection and duration of fever with continuous intake of a fermented milk drink: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of elderly nursing home residents. Biosci Microbiota Food Health, 38:151–157;
13. Miller, L.E., Lehtoranta, L., Lehtinen, M.J. 2017. The effect of bifidobacterium animalis ssp. lactis HN019 on cellular immune function in healthy elderly subjects: systematic review and meta-analysis. Nutrients, 9:9;
14. Hwang, Y.H., Park, S., Paik, J.W., Chae, S.W., Kim, D.H., Jeong, D.G., Ha, E., Kim, M., Hong, G., Park, S.H., Jung, S.J., Lee, S.M., Na, K.H., Kim, J., Chung, Y.C. 2019. Efficacy and safety of Lactobacillus plantarum C29-fermented soybean (DW2009) in individuals with mild cognitive impairment: a 12-week, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Nutrients, 11:11;
15. Jung, I.H., Jung, M.A., Kim, E.J., Han, M.J., Kim, D.H. 2012. Lactobacillus pentosus var. plantarum C29 protects scopolamine-induced memory deficit in mice. J Appl Microbiol, 113:1498–1506;
16. Woo, J.Y., Gu, W., Kim, K.A., Jang, S.E., Han, M.J., Kim, D.H. 2014. Lactobacillus pentosus var. plantarum C29 ameliorates memory impairment and inflammaging in a D-galactose-induced accelerated aging mouse model. Anaerobe, 27:22–26;
17. Lee, H.J., Jeong, J.J., Han, M.J., Kim, D.H. 2018. Lactobacillus plantarum C29 alleviates TNBS-induced memory impairment in mice. J Microbiol Biotechnol, 28:175–179;
18. Jeong, J.J., Woo, J.Y., Kim, K.A., Han, M.J., Kim, D.H. 2015. Lactobacillus pentosus var. plantarum C29 ameliorates age-dependent memory impairment in Fischer 344 rats. Lett Appl Microbiol, 60:307–314;
19. Chen, L.H., Huang, S.Y., Huang, K.C., Hsu, C.C., Yang, K.C., Li, L.A., Chan, C.H., Huang, H.Y. 2019. Lactobacillus paracasei PS23 decelerated age-related muscle loss by ensuring mitochondrial function in SAMP8 mice. Aging (Albany NY), 11:756–770;
20. Huang, S.Y., Chen, L.H., Wang, M.F., Hsu, C.C., Chan, C.H., Li, J.X., Huang, H.Y. 2018. Lactobacillus paracasei PS23 delays progression of age-related cognitive decline in Senescence Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) mice. Nutrients, 10:10;
21. Liao, J.F., Hsu, C.C., Chou, G.T., Hsu, J.S., Liong, M.T., Tsai, Y.C. 2019. Lactobacillus paracasei PS23 reduced early-life stress abnormalities in maternal separation mouse model. Benef Microbes, 10:425–436;
22. Wei, C.L., Wang, S., Yen, J.T., Cheng, Y.F., Liao, C.L., Hsu, C.C., Wu, C.C., Tsai, Y.C. 2019. Antidepressant-like activities of live and heat-killed Lactobacillus paracasei PS23 in chronic corticosterone-treated mice and possible mechanisms. Brain Res, 1711:202–213;
23. Kondo, S., Xiao, J.Z., Satoh, T., Odamaki, T., Takahashi, S., Sugahara, H., Yaeshima, T., Iwatsuki, K., Kamei, A., Abe, K. 2010. Antiobesity effects of Bifidobacterium breve strain B-3 supplementation in a mouse model with high-fat diet-induced obesity. Biosci Biotechnol Biochem, 74:1656–1661;
24. Minami, J., Iwabuchi, N., Tanaka, M., Yamauchi, K., Xiao, J.Z., Abe, F., Sakane, N. 2018. Effects of Bifidobacterium breve B-3 on body fat reductions in pre-obese adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Biosci Microbiota Food Health, 37:67–75;
25. Toda, K., Yamauchi, Y., Tanaka, A., Kuhara, T., Odamaki, T., Yoshimoto, S., Xiao, J.Z. 2020. Heat-killed Bifidobacterium breve B-3 enhances muscle functions: possible involvement of increases in muscle mass and mitochondrial biogenesis. Nutrients, 12:12;
26. Hill, C., Guarner, F., Reid, G., Gibson, G.R., Merenstein, D.J., Pot, B., Morelli, L., Canani, R.B., Flint, H.J., Salminen, S., Calder, P.C., Sanders, M.E. 2014. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 11:506–514;
27. Clancy, R. 2003. Immunobiotics and the probiotic evolution. FEMS Immunol Med Microbiol, 38:9–12;
28. Dinan, T.G., Stanton, C., Cryan, J.F. 2013. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry, 74:720–726;
29. Tsai, Y.C., Cheng, L.H., Liu, Y.W., Jeng, O.J., Lee, Y.K. Gerobiotics: probiotics targeting fundamental aging processes. Biosci Microbiota Food Health, 2021; 40(1):1–11.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București