Controversele tratamentului cu statine

Statinele și afectarea musculară: efect nocebo?

Simptomele musculare asociate statinelor sunt raportate a apărea la 10-25% dintre pacienții care urmează tratament cu statine. Statinele sunt asociate durerilor și slăbiciunii musculare. Miopatia indusă de statine, care este însoțită de creșteri ale creatinkinazei la valori de peste 10 ori mai mari decât ale limitei superioare este rară (apare la mai puțin de 0,1% din pacienții care iau statine). Rabdomioliza, care reprezintă distrucții ale celulelor musculare striate, e cea mai gravă formă de miopatie, fiind și mai rară [12].

Faptul că în studii dublu-orb, când nu știu dacă iau statine sau placebo, pacienții nu pot să distingă între durerile musculare asociate statinelor și cele asociate administrării de placebo, arată că aceste dureri pot avea orice altă cauză decât administrarea de statine. Frecvența apariției simptomelor musculare în grupuri tratate cu statine nu este semnificativ diferită de frecvența apariției acestora în rândul celor care iau placebo. Alte studii arată că rata de întrerupere a tratamentului din cauza durerilor musculare este asemănătoare în rândul pacienților aleator alocați tratamentului cu atorvastatin, alirocumab sau ezetimib (alte medicamente hipocolesterolemiante) [12].

De aceea se vorbește de efectul nocebo în ceea ce privește intoleranța la statine. Efectul nocebo este inversul efectului placebo și se referă la raportarea unor efecte adverse, de obicei subiective, care apar ca urmare a administrării unui medicament sau a unei substanțe placebo. De multe ori, pacienții care iau statine acuză dureri musculare abia după ce află de acest efect advers al statinelor [19]. Indiferent de cauza acestor dureri musculare, ele trebuie însă luate în seamă. Dacă intensitatea durerilor este mare, se poate întrerupe statina și relua tratamentul cu o doză mai mică sau cu o altă statină. Pentru unii dintre pacienți se poate administra statina o dată la două zile sau dacă doza maxima tolerată nu scade suficient LDL-C se pot asocia alte medicamente hipocolesterolemiante [12].

Statinele și diabetul

O metaanaliză publicată în 2010 de Sattar și colaboratorii a inclus 13 studii clinice controlate care au evaluat statine, publicate în baze de date de specialitate între anii 1994 și 2009. Aceste studii au înrolat 91.140 de participanți. Dintre aceștia, 2.226 de pacienți care primeau statine și 2.052 care făceau parte din grupurile de control au dezvoltat diabet zaharat pe parcursul studiului. Conform acestei metaanalize, terapia cu statine a crescut riscul de apariție a diabetului de tip 2 cu 9%. Concluziile autorilor studiului sunt că tratamentul cu statine este asociat unei ușoare creșteri a riscului de a dezvolta diabet zaharat, dar că acest risc este mic în comparație cu reducerea evenimentelor coronariene determinată de statine. Recomandarea autorilor este ca abordarea terapeutică a pacienților cu risc cardiovascular mare sau moderat sau cu boală cardiovasculară existentă să nu se schimbe în ceea ce privește administrarea statinelor – la acești pacienți beneficiul depășește riscul [15].

Tratamentul cu statine crește cu 33% riscul de apariție a diabetului la femeile în vârstă. Cu cât este mai mare doza de statină folosită, cu atât este mai mare riscul de dezvoltare a diabetului. Studiul care a produs aceste rezultate este un studiu observațional, longitudinal, care a inclus 8.372 de femei australiene cu vârste cuprinse între 76 și 81 de ani și care nu aveau diabet la începutul perioadei monitorizate. Expunerea la statine a fost urmărită prin analiza retrospectivă a prescripțiilor medicamentoase ale pacientelor în perioada 2002-2013. Pe parcursul celor 10 ani urmăriți, 49% dintre femeile din cohortă au primit statine pe prescripție medicamentoasă, iar 5% au inițiat tratament hipolipemiant pentru diabet nou instalat. Pacientele au luat statine 6 ani și jumătate, în medie. Prelucrarea statistică a arătat că expunerea la statine a crescut riscul de apariție a diabetului, creștere cu atât mai mare cu cât doza de statină folosită a fost mai mare: dozele de statine cele mai mici au produs o creștere a riscului de apariție a diabetului cu 15%, pe când cele mai mari au crescut riscul cu 51%.

Aceste rezultate i-au făcut pe autorii studiului să recomande ca femeile de vârstă înaintată să nu fie expuse la doze mari de statine. Inițierea tratamentului cu statine la vârstnice necesită o analiză atentă a raportului beneficiu-risc, iar cele care iau deja statine trebuie monitorizate regulat pentru a detecta precoce creșteri ale glicemiei și a lua măsuri adecvate dacă acest lucru se petrece [10]. Un studiu care a urmărit pe o perioadă de 5,9 ani bărbați finlandezi cu vârste între 45 și 73 de ani, fără diabet la inițierea studiului, a avut ca obiectiv investigarea mecanismului care stă la baza dezvoltării diabetului de tip 2 asociat tratamentului cu statine. Din cei 8.749 de pacienți incluși în studiu, 625 au dezvoltat diabet. Cei 2.142 de bărbați care au luat statine pe parcursul studiului au avut un risc cu 46% mai mare de a dezvolta diabet, comparativ cu cei care nu au luat statine.

Gradul acesta de risc a reieșit din prelucrarea statistică după ajustări care au făcut corecții asupra interferențelor altor factori de risc ai diabetului (vârstă, indice de masă corporală, circumferința taliei, activitate fizică, fumat, consum de alcool, istorie familială de diabet, tratament concomitent cu beta-blocante sau diuretice). Riscul a fost doză dependentă pentru simvastatină și atorvastatină, care au reieșit din studiu ca fiind mai diabetogene decât pravastatina, fluvastatina sau lovastatina, dar aceasta din urmă a fost folosit de un număr comparativ mic de pacienți pentru a putea trage concluzii ferme. Terapia cu statine a fost asociată cu agravarea stării hiperglicemice. Mecanismele care au stat la baza instalării diabetului au fost scăderea sensibilității la insulină (mai mică cu 24% la pacienții expuși la statine față de cei neexpuși) și scăderea secreției de insulină (mai mică cu 12% la cei expuși la statine, comparativ cu cei neexpuși) [5].

Comentând rezultatele acestui studiu, autorii lui sunt de părere că nu se poate trage de aici concluzia că pacienții trebuie să întrerupă tratamentul cu statine. Beneficiile în reducerea riscului cardiovascular, mai ales la cei cu antecedente de infarct acut de miocard sau alte evenimente ischemice cardiovasculare, sunt de necontestat. Realizatorii studiului sunt de părere că statinele au ca principal scop terapeutic prevenirea unui eveniment cardiovascular recurent, de aceea principalii candidați pentru tratamentul cu statine sunt cei care au avut deja un astfel de eveniment. Ei pun la îndoială însă folosirea statinelor în prevenția primară, fiind de părere că la femei, de exemplu, inițierea tratamentului cu statine trebuie să pună în balanță beneficiul (care este mai mic deoarece femeile au un risc cardiovascular mai mic decât bărbații) cu riscurile asociate tratamentului, unul fiind cel de instalare a diabetului. Autorii sugerează însă că pacienții cu risc mare de dezvoltare a diabetului, de exemplu pacienții obezi sau pacienții cu antecedente de diabet zaharat în familie, ar putea încerca reducerea dozei de statine, pentru că studiul lor demonstrează un risc mai mic al dezvoltării diabetului asociat dozelor mai mici de statine, comparativ cu dozele mari de statine [9].

Comentând rezultatele aceluiași studiu finlandez, un reprezentant al Societății de Endocrinologie din SUA, medicul Alvin Powers, spune că rezultatele studiului nu trebuie interpretate ca sugerând că pacienții diabetici să întrerupă administrarea de statine. Conform lui, beneficiile aduse de statine pacienților diabetici cu indicație clară pentru tratamentul cu statine depășesc riscurile aduse de agravarea hiperglicemiei asociată administrării statinelor [9].

Cât de hepatotoxice sunt statinele?

Statinele sunt asociate frecvent cu creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice, mai ales la începutul tratamentului, dar cazurile de insuficiență hepatică sunt rare. Recomandarea este ca funcția hepatică să fie monitorizată regulat [18].

Reduc statinele riscul de demență?

Nivelurile mari de colesterol cresc riscul demenței Alzheimer și a altor demențe vasculare. Studiile clinice care au evaluat legătura dintre statine și demențe au rezultate contradictorii. Unele arată că statinele pot preveni declinul vascular și scădea riscul de demențe [8], dar altele au arătat că nu fac acest lucru [14]. Există raportări de pierderi de memorie și de demență asociate statinelor, care au încetat la întreruperea administrării acestora [14].

Statinele și migrena

Se pare că statinele pot avea și alte utilizări în afara prevenirii evenimentelor aterosclerotice. Efectele pleiotropice ale statinelor (îmbunătățirea funcției endoteliale, a rigidității arteriale și a tonusului vascular) ar putea avea un rol în reducerea crizelor migrenoase. Efectul antimigrenos a fost observat la pacienți migrenoși care se află în tratament cu statine, cărora le-a scăzut frecvența atacurilor de migrenă [2]. Migrena este o indicație care necesită studierea în continuare, nefiind încă una larg acceptată de comunitatea medicală.

Concluzii

Dacă statinele au sau nu efect antimigrenos, de prevenire a demenței sau chiar de scădere a mortalității în cancer (așa cum sugerează unele studii [3]), rămâne de studiat în continuare. Statinele au însă efecte remarcabile de scădere a riscului și mortalității cardiovasculare. Acest beneficiu depăsește de cele mai multe ori riscurile, așa încât analiza beneficiu-risc trebuie făcută cu mare atenție pentru a nu lăsa netratați pacienți care ar putea beneficia de statine, de teama unor potențiale reacții adverse. Aderența la tratamentul cu statine este foarte importantă, iar pacienții trebuie educați să nu se sperie de statine.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Alzaid, A. (2016). Are Statins for Everyone? – Medscape – Oct 26, 2016. Retrieved April 20, 2017, from www.medscape.com: http://www.medscape.com/viewarticle/870803.
2. Buettner, C., & Burstein, R. (2014). Association of statin use and risk for severe headache or migraine by serum vitamin D status: A cross-sectional population-based study. Cephalalgia doi: 10.1177/0333102414559733.
3. Carter, P., Mcgowan, J., Uppal, H., Chandran, S., Sarma, J., & Potluri, R. (2016). Hyperlipidaemia reduces mortality in breast, prostate, lung and bowel cancer. Heart , 102, A57.
4. Catapano, A., & Graham, I. e. (2016). 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272.
5. Cederberg, H., Stančáková, A., Yaluri, N., Modi, S., Kuusisto, J., & Laasko, M. (2015, January). Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort . (Springer, Ed.) Diabetologia doi 10.1007/s00125-015-3528-5.
6. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. (2010). Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet , 376, 1670-1681.
7. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, et al. (2012). The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: metaanalysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet , 380, 581-590.
8. Etminan, M., Gill, S., & Samii, A. (2003). The role of lipid-lowering drugs in cognitive function: a meta-analysis of observational studies. Pharmacotherapy, 23, 726-730.
9. Davenport, L. (2015). Largest Risk for Diabetes With Statins Yet Seen, in New Study – Medscape – Mar 04, 2015. Retrieved April 20, 2017, from www.medscape.com: http://www.medscape.com/viewarticle/840884#vp_1.
10. Jones, M., Tett, S., Peeters, G., Mishra, G., & Dobson, A. (2017, March). New-Onset Diabetes After Statin Exposure in Elderly Women: The Australian Longitudinal Study on Women’s Health. Drugs&Aging, 203-209.
11. Larkin, M. (2015, July 15). U.S. and European Statin Guidelines Often at Odds – Medscape. Retrieved April 23, 2017, from www.medscape.com: http://www.medscape.com/viewarticle/866161.
12. Newman, C. (2017). Does the Nocebo Effect Explain Statin Muscle Complaints? – Medscape – Mar 02, 2017. Retrieved April 20, 2017, from http://www.medscape.com/viewarticle/876404#vp_1.
13. Malloy, M., & Kane, J. (2014). Agents Used in Dyslipidemia. In B. Katzung, & A. Trevor, Basic and Clinical Pharmacology, 13th Edition. Mc Graw Hill Lange.
14. McGuinness, B., Craig, D., Bullock, R., & Passmore, P. (2016). Statins for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2016;1:CD003160.
15. Sattar, N., Preiss, D., Murray, H., & Welsh, P. et al. (2010). Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. The Lancet, 375 (9716), 735-742.
16. Stone NJ, R. J. (2013). 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Cardiologia doi: 10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a .
17. The Professional Practice Committee of the American Diabetes Association. (2017). Standards of Medical Care in Diabetes – 2017. Diabetes Care doi: 10.2337/dc17-S001, 40 (1).
18. Thompson, P., Panza, G., Zaleski, A., & Taylor, B. (2016). Statin-associated Side Effects . Journal of the American College of Cardiology , 67 (20), 2395-2410.
19. Tobert, J., & Newman, C. (2016). The nocebo effect in the context of statin intolerance. Journal of Clinical Lipidology doi: 10.1016/j.jacl.2016.05.002.

Farmacist primar Cristian Daniel Marineci

asist. univ., Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București