Abordarea terapeutică a disbiozei intestinale induse de antibiotice

Dr. farm. Anca Zanfirescu, șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică , Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București

Cuprins

Microbiota intestinală are multiple roluri fiziologice, precum reglarea sistemului imunitar și a metabolismului altor organe ale gazdei. Disfuncția acesteia poate contribui la diferite patologii. Antibioticele afectează în mod semnificativ microbiota intestinală, distrugând atât bacteriile patogene, cât și pe cele benefice din tractul gastrointestinal, provocând disbioză, răspunsuri inflamatorii sau imunosupresie. Este esențial ca utilizarea antibioticelor să fie judicioasă și însoțită de măsuri pentru protejarea și restabilirea echilibrului microbiotei intestinale, cum ar fi prin administrarea probioticelor sau a produșilor lor de secreție.

Introducere

Comunitățile de microorganisme din tractul digestiv uman reprezintă un ecosistem complex, esențial pentru sănătate, dar și un potențial factor declanșator al unei varietăți de patologii. Intestinul uman adult este colonizat de peste 1.000 de specii microbiene din Archaea, Bacteria și Eukarya. Dintre acestea, cea mai importantă componentă a microbiotei normale o reprezintă bacteriile. Până la 100 de trilioane de microorganisme colonizează tractul intestinal uman, reprezentând aproximativ 2 kg din greutatea corporală [1]. Compoziția complexă a microbiotei intestinale este modulată de factorii de mediu, precum nutriție, medicamente utilizate, stil de viață, toxine, fumat etc. Acești factori pot modifica echilibrul dintre diferite specii microbiene. Pe lângă influența mediului, compoziția microbiotei intestinale este afectată și de factorii genetici. Există o adaptare evidentă între structura genetică a gazdei și compoziția genetică a bacteriilor. Pe baza bagajului genetic, atât bacteriile, cât și gazda sintetizează metaboliți. Acești metaboliți interacționează și se influențează reciproc, subliniind existența unui echilibru strict între activitatea metabolică a gazdei și a bacteriilor comensale [2].

În prezent, sunt recunoscute o serie de roluri ale florei intestinale care contribuie în mod esențial la sănătatea gazdei. Astfel, flora intestinală are rolul de a sintetiza și excreta vitaminele al căror exces îi depășește propriile nevoi, contribuind astfel la furnizarea de vitamine organismului uman. Printre aceste vitamine se numără vitamina K, vitamina B12 și alte vitamine din complexul B. De asemenea, flora normală împiedică colonizarea tractului intestinal cu agenți patogeni. Acest lucru este facilitat de competiția pentru locurile de atașament de pe pereții intestinali sau prin competiția pentru nutrienți esențiali. Bacteriile intestinale produc o varietate de substanțe, de la peroxizi până la alți metaboliți specifici care susțin creșterea și metabolismul celulelor epiteliale ale intestinului [3].

Metaboliții eliberați de microbiota intestinală, care sunt intermediari și/sau produse finale ale metabolismului bacterian al componentelor alimentare, pot exercita acțiuni indispensabile asupra imunității și sănătății gazdei. Unele dintre microorganismele anaerobe intestinale au potențialul de a converti carbohidrații din dietă în acizi organici, cum ar fi lactat și acizi grași cu lanț scurt (AGLS), în principal acetat, propionat și butirat. La mamifere, butiratul servește drept substrat energetic predominant pentru colonocite și enterocite. Propionatul este absorbit în principal de ficat, în timp ce acetatul este fixat în țesuturile periferice. În intestinul uman, bacteriile din încrengătura Bacteroidetes secretă niveluri ridicate de acetat și propionat, în timp ce cele din încrengătura Firmicutes produc cantități mari de butirat. Bioactivitățile distincte ale AGLS pot fi atribuite absorbției lor rapide, doar aproximativ 5% fiind excretate prin fecale. De exemplu, butiratul, pe lângă faptul că este principala sursă de energie pentru colonocite, are proprietăți antiinflamatorii, în principal prin suprimarea activității factorului nuclear (NF)-κB. De asemenea, poate modifica compoziția stratului de mucus prin inducerea sintezei de mucină și are activitate anticancerigenă.

Acesta atenuează translocarea bacteriană prin epiteliul intestinal, în condiții de stres metabolic, și consolidează bariera intestinală [4]. Propionatul, derivat din fermentația microbiană intestinală a fructanilor de tip inulină din dietă reduce proliferarea celulelor canceroase hepatice [5].

Astfel, se propune existența unor legături funcționale între dietă, compoziția microbiotei intestinale și homeostazia imunitară a gazdei, sugerând că preferințele alimentare diferite pot contribui, cel puțin parțial, la variația regională și rasială a susceptibilității populației umane la boli autoimune, boli inflamatorii și cancer.

AGLS, inclusiv propionatul și butiratul, pot activa gluconeogeneza prin mecanisme complementare, contribuind la menținerea glicemiei și a echilibrului energetic al organismului gazdă [6]. Alți metaboliți pot servi ca molecule de semnalizare pentru comunicarea interbacteriană și detectarea densității populației [7]. Fără colonizarea bacteriană, unele dintre enzimele digestive nu ar fi induse suficient. Colonizarea cu bacterii induce în celulele epiteliale expresia unor gene esențiale pentru procesul digestiv fiziologic [8].

Tractul digestiv al mamiferelor prezintă o serie de mecanisme de apărare împotriva infecțiilor microbiene. Un strat unic de celule epiteliale intestinale, conectate între ele prin joncțiuni strânse, căptușește intestinul subțire și pe cel gros, precum și zonele plăcilor Peyer. Joncțiunile limitează difuzia moleculelor între celulele epiteliale, care acționează ca o barieră între lumenul intestinal și țesuturile conjunctive ale gazdei, fiind expuse continuu la numeroși stimuli imunologici. Microorganismele comensale stimulează generarea și maturarea țesuturilor limfoide asociate intestinului, deoarece facilitează recrutarea celulelor imunitare la nivelul mucoasei. Flora intestinală normală stimulează dezvoltarea sistemului imunitar adaptativ și induce producția de anticorpi (în principal IgA), care sunt secretați în lumenul intestinal și contribuie la prevenirea infecțiilor bacteriene. Mai mult, produsele microbiene precum polizaharidul A (PSA), produs de Bacteroides fragilis, pot avea un potențial imunoreglator direct, modulând activitatea sistemică a limfocitelor T și corectând eventualele dezechilibre între TH1 și TH2 [9]. Colonizarea cu Clostridia induce diferențierea celulelor Treg periferice, care au un rol critic în suprimarea răspunsurilor inflamatorii și alergice. Butiratul crește semnificativ diferențierea celulelor Treg colonice și ameliorează colita, pe când propionatul are un efect moderat asupra inducției celulelor Treg extratimice.

Bacteroides thetaiotaomicron, o componentă dominantă a microflorei intestinale la șoareci și oameni, are potențialul de a stimula dezvoltarea rețelei capilare submucoase intestinale, prin intermediul celulelor Paneth care detectează bacteriile din criptele epiteliale. Celulele Paneth, o componentă principală a imunității înnăscute intestinale, sunt cunoscute pentru secreția unui arsenal de peptide și proteine antimicrobiene în lumenul intestinal. Astfel, B. thetaiotaomicron este implicată atât în consolidarea barierei mucoase, cât și în modularea sistemului imunitar [10].

Pertubarea microbiotei și stările patologice asociate

Relația dintre microbiota intestinală și sănătate este complexă, nefiind complet înțeleasă. Tulburări ale echilibrului microbiotei au fost însă asociate cu o mare varietate de afecțiuni.

Tulburările digestive [11]

Perturbarea microbiotei intestinale este considerată un factor major care contribuie la sindromul intestinului iritabil, o afecțiune caracterizată prin dureri abdominale, balonare, diaree și constipație. Disbioza joacă un rol important în dezvoltarea bolilor inflamatorii intestinale (IBD) și se caracterizează prin scăderea populațiilor de Firmicutes și Bacteroidetes și proliferarea bacteriilor dăunătoare, cum ar fi Proteobacteria și Actinobacteria. Din cauza modificării compoziției microbiotei în IBD, capacitatea acesteia de a se adapta la schimbările din mediul intern și de a se apăra împotriva factorilor perturbatori naturali este afectată. De asemenea, perturbarea microbiotei intestinale poate duce la diaree infecțioasă sau la diaree asociată antibioticelor.

Afecțiunile mediate imun [12]

După cum am menționat anterior, microbiota intestinală joacă un rol crucial în menținerea barierei intestinale și în reglarea sistemului imunitar. Perturbarea sa poate duce la creșterea permeabilității intestinale, permițând pătrunderea bacteriilor patogene și a altor agenți patogeni în organism.

Unele studii sugerează că perturbarea microbiotei intestinale poate fi implicată în declanșarea bolilor autoimune, cum ar fi diabetul de tip 1, artrita reumatoidă și scleroza multiplă.

Microbiota intestinală poate modula inflamația sistemică. Perturbarea sa poate duce la creșterea inflamației cronice, care este asociată cu o serie de boli cronice, cum ar fi bolile cardiovasculare, cancerul și diabetul de tip 2.

Afecțiunile metabolice [13]

Unele studii sugerează că perturbarea microbiotei intestinale poate fi implicată în dezvoltarea obezității. Microbiota intestinală poate influența absorbția nutrienților, depozitarea grăsimilor și metabolismul energetic. Perturbarea microbiotei intestinale poate fi asociată cu un risc crescut de diabet de tip 2. Microbiota intestinală poate influența sensibilitatea la insulină și metabolismul glucozei. Perturbarea microbiotei intestinale poate fi implicată în dezvoltarea steatozei hepatice non-alcoolice, o afecțiune caracterizată prin acumularea de grăsimi în ficat.

Impactul asupra sistemului nervos central [14]

Axul intestin – creier reprezintă o rețea bidirecțională de comunicare, ce monitorizează și integrează funcțiile intestinale, conectându-le cu zonele cognitive și emoționale ale creierului. Această rețea cuprinde sistemul nervos central, autonom și enteric, precum și sistemele neuroendocrin, enteroendocrin și neuroimunitar. Axa mediază efectele factorilor genetici și de mediu asupra dezvoltării și funcționării creierului și a fost implicată în etiologia unor tulburări psihiatrice.

Unele studii sugerează că perturbarea microbiotei intestinale poate fi asociată cu depresia și anxietatea. Microbiota intestinală poate influența producția de neurotransmițători, cum ar fi serotonina și dopamina, și poate influența răspunsul la stres și funcția axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.

Markerii serologici ai translocației bacteriene sunt semnificativ crescuți la pacienții cu schizofrenie și corelați în mod semnificativ cu markerii inflamației sistemice. La rândul lor, nivelurile de citokine sunt corelate cu severitatea simptomelor clinice, sugerând faptul că neuroinflamația este implicată direct în patogeneza schizofreniei.

Alte patologii [15,16]

Perturbarea microbiotei intestinale poate fi implicată în dezvoltarea alergiilor. Disbioza poate duce la o creștere a permeabilității intestinale, permițând alergenilor alimentari, cum ar fi proteinele din lapte sau ouă, să treacă prin peretele intestinal și să declanșeze o reacție alergică. De asemenea, disbioza poate duce la o dereglare a răspunsului imun, favorizând dezvoltarea alergiilor prin stimularea producției de anticorpi IgE și a inflamației alergice [15].

Unele studii sugerează că perturbarea microbiotei intestinale poate fi asociată cu un risc crescut de cancer. Microbiota intestinală poate influența inflamația, producția de metaboliți toxici și proliferarea celulelor canceroase [16].

Efectele utilizării antibioticelor asupra microbiotei intestinale

Antibioticele s-au dovedit a fi arme eficiente împotriva bolilor infecțioase. Cu toate acestea, sunt lipsite de selectivitate: pe lângă țintirea unui anumit agent patogen, afectează și speciile comensale din microbiota intestinală, având o serie de consecințe negative.

Tractul gastrointestinal este cel mai vulnerabil organ la antibioticele administrate oral, iar atenția se îndreaptă din ce în ce mai mult către efectele acestor medicamente asupra microbiotei intestinale. Tratamentul cu antibiotice duce la perturbarea interacțiunilor complexe microb – microb și microb – gazdă, esențiale pentru menținerea echilibrului ecosistemului intestinal. Acest lucru poate duce la creșterea microorganismelor patogene, care în mod normal sunt ținute sub control de populațiile comensale din jur, ce concurează pentru surse similare de nutrienți.

Terapia cu antibiotice poate induce diaree asociată antibioticelor, care poate fi atribuită perturbării involuntare a microbiotei intestinale, ducând la infecții oportuniste cu Clostridium difficile, C. perfringens, Staphylococcus aureus și Klebsiella oxytoca, determinând astfel tulburări imune la nivelul mucoasei și boală diareică [17]. Microbiota intestinală la adulți se poate recupera după o singură expunere la antibiotice în aproximativ 2 săptămâni, însă expunerile repetate pot prelungi considerabil acest interval [18].

Utilizarea antibioticelor a fost asociată cu apariția leziunilor histopatologice intestinale, precum distrugerea țesutului epitelial, umflarea cecumului și descuamarea celulelor. Ele determină supraproducția de radicali liberi și inhibă expresia și funcția genelor mitocondriale, în special în zonele criptelor și ale epiteliului vilozităților intestinale. Acest lucru duce la apoptoza celulelor epiteliale intestinale și la deteriorarea barierei fizice intestinale. Aceste modificări, alături de inflamația și reducerea răspunsului imun asociate disbiozei, contribuie la apariția bolii inflamatorii intestinale [19].

De asemenea, administrarea de antibiotice poate favoriza expansiunea tulpinilor rezistente sau poate duce la dobândirea rezistenței la antibiotice de către bacteriile anterior vulnerabile, inclusiv de către agenții patogeni. Aceste mecanisme pot contribui la modificări ireversibile ale compoziției microbiotei, putând duce la pierderea speciilor benefice și/sau suprareprezentarea speciilor dăunătoare. De asemenea, stimularea redusă a sistemului imunitar de către bacteriile comensale poate afecta „educația” corectă a sistemului imunitar, conducând la dezvoltarea unor răspunsuri imune împotriva antigenelor proprii sau inofensive și predispunând indivizii la boli autoimune sau alergii [19].

Exemplele expunerii la antibiotice și modificările funcției creierului sunt susținute clar de efectele secundare psihiatrice ale antibioticelor, care variază de la anxietate și atacuri de panică la depresie severă, psihoză și delir. Un studiu recent pe o populație extinsă a raportat că administrarea unei singure cure de antibiotice a fost asociată cu un risc crescut de depresie și anxietate, acesta crescând odată cu expunerile multiple. Administrarea orală la șoarecii adulți a unor substanțe antimicrobiene non-absorbabile a modificat temporar compoziția microbiotei intestinale și a crescut comportamentul exploratoriu și expresia factorului neurotrofic derivat din creier, la nivelul hipocampului. Administrarea intraperitoneală nu a avut însă niciun efect asupra comportamentului. Prin urmare, modificarea funcției creierului se adaugă la numeroasele motive pentru care utilizarea nejustificată a antibioticelor trebuie evitată [20].

Strategii de prevenire și tratament a disbiozei induse de antibiotice

Probioticele sunt considerate sigure, fiind utilizate pe scară largă atât la animale, cât și la oameni pentru a obține beneficii pentru sănătate, cum ar fi reglarea microbiotei intestinale și promovarea răspunsurilor antiinflamatorii [21]. S-a demonstrat că administrarea de probiotice poate preveni și ameliora bolile sistemului digestiv, cum ar fi diareea acută, sindromul intestinului iritabil și diareea asociată antibioticelor. Bifidobacterium lactis XLTG11, Lactobacillus casei Zhang, Lactobacillus plantarum CCFM8661 și Lactobacillus rhamnosus Probio-M9 stimulează imunitatea și funcția de barieră intestinală protectoare. Unele studii au arătat că, în comparație cu tulpinile simple, combinațiile de probiotice prezintă funcții superioare în protejarea intestinelor și reglarea sistemului imunitar. Administrarea concomitentă a tulpinii probiotice Lactobacillus rhamnosus JB1 (10⁹ CFU/zi) cu penicilina a prevenit modificările biologice și comportamentale induse de antibiotic. Aceste efecte au fost mediate prin combaterea disbiozei intestinale, constând în inversarea modificărilor în abundența bacteriilor din familiile Enterobacteriaceae, Lachnospiraceae și Erysipelotrichaceae, prin stimularea producerii de AGLS [22].

În plus, studiile pe animale sugerează că probioticele pot contracara disfuncția imunitară, răspunsul inflamator exacerbat și tulburările de tip depresie/anxietate, ce sunt asociate cu disbioza indusă de antibiotice. Aceste efecte trebuie însă demonstrate în cadrul studiilor clinice. În mod normal, nivelul AGLS scade în timpul tratamentului cu antibiotice. Așadar, este important să se exploreze dacă administrarea suplimentară de ALGS în timpul tratamentului cu antibiotice poate atenua leziunile intestinale. Administrarea orală de butirat, dar nu și de acetat sau propionat, în timpul tratamentului cu antibiotice, a prevenit disfuncția imunitară intestinală asociată antibioticelor, prin stimularea activării macrofagelor și prevenirea disfuncției celulelor T [23]. De asemenea, suplimentarea orală cu ALGS poate stimula producția de RegIIIc, o lectină care poate să elimine tulpinile de Enterococcus rezistente la vancomicină (VRE) și să inducă expresia defensinei în celulele epiteliale intestinale [24].

Concluzii

Microbiota intestinală reprezintă un ecosistem complex esențial pentru sănătatea umană, dar și o potențială sursă de patologii. Comunitățile microbiene din tractul digestiv sunt compuse dintr-o varietate de specii, iar dezechilibrul acestora poate fi influențat de factori precum nutriția, medicamentele, stilul de viață sau factorii genetici. Aceste perturbări pot avea consecințe serioase asupra sănătății, incluzând tulburări digestive, afecțiuni imune și metabolice, sau chiar impactul asupra sănătății mentale. Utilizarea antibioticelor, deși eficientă împotriva bolilor infecțioase, poate perturba echilibrul microbiotei intestinale, ducând la diverse afecțiuni. Pentru prevenirea și tratarea acestor perturbări, strategiile care vizează restaurarea și menținerea echilibrului microbiotei, cum ar fi administrarea de probiotice și alte intervenții dietetice sau terapeutice, pot fi benefice în promovarea sănătății digestive și generale.

Referințe bibliografice:

Biedermann L, & Rogler G (2015). The intestinal microbiota: its role in health and disease. European journal of pediatrics, 174, 151–167;
Ursell LK, Haiser HJ, Van Treuren W, Garg N, Reddivari L, Vanamala J, … & Knight R (2014). The intestinal metabolome: an intersection between microbiota and host. Gastroenterology, 146(6), 1470–1476;
Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, & Gordon JI (2001). Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science, 291(5505), 881–884;
Lewis K, Lutgendorff F, Phan V, Söderholm JD, Sherman PM, & McKay DM (2010). Enhanced translocation of bacteria across metabolically stressed epithelia is reduced by butyrate. Inflammatory bowel diseases, 16(7), 1138–1148;
Bindels LB, Porporato P, Dewulf EM, Verrax J, Neyrinck AM, Martin JC, … & Delzenne NM (2012). Gut microbiota-derived propionate reduces cancer cell proliferation in the liver. British journal of cancer, 107(8), 1337–1344;
De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, Vinera J, Zitoun C, Duchampt A, … & Mithieux G (2014). Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell, 156(1), 84–96;
Barreau F, Madre C, Meinzer U, Berrebi D, Dussaillant M, Merlin F, … & Hugot JP (2010). Nod2 regulates the host response towards microflora by modulating T cell function and epithelial permeability in mouse Peyer’s patches. Gut, 59(2), 207–217;
Purchiaroni F, Tortora A, Gabrielli M, Bertucci F, Gigante G, Ianiro G, … & Gasbarrini A (2013). The role of intestinal microbiota and the immune system. European Review for Medical & Pharmacological Sciences, 17(3);
Blount K, Jones C, Walsh D, Gonzalez C, & Shannon WD (2022). Development and validation of a novel microbiome-based biomarker of post-antibiotic dysbiosis and subsequent restoration. Frontiers in Microbiology, 12, 781275;
Stappenbeck TS, Hooper LV, & Gordon JI (2002). Developmental regulation of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(24), 15451–15455;
Antonio N, Andrea T, Claudio T, Beatrice P, Pamela C, Chiara M, … & Tiziana M (2018). Digestive disorders and intestinal microbiota. Acta Bio Medica: Atenei Parmensis, 89(Suppl 9), 47;
Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, & Elinav E (2017). Dysbiosis and the immune system. Nature Reviews Immunology, 17(4), 219–232;
Singh R, Zogg H, Wei L, Bartlett A, Ghoshal UC, Rajender S, & Ro S (2021). Gut microbial dysbiosis in the pathogenesis of gastrointestinal dysmotility and metabolic disorders. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 27(1), 19;
Rogers GB, Keating DJ, Young RL, Wong ML, Licinio J, & Wesselingh S (2016). From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness: mechanisms and pathways. Molecular psychiatry, 21(6), 738–748;
Johnson CC, & Ownby DR (2016). Allergies and asthma: do atopic disorders result from inadequate immune homeostasis arising from infant gut dysbiosis? Expert review of clinical immunology, 12(4), 379–388;
Sharma VR, Singh M, Kumar V, Yadav M, Sehrawat N, Sharma DK, & Sharma AK (2021, May). Microbiome dysbiosis in cancer: Exploring therapeutic strategies to counter the disease. In Seminars in cancer biology(Vol. 70, pp. 61–70). Academic Press;
McFarland LV (2008). Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment;
Relman DA (2012). The human microbiome: ecosystem resilience and health. Nutrition reviews, 70(suppl_1), S2–S9;
Wypych TP, & Marsland BJ (2018). Antibiotics as instigators of microbial dysbiosis: implications for asthma and allergy. Trends in immunology, 39(9), 697–711;
Rogers GB, Keating DJ, Young RL, Wong ML, Licinio J, & Wesselingh S (2016). From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness: mechanisms and pathways. Molecular psychiatry, 21(6), 738–748;
Tankou SK, Regev K, Healy BC, Tjon E, Laghi L, Cox LM, … & Weiner HL (2018). A probiotic modulates the microbiome and immunity in multiple sclerosis. Annals of neurology, 83(6), 1147–1161;
Kayyal M, Javkar T, Firoz Mian M, Binyamin D, Koren O, McVey Neufeld KA, & Forsythe P (2020). Sex dependent effects of post-natal penicillin on brain, behavior and immune regulation are prevented by concurrent probiotic treatment. Scientific reports, 10(1), 10318;
Scott NA, Andrusaite A, Andersen P, Lawson M, Alcon-Giner C, Leclaire C, … & Mann ER (2018). Antibiotics induce sustained dysregulation of intestinal T cell immunity by perturbing macrophage homeostasis. Science translational medicine, 10(464), 4755;
Zhao Y, Chen F, Wu W, Sun M, Bilotta AJ, Yao S, … & Cong Y (2018). GPR43 mediates microbiota metabolite SCFA regulation of antimicrobial peptide expression in intestinal epithelial cells via activation of mTOR and STAT3. Mucosal immunology, 11(3), 752–762.