Prevenția accidentelor aterotrombotice și tromboembolice în cazul pacienților cu fibrilație atrială

Evenimentele tromboembolice asociate fibrilației atriale au o prevalență crescută, fiind asociate cu sindroame neurologice severe și risc crescut de recurență. Acest articol are ca scop să exploreze strategiile și modalitățile de prevenție a accidentelor aterotrombotice și tromboembolice, la pacienții cu FA. Sunt discutate opțiunile de tratament, inclusiv rolul noilor agenți anticoagulanți orali (NOAC), și se evidențiază rolul esențial al evaluării individualizate a riscului pentru fiecare pacient. Înțelegerea profundă a acestor aspecte este esențială pentru specialiștii din domeniul sănătății, în efortul de a optimiza calitatea vieții și prognosticul acestor pacienți vulnerabili.

Introducere

            O tulburare cardiacă caracterizată prin activitate electrică neregulată la nivelul atriilor, fibrilația atrială (FA) este extrem de comună în rândul adulților în vârstă, cu o prevalență inițială de 0,7% la indivizii cu vârste cuprinse între 55 și 59 de ani. Pe măsură ce vârsta avansează, riscul de fibrilație atrială crește semnificativ, ajungând la până la 20% la persoanele de peste 85 de ani. Aceste statistici în creștere indică o semnificativă problemă de sănătate publică și subliniază importanța abordării și gestionării corecte a FA [1]. 

            Există mai multe tipuri de FA, dintre care cele mai comune sunt [2]:

• fibrilația atrială paroxistică (FAP) – această formă de FA este caracterizată prin episoade de ritm cardiac neregulat care încep brusc și se opresc de la sine în decurs de 48 de ore sau prin intervenție medicală. Pacienții cu FAP pot reveni la ritmul cardiac normal între episoade.
• fibrilația atrială persistentă – acest tip de FA este definită ca o formă cronică, care durează mai mult de 7 zile sau necesită intervenție medicală pentru a se restabili ritmul normal al inimii. Pacienții cu FAP pot avea nevoie de tratamente repetate pentru a menține ritmul normal al inimii.
• fibrilația atrială permanentă – în acest caz, ritmul cardiac anormal devine permanent și nu mai revine la normal, indiferent de tratamentul aplicat. Pacienții cu FAP pot necesita gestionarea simptomelor și prevenția complicațiilor, dar nu se mai urmărește revenirea la ritmul normal al inimii.
• fibrilația atrială non-valvulară – acest termen se referă la FA care nu este cauzată de o problemă valvulară a inimii, cum ar fi stenoza sau regurgitația valvei mitrale sau aortice. FA non-valvulară este adesea asociată cu alți factori de risc, cum ar fi hipertensiunea arterială și diabetul.
• fibrilația atrială valvulară – acest tip de FA este cauzat de o anomalie valvulară a inimii, cum ar fi stenoza sau regurgitația valvei mitrale sau aortice. Tratamentul și gestionarea FA valvulare pot implica adesea și intervenții pentru a corecta problemele valvulare.

            Indiferent de tip și caracterizată prin contracții atriale neregulate și ineficiente, fibrilația atrială favorizează stagnarea sângelui în atrii, în special în atriul stâng. Această stază determină schimbări structurale în peretele atrial, inclusiv remodelarea și creșterea dimensiunii atrialului stâng, precum și perturbări în funcția endotelială. Aceste modificări contribuie la activarea sistemului de coagulare a sângelui, prin eliberarea factorilor procoagulanți din endoteliul vascular și atrial. În plus, staza sângelui atrial permite formarea agregatelor de trombocite și favorizează activarea factorului von Willebrand, conducând astfel la dezvoltarea unui mediu favorabil coagulării în atrii. Trombii atriali pot apoi emboliza către arterele cerebrale, cauzând accidente vasculare cerebrale (AVC) ischemice, ceea ce subliniază importanța terapiei anticoagulante în prevenirea formării acestor cheaguri și a consecințelor grave asociate FA [3]. Accidentele vasculare cerebrale atribuite FA nu sunt doar severe, cu incidență mare a handicapului substanțial, dar au și un risc considerabil de recidivă [4].

            Factorii de risc pentru accidente tromboembolice, în cazul pacienților cu fibrilație atrială, includ [5]:

• vârsta înaintată – cu cât înaintează în vârstă un pacient cu FA, cu atât crește riscul de AVC asociat; persoanele cu vârsta de peste 65 de ani sunt mai expuse;
• istoricul personal de AVC sau accident ischemic tranzitoriu;
• hipertensiunea arterială, în special cea necontrolată;
• diabetul – controlul glicemic este esențial în această situație;
• bolile cardiace concomitente – alte afecțiuni cardiace, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, boala valvulară și cardiomiopatia, pot crește riscul de AVC în cazul pacienților cu FA;
• utilizarea necorespunzătoare a anticoagulantelor – tratamentul anticoagulant poate ajuta la prevenirea formării cheagurilor de sânge, dar o gestionare inadecvată sau o lipsă de conformitate cu medicamentele poate crește riscul de AVC;
• bolile renale – insuficiența renală sau alte afecțiuni renale pot contribui la creșterea riscului de AVC în rândul pacienților cu FA;
• stilul de viață – obiceiurile precum fumatul și consumul excesiv de alcool pot crește riscul de AVC în cazul pacienților cu FA;
• obezitatea;
• bolile vasculare periferice.

            Prezența unuia dintre acești factori de risc indică necesitatea de a utiliza terapie anticoagulantă cronică, în lipsa eventualelor contraindicații [5]. Așadar, terapia cu anticoagulante joacă un rol crucial în prevenirea tromboembolismului la pacienții cu fibrilație atrială și cu minim unul dintre acești factori de risc.

Terapia cu anticoagulante orale

            Terapia anticoagulantă orală are eficiență demonstrată în prevenirea accidentelor vasculare la pacienții cu FA [6].

Anticoagulante orale clasice

            Inițial, această terapie se baza pe administrarea derivatului cumarinic, acenocumarol. Acesta este un anticoagulant de tip antagonist de vitamina K, ce acționează prin inhibarea producției de factori de coagulare II, VII, IX și X, care necesită această vitamină pentru activare. Mecanismul său de acțiune constă în interferența cu reciclarea vitaminei K oxidate, la starea activă de vitamina K redusă, esențială pentru carboxilarea posttranslațională a factorilor de coagulare mai sus menționați. Prin reducerea funcționalității acestor factori de coagulare, acenocumarolul limitează capacitatea sângelui de a forma cheaguri și, astfel, reduce riscul de tromboză.

            Tratamentul cu acenocumarol scade cu aproximativ 60% riscul de eveniment tromboembolic asociat fibrilației atriale, având o eficiență mai mare decât terapia antiagregant plachetară cu acid acetilsalicilic (20%) [7].

            Utilizarea acenocumarolului nu este lipsită de riscuri, el fiind un medicament cu indice terapeutic mic. Cele mai frecvente reacții adverse ale acenocumarolului includ hemoragia și alte modificări ale hemostazei.

            Hemoragia este cea mai gravă reacție adversă a acenocumarolului; poate fi fatală dacă nu este tratată. Ea poate apărea la orice nivel al organismului, incluzând sângerări nazale, sângerări gingivale, sângerări la nivelul tractului urinar, gastrointestinal, sau cerebral. Hemoragia cerebrală este forma cea mai gravă de hemoragie, prevalența ei fiind estimată la 0,4% pe an. Riscul de a dezvolta această reacție adversă crește semnificativ pentru pacienții cu următoarele comorbidități [8]:

• trombocitopenie sau hemofilie;
• episod hemoragic activ sau chirurgie recentă;
• hemoragie severă, apărută în timpul tratamentului cu anticoagulant oral în antecedente;
• hipertensiune malignă;
• posibilitatea prezenței disecției de aortă.

            Întrucât acenocumarolul poate afecta capacitatea organismului de a coagula sângele, administrarea sa poate duce la sângerări mai severe în timpul intervențiilor chirurgicale sau a procedurilor medicale. Necroza cutanată este o reacție adversă rară, dar gravă, a acenocumarolului. Se caracterizează prin moartea țesutului cutanat, care poate duce la apariția unor ulcere sau răni deschise. Necroza cutanată poate fi fatală dacă nu este tratată. Acenocumarolul poate provoca alte reacții adverse, inclusiv durere de cap, oboseală, dureri musculare, amețeli, tulburări de vedere, diaree, constipație și afectare hepatică [9].

            Acenocumarolul este contraindicat în sarcină, putând provoca malformații congenitale și moartea fătului. De asemenea, nu trebuie utilizat în cazul în care pacientul are sângerări active.

            O problemă semnificativă a terapiei cu acenocumarol, o constituie riscul substanțial de interacțiuni medicamentoase. Printre interacțiunile cele mai semnificative din punct de vedere clinic, se numără cele cu [10]:

• antiinflamatoarele nesteroidiene, cum ar fi ibuprofenul și naproxenul, care pot crește riscul de sângerare în timpul tratamentului cu acenocumarol;
• unele antibiotice, cum ar fi rifampicina și eritromicina, deoarece pot crește sau reduce efectul anticoagulant al acenocumarolului;
• antifungicele azolice, precum itraconazolul, care pot crește efectul anticoagulant al acenocumarolului;
• anticonvulsivantele, cum ar fi fenitoina și fenobarbitalul, pentru că pot reduce efectul anticoagulant al acenocumarolului;
• antipsihoticele de tipul clozapină și olanzapină, care pot crește efectul anticoagulant al acenocumarolului.

            În plus, alimentele bogate în vitamina K, cum ar fi legumele cu frunze verzi, broccoli, varză, uleiuri de in și soia, pot reduce efectul anticoagulant al acenocumarolului.

            Un alt dezavantaj al terapiei cu acenocumarol îl reprezintă necesitatea determinării periodice, la fiecare 4 – 6 săptămâni, a INR-ului (International Normalized Ratio), al cărui nivel trebuie menținut în jurul valorii 2 – 3 în timpul tratamentului, pentru a se asigura reducerea riscului de eveniment tromboembolic, de hemoragie majoră și deces [11]. Valorile mai mici sunt asociate cu risc de tromboză, iar cele de peste 3 sunt asociate cu risc crescut de hemoragie. De asemenea, accidentele tromboembolice apărute când INR-ul se încadrează în limitele de mai sus sunt mai puțin severe față de cele produse când INR-ul este sub 2 [12].

Anticoagulante orale noi

            Anticoagulantele orale noi, inclusiv inhibitorii selectivi de factor IIa sau Xa, au devenit o componentă crucială în tratamentul pacienților cu FA. Acești agenți anticoagulanți moderni au adus o schimbare semnificativă în gestionarea FA, oferind alternative mai convenabile și, în multe cazuri, mai sigure la terapia tradițională cu acenocumarol. Inhibitorii de factor IIa, cum ar fi dabigatran, și inhibitorii de factor Xa, cum ar fi rivaroxaban, apixaban și edoxaban, acționează cu precizie pentru a bloca etape-cheie în cascada de coagulare, reducând astfel riscul de formare a trombilor atriali. Aceste noi opțiuni terapeutice sunt bine tolerate și reduc necesitatea monitorizării constante, oferind astfel beneficii semnificative pentru pacienții cu FA și profesioniștii din domeniul sănătății.

            Dabigatran, un inhibitor direct al trombinei, este utilizat la pacienții cu FA în doză de 150 mg de două ori pe zi, cu excepția cazurilor specifice în care este necesară reducerea la 110 mg de două ori pe zi în funcție de vârstă, funcția renală sau riscul de sângerare. El prezintă eficiență superioară (doza de 150 mg x 2/zi) sau egală (110 mg x 2/zi) derivaților cumarinici, în prevenirea accidentelor vasculare ischemice, și nu necesită monitorizarea periodică a INR-ului. Asocierea cu inhibitori de glicoproteină P, de tipul verapamil, poate crește riscul de hemoragie [13].

            Rivaroxaban, apixaban și edoxaban sunt agenți anticoagulanți moderni care acționează prin blocarea factorului Xa din cascada de coagulare, reducând astfel formarea trombilor atriali și, implicit, a accidentelor vasculare cerebrale. Doza standard recomandată pentru rivaroxaban și apixaban este de 20 mg o dată pe zi, dar poate fi ajustată în funcție de pacient. Edoxaban este administrat în doză de 60 mg o dată pe zi sau 30 mg o dată pe zi în cazul pacienților cu clearance de creatinină redus. Cu toate acestea, interacțiunile medicamentoase trebuie monitorizate cu atenție, în special utilizarea concomitentă cu alte medicamente care afectează metabolismul hepatic sau eliminarea renală, deoarece pot modifica concentrația plasmatică a inhibitorilor de factor Xa și pot crește riscul de sângerare sau tromboză.

            Ca și în cazul anticoagulantelor descrise anterior, și inhibitorii de factor Xa pot determina creșterea riscului de hemoragii. Riscul de hemoragie intracraniană este mai mic în cazul utilizării inhibitorilor IIa sau Xa decât în cazul utilizării acenocumarolului [14].

            O metaanaliză Cochrane a confirmat rezultatele studiilor clinice individuale [15]. Astfel, această analiză a investigat eficacitatea rivaroxaban, apixaban, edoxaban și dabigatran, în tratamentul pacienților cu FA. Rezultatele acestui studiu au arătat că inhibitorii de factor Xa au fost asociați cu o rată mai scăzută de accidente vasculare cerebrale (AVC) și evenimente embolice, în comparație cu warfarina (un anticoagulant cumarinic similar acenocumarolului). Totodată, s-a observat o reducere a frecvenței hemoragiilor intracraniene și a mortalității. Acest lucru susține utilizarea acestor noi anticoagulante orale în locul acenocumarolului. Un alt avantaj al NOAC îl reprezintă lipsa de interacțiuni cu alimentele și un risc mai mic de interacțiuni medicamentoase. Inhibitorii factorului Xa, în mod similar dabigatranului, nu necesită monitorizarea INR-ului.

            În cazul NOAC, un aspect important îl constituie monitorizarea funcției renale, prin măsurarea ratei de filtrare glomerulară, parametru pe baza căruia se stabilește doza de agent terapeutic (tabelul 1).

Tabelul 1. Doza de anticoagulant oral nou, în funcție de rata filtrării glomerulare (RFG) [16]

            Dacă este necesară trecerea unui pacient de la terapie cu acenocumarol la terapie cu NOAC, tranziția se realizează ținând cont de valorile INR: dabigatran se poate administra când INR-ul este mai mic de 2, iar în cazul rivaroxaban, când INR-ul este mai mic de 3. Când tranziția se face în sens invers, este necesară o perioadă de suprapunere terapeutică, dată fiind latența lungă a anticoagulantelor cumarinice.

            Ca și dabigatran, rivaroxaban, apixaban și edoxaban sunt toate substanțe care interacționează cu glicoproteina P, o pompă de eflux prezentă în tractul gastrointestinal, la nivelul barierei hematoencefalice, ficatului și rinichilor. Asocierea acestor anticoagulante cu inhibitori ai Gp-P poate conduce la creșterea absorbției și concentrației plasmatice, ceea ce mărește riscul reacțiilor adverse. Pe de altă parte, asocierile cu inductori Gp-P, cum ar fi rifampicina, pot reduce concentrația plasmatică a acestor medicamente și, implicit, eficacitatea lor terapeutică. Prin urmare, trebuie evitată asocierea cu astfel de substanțe. De asemenea, trebuie evitată asocierea rivaroxabanului și apixabanului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și Gp-P (de exemplu, itraconazol, lopinavir, ritonavir, conivaptan) sau inductori ai acestora (cum ar fi carbamazepina, fenitoina și rifampicina) [17].

Concluzii

            Prevenția accidentelor aterotrombotice și tromboembolice în rândul pacienților cu fibrilație atrială reprezintă o importantă problemă de sănătate, dat fiind riscul crescut de evenimente tromboembolice asociate cu această afecțiune. Terapia anticoagulantă orală a fost și rămâne un pilon important în prevenirea acestor evenimente grave. Inițial, anticoagulantul clasic acenocumarol a fost utilizat cu succes, dar acesta vine cu dezavantaje semnificative, cum ar fi necesitatea monitorizării constante a INR-ului, interacțiunile medicamentoase și riscul de hemoragii. Cu apariția anticoagulantelor orale noi, precum dabigatran, rivaroxaban, apixaban și edoxaban, tratamentul anticoagulant a evoluat semnificativ. Acești agenți anticoagulanți moderni au fost eficienți în reducerea riscului de accidente vasculare cerebrale și embolii, oferind beneficii semnificative pentru pacienți și profesioniștii din domeniul sănătății.

            Evaluarea individualizată a riscului pentru fiecare pacient și alegerea celei mai potrivite opțiuni terapeutice sunt esențiale. Comunicarea strânsă între pacienți și profesioniștii din domeniul sănătății este esențială pentru optimizarea calității vieții și prognosticului acestor pacienți vulnerabili.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Rahman F, Kwan GF, & Benjamin EJ (2014). Global epidemiology of atrial fibrillation. Nature Reviews Cardiology, 11(11), 639-654;
2. Lau DH, Huynh LT, Chew DP, Astley CM, Soman A, & Sanders P (2009). Prognostic impact of types of atrial fibrillation in acute coronary syndromes. The American journal of cardiology, 104(10), 1317-1323;
3. Yamamoto M, Seo Y, Kawamatsu N, Sato K, Sugano A, Machino-Ohtsuka T, … & Aonuma K (2014). Complex left atrial appendage morphology and left atrial appendage thrombus formation in patients with atrial fibrillation. Circulation: Cardiovascular Imaging, 7(2), 337-343;
4. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Patousi A, Pikilidou M, Birbilis T, Mantatzis M, … & Vadikolias K (2018). Stroke recurrence and mortality in northeastern Greece: the Evros Stroke Registry. Journal of neurology, 265, 2379-2387;
5. Pisters R, Lane DA, Marin F, Camm AJ, & Lip GY (2012). Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation–Systematic Review of Stroke Risk Factors and Risk Stratification Schema. Circulation journal, 76(10), 2289-2304;
6. Culebras A, Messé SR, Chaturvedi S, Kase CS, & Gronseth G (2014). Summary of evidence-based guideline update: prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 82(8), 716-724;
7. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007; 146 (12), 857-867;
8. Fang MC, Go AS, Chang Y et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med, 2007; 120:700;
9. Kasperkiewicz K, Ponczek MB, Owczarek J, Guga P, & Budzisz E (2020). Antagonists of vitamin K—popular coumarin drugs and new synthetic and natural coumarin derivatives. Molecules, 25(6), 1465;
10. Wittkowsky AK (2003). Warfarin and other coumarin derivatives: pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions. In Seminars in vascular medicine (Vol. 3, No. 03, pp. 221-230). Copyright© 2003 by Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, USA;
11. Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa TP. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost, 2011; 106 (5), 968-977;
12. Wan Y, Heneghan C, Perera R et al. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2008; 1 (2), 84-91;
13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009; 361 (12), 1139-1151;
14. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014; 383:955;
15. Bruins Slot KM, Berge E. Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev, 2013; CD008980;
16. Potpara TS, Ferro CJ, & Lip GY (2018). Use of oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. Nature Reviews Nephrology, 14(5), 337-351;
17. Stoellberger C, & Finsterer J (2021). Update on drug interactions with non-vitamin-K-antagonist oral anticoagulants for stroke prevention in elderly patients. Expert Review of Clinical Pharmacology, 14(5), 569-581.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București