Abordarea terapeutică a hipotiroidismului la adulți

Hipotiroidismul este o afecțiune comună a glandei tiroide, caracterizată prin producția insuficientă de hormoni tiroidieni, cu consecințe semnificative asupra sănătății pacienților. Printre consecințele hipotiroidismului se numără tulburările metabolice, creșterea în greutate, oboseala cronică, scăderea capacității de concentrare și stările depresive, cu afectarea calității vieții și a funcționării zilnice a indivizilor afectați. Tratamentul adecvat al hipotiroidismului este esențial pentru restabilirea echilibrului hormonal și pentru prevenirea complicațiilor pe termen lung.

Introducere

Tiroida este o glandă foliculară alcătuită din doi lobi (drept și stâng) legați printr-un istm, situată în regiunea cervicală, anterior traheii. Lobii conțin stromă conjunctivală bogat vascularizată și foliculi, aceștia din urmă conținând celule cu funcție secretorie: celule foliculare responsabile de secreția hormonilor tiroidieni liotironină (T3) și levotiroxină (T4), și celule parafoliculare, care secretă calcitonină [1].

Hormonii tiroidieni sunt esențiali pentru reglarea metabolismului și pentru funcționarea corectă a sistemelor organismului. Acești hormoni sunt implicați în controlul temperaturii corpului, metabolismului energetic, ritmului cardiac, creșterii și dezvoltării normale și funcționării sistemului nervos central și musculoscheletal. Deficiențele sau excesele de hormoni tiroidieni pot avea efecte semnificative asupra sănătății, conducând la tulburări metabolice, modificări ale stării psihice, slăbiciune musculară, tulburări de ritm cardiac și alte complicații. Astfel, echilibrul adecvat al hormonilor tiroidieni este esențial pentru menținerea sănătății generale și pentru funcționarea optimă a organismului [2].

Sinteza hormonilor tiroidieni este reglată de axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană. Eliberarea hipofizară a hormonului stimulant tiroidian (TSH, tirotropină) constituie mecanismul central de reglare a formării și eliberării hormonilor tiroidieni. TSH-ul se formează în celulele bazofile ale hipofizei anterioare, în momentul activării acestora de către hormonul eliberator de TSH (TRH) produs de hipotalamus. TSH-ul stimulează formarea și secreția hormonilor tiroidieni și prezintă acțiune proliferativă.

Iodul este captat în tiroidă, în celulele foliculare, prin intermediul pompei de Na⁺/K⁺ ATP-aza și al simportului pentru iodura de sodiu. Ulterior, el este oxidat de peroxidaza tiroidiană (TPO) și legat de tiroglobulină, formând diiodotirozină și monoiodotirozină, care se cuplează pentru a forma triiodotironina (T3) și tiroxina (T4). Hormonii tiroidieni sunt stocați în lumenul celular folicular și eliberați în funcție de necesitate. T3, forma bioactivă, provine în principal din conversia periferică a T4-ului. Majoritatea hormonilor T3 și T4 sunt legați de proteinele de transport, o mică fracție circulând sub formă liberă (forma biologic activă). Aproximativ 80% din triiodotironina (T3) circulantă rezultă din deiodinarea tiroxinei (T4) în ficat, restul de 20% fiind produs ca atare de glanda tiroidă. Din acest motiv, concentrația serică de T3 reflectă mai mult starea funcțională a țesuturilor periferice, decât performanța secretorie a glandei tiroide. Activitatea metabolică a hormonilor T3 liberi este de cinci ori mai mare decât activitatea hormonilor T4 liberi, dar efectul său este mai puțin prelungit. Concentrații libere mari de T3 și T4 inhibă secreția de TSH și TRH, prin mecanism de feedback negativ [1, 2].

Fiziopatologia hipotiroidismului

            Hipotiroidismul este un sindrom clinic asociat unui deficit de hormoni tiroidieni și cea mai frecventă afecțiune tiroidiană, având o prevalență de până la 5% în rândul populației generale. Acest procent variază substanțial în funcție de regiunea geografică, fiind influențat de numeroși factori, printre care conținutul de iod al alimentației, vârstă, fumat, susceptibilitate genetică, etnie și prezența disruptorilor endocrini [3].

            Hipotiroidismul primar poate avea cauze multiple, dar cel mai frecvent apare din cauza unui răspuns autoimun cronic (tiroidită Hashimoto) sau a unui aport inadecvat de iod (deficit sever de iod sau exces al acestuia). De asemenea, el poate fi urmarea administrării de iod radioactiv sau posttiroidectomiei utilizate în tratamentul hipertiroidismului sau cancerului tiroidian, urmarea unor infecții sau poate fi indus de medicamente (amiodaronă, litiu, anticorpi monoclonali, valproat de sodiu, inhibitori de tirozin kinază etc.), poate avea cauze genetice sau se poate instala postpartum. Hipotiroidismul secundar se instalează în urma unei insuficiențe hipotalamice, unei disfuncții hipofizare, ori în cazul rezistenței la TSH sau TRH.

            Indiferent de etiologie, tabloul clinic este caracterizat prin: fatigabilitate progresivă la efort, astenie musculară; intoleranță la frig; somnolență, tulburări de memorie și concentrare, cefalee; artralgii, parestezii; creștere ponderală, edeme faciale, la nivelul membrelor, uneori generalizate; constipație, scăderea poftei de mâncare; tegumente uscate, reci; căderea părului; îngroșarea vocii, hipoacuzie; dereglări ale funcției sexuale, menstruații neregulate, infertilitate. Semnele clinice sunt de intensitate variabilă, fiind direct proporționale cu severitatea deficitului de hormoni tiroidieni. În lipsa tratamentului, boala poate evolua până la comă mixedematoasă.

            Determinarea TSH-ului reprezintă testul inițial în diagnosticul afecțiunilor tiroidiene. Modificări mici ale nivelului de hormoni tiroidieni vor determina modificări invers proporționale valorii TSH-ului, acesta fiind foarte specific și sensibil. În hipotiroidismul primar, de natură tiroidiană, nivelul TSH-ului crește, pe când în cel secundar (de exemplu, instalat pe fondul unui hipopituitarism), nu.

            În funcție de valorile TSH-ului și de nivelul plasmatic al hormonilor tiroidieni, hipotiroidismul poate fi subclinic sau clinic. Valori normale ale acestor parametri sunt:

• TSH: 0,27 – 4,20 µUI/mL;
• T3: 1,3 – 3,1 nmol/L;
• T4: 66 – 181 nmol/L.

Hipotiroidismul subclinic [4-6]

            Hipotiroidismul subclinic este caracterizat prin valori crescute al TSH-ului și niveluri normale ale hormonilor T3 și T4. Un nivel seric al TSH de 4,5 µUI/L este prezentat ca valoarea de referință pentru diagnosticarea hipotiroidismului subclinic. Acesta poate fi clasificat ca fiind ușor (TSH 4,5 – 10,0 µUI/mL) sau sever (TSH > 10,0 µUI/mL).

            O creștere inițială a nivelurilor serice de TSH ar trebui reevaluată printr-o măsurare ulterioară, incluzând un test pentru anticorpii TPO, preferabil după 2 până la 3 luni de la evaluarea inițială. Prezența acestor anticorpi indică o etiologie autoimună. În cazul adulților cu hipotiroidism subclinic fără simptome manifeste, nu este necesar tratamentul cu T4, ci doar menținerea sub observație. În cazul pacienților asimptomatici, dar cu boală coronariană subiacentă, insuficiență cardiacă sau dislipidemie concomitentă, se poate lua în considerare administrarea terapiei de substituție. În cazul hipotiroidismului subclinic manifest, chiar și pentru valori ale TSH-ului < 10,0 µUI/mL, este necesară administrarea terapiei de substituție, cu precauții în cazul pacienților > 70 de ani.

            Nivelurile crescute ale TSH-ului și cele scăzute ale hormonului T4 liber, la momentul diagnosticării, prezența anticorpilor anti-TPO pozitivi, dublarea nivelului de TSH în timpul monitorizării, sexul feminin și tiroidita sunt factori de risc pentru progresia către hipotiroidism manifest. Prin urmare, testele suplimentare și tratamentul ulterior ar trebui să ia în considerare acești factori.

            Hipotiroidismul subclinic care nu este tratat cu T4 ar trebui monitorizat periodic, cu intervalele de urmărire determinate în funcție de severitatea cazului. Pentru pacienții cu hipotiroidism subclinic, a căror funcție tiroidiană s-a normalizat după o determinare inițială a TSH-ului drept anormală și care nu prezintă anticorpi antitiroidieni și nici gușă, nu este necesară monitorizarea suplimentară. Pacienții cu hipotiroidism subclinic persistent, care nu au indicație de terapie de substituție, necesită testare biochimică la 6 luni în primii 2 ani, și apoi, dacă boala nu progresează, testarea se poate face anual.

Hipotiroidism clinic [7-10]

            Se caracterizează prin valori crescute ale TSH-ului, niveluri scăzute ale hormonilor T3 și T4 și simptomatologie manifestă. Este necesară terapia de substituție cu hormoni tiroidieni. Abordarea clinică în cazul hipotiroidismului subclinic și clinic se regăsește în tabelul 1.

Tabelul 1. Abordarea clinică a hipotiroidismului

Terapia de substituție cu hormoni tiroidieni [4-10]

            Dacă este necesară terapia, tratamentul standard include administrarea hormonului T4 pe cale orală. T4 administrat oral este absorbit în proporție de până la 80%, predominant în intestinul subțire, efectul instalându-se după 3 – 5 zile de tratament. Timpul său lung de înjumătățire (7 zile) permite administrarea unei doze zilnice unice și determină obținerea unor niveluri constante de T3, prin conversia periferică a hormonului T4. Timpul de înjumătățire al T3 este mai scurt, de aceea utilizarea sa ar necesita mai multe administrări zilnice. În cadrul monoterapiei cu T4, nu se observă modificări ale nivelului seric de T3 în primele 4 ore postadministrare. În cazul asocierii T3/T4, nivelul seric al hormonului T3 poate crește cu 42% în acest interval, producând hiperexcitabilitate centrală și aritmii cardiace la pacienții susceptibili. În cazul pacienților fără boală cardiacă, trebuie utilizată o doză de T4 ajustată în funcție de greutate – 1,5 μg/kg/zi (de exemplu, 75 – 100 μg/zi pentru femei, 100 – 125 μg pentru bărbați). Aceasta determină normalizarea nivelului de TSH. Dozele de levotiroxină variază însă substanțial, în funcție de pacient. Pentru pacienții cu boală cardiacă sau vârstnici, terapia se inițiază cu doza minimă 25 μg/zi, care se crește treptat la 14 – 21 de zile. Nivelul seric al TSH-ului trebuie determinat după 8 – 12 săptămâni de tratament cu T4, iar doza trebuie ajustată, dacă este necesar, pentru a se asigura că TSH-ul a scăzut în intervalul de referință.

            Ținta terapeutică pentru adulții cu vârsta sub 70 de ani o reprezintă valori ale TSH-ului de 0,4 – 2,5 µUI/mL. Pentru pacienții de peste 70 de ani, se acceptă o valoare țintă mai mare pentru TSH-ul seric (1 – 5 µUI/mL). Aceste valori ale TSH-ului indică un tratament echilibrat, pe când valorile scăzute sugerează utilizarea unor doze prea mari de hormoni tiroidieni.

            În cazul pacienților cu dislipidemie preexistentă, se retestează și profilul lipidic seric, pentru a vedea dacă a existat o îmbunătățire adecvată sau dacă este necesară o terapie suplimentară pentru dislipidemie. În cazul hipotiroidismului subclinic, dacă simptomele s-au ameliorat, atunci se poate lua în considerare tratamentul pe tot parcursul vieții. Dacă nu a existat nicio ameliorare a simptomelor sau dacă medicația a indus unele efecte secundare, utilizarea hormonului T4 poate fi oprită după 3 – 6 luni de administrare terapeutică.

            Pentru o absorbție optimă, hormonul T4 trebuie administrat pe stomacul gol, fie dimineața, cu o oră înainte de masă, fie cu două ore înainte de ultima masă a zilei. Există o serie de alimente, precum laptele, cafeaua și produsele pe bază de soia, și de medicamente, precum sărurile de fier, calciul, antiacidele, sucralfatul, colestiramina și raloxifenul, care reduc absorbția hormonului T4. De aceea, nu se administrează concomitent, ci la 4 ore după administrarea acesteia. Pacienții cu gastrită atrofică, anemie pernicioasă sau boală celiacă pot necesita creșterea dozei de levotiroxină sau administrarea acesteia cu suc de fructe sau vitamina C.

            Datele clinice sugerează că 5 – 10% dintre pacienții tratați cu T4 și cu valori normale ale TSH-ului prezintă simptome persistente de hipotiroidism, precum tulburări psihologice, stare generală de rău și tulburări cognitive. Aceasta poate fi urmarea unor cauze nespecifice sau a unei patologii autoimune asociate, unei doze inadecvate de T4 sau a terapiei în sine. În consecință, studii recente au investigat utilitatea terapiei combinate T4/T3, comparativ cu monoterapia cu T4, pentru acești pacienți. S-a constatat că aceștia prezintă polimorfisme la nivelul genelor implicate în căile de sinteză și transport ale hormonilor tiroidieni.

            În practică, în cazul pacienților cu hipotiroidism clinic care primesc T4, care nu prezintă autoimunitate și nu prezintă ameliorarea satisfăcătoare a simptomatologiei după 6 luni de tratament, se poate face trecerea la terapia cu T3/T4. Dacă simptomatologia persistă timp de aproximativ 3 luni, în ciuda acestei modificări, se revine la monoterapia cu T4. Nu există dovezi care să sprijine utilizarea hormonului T3 sau a asocierii T3/T4 în tratamentul hipotiroidismului subclinic.

Concluzii

Terapia standard a hipotiroidismului subclinic cu simptome manifeste și a hipotiroidismului clinic include administrare orală de T4. În ciuda eficacității terapiei standard, există un subset de pacienți hipotiroidieni care rămân simptomatici chiar și după normalizarea nivelurilor de TSH, T4 liber și T3. Pentru acești pacienți, terapia combinată T4/T3 devine o opțiune viabilă de tratament, întrucât poate aduce beneficii semnificative prin reglarea mai precisă a nivelurilor hormonale și ameliorarea simptomelor persistente.

Este esențială identificarea și tratarea corectă acelor pacienți cu hipotiroidism care prezintă simptome persistente sau care nu răspund adecvat la terapia standard. Abordarea individualizată a tratamentului, luând în considerare caracteristicile specifice ale fiecărui pacient, poate contribui la îmbunătățirea calității vieții și a prognosticului acestora.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București