Limitările și eficiența terapiei farmacologice în tulburările de motilitate gastrointestinală

Motilitatea gastrointestinală reprezintă un proces esențial pentru digestia și absorbția nutrienților, fiind coordonată de un ansamblu complex de factori neurohormonali și musculari. Tulburările de motilitate, cum ar fi gastropareza sau sindromul intestinului iritabil, pot perturba acest echilibru delicat, generând simptome care afectează semnificativ calitatea vieții pacienților. Tratamentul acestor afecțiuni, în special prin utilizarea prokineticelor, joacă un rol esențial în restabilirea funcției motilității intestinale, însă eficiența și siguranța acestora variază în funcție de mecanismul de acțiune și de caracteristicile individuale ale pacientului.

Introducere

            Motilitatea gastrointestinală este esențială pentru digestia și absorbția adecvată a nutrienților, având un rol crucial în propulsarea conținutului alimentar de-a lungul tractului digestiv. Are la bază un mecanism coordonat de contracții musculare ritmice, reglat prin interacțiuni complexe între sistemul nervos enteric (SNE), cel central și diferitele peptide și hormoni digestivi. În patologiile caracterizate prin perturbarea motilității, cum ar fi gastropareza sau sindromul intestinului iritabil, acest mecanism este alterat, ducând la simptome precum durere abdominală, balonare, constipație sau diaree, și la afectarea semnificativă a calității vieții pacienților. De exemplu, gastropareza poate întârzia golirea gastrică, cauzând sațietate precoce, greață și vărsături, care limitează aportul nutrițional și agravează malnutriția [1].

            Sistemul nervos central joacă un rol esențial în reglarea motilității intestinale prin intermediul axei creier – intestin, coordonând activitatea SNE. Principalii mediatori implicați includ acetilcolina, care stimulează contracțiile musculare netede intestinale, și noradrenalina, care inhibă motilitatea. Serotonina (5-HT) este crucială pentru inițierea reflexelor de peristaltism, în timp ce dopamina inhibă acest proces. Peptidele opioide, prin receptorii μ, reduc motilitatea, iar oxitocina și vasopresina reglează motilitatea prin efecte variabile asupra musculaturii intestinale [2].

            Sistemul nervos enteric (SNE), adesea descris ca „al doilea creier” al corpului uman, joacă un rol crucial în reglarea motilității intestinale. Acest sistem complex este format din milioane de neuroni, distribuiți în două straturi principale de ganglioni situați în peretele intestinal: plexul mienteric (Auerbach) și plexul submucosal (Meissner). SNE operează independent de sistemul nervos central, deși este conectat și influențat de acesta prin intermediul sistemului nervos autonom [3]. Funcționalitatea primară a SNE constă în coordonarea activității musculare a tractului gastrointestinal, implicând procesele de amestecare și propulsie a conținutului intestinal. Plexul mienteric reglează mișcările peristaltice, coordonând contracțiile ritmice ale mușchilor netezi longitudinali și circulari, care asigură avansarea bolului alimentar. De exemplu, în momentul ingestiei, SNE coordonează reflexul gastrocolic, care stimulează mișcările peristaltice ale colonului pentru a face loc conținutului gastric nou.

            Pe de altă parte, plexul submucosal reglează secrețiile glandulare, fluxul sanguin și, implicit, absorbția intestinală. Acesta răspunde la diverși stimuli chimici și mecanici, ajustând funcția intestinală pentru a optimiza digestia și absorbția nutrienților. Interacțiunile dintre plexul mienteric și cel submucosal asigură o motilitate eficientă și adaptată la nevoile metabolice și digestive ale organismului [4,5]. De asemenea, SNE interacționează cu microbiota intestinală, fiind influențat de semnalele chimice generate de aceasta și ajustând motilitatea intestinală în consecință. Prin reglarea motilității, SNE poate influența compoziția și distribuția microbiotei [5].

Peptidele și hormonii digestivi joacă un rol esențial în reglarea motilității intestinale, fiind implicați în coordonarea și optimizarea funcțiilor gastrointestinale. Acești mediatori biochimici sunt secretați de celulele endocrine din tractul gastrointestinal și influențează motilitatea prin acțiunea lor asupra mușchilor netezi, celulelor nervoase enterice și altor țesuturi țintă. Printre acești hormoni și peptide se numără gastrina, colecistokinina, secretina și peptida similară glucagonului 1 (GLP-1), fiecare având roluri specifice în inițierea sau inhibarea diferitelor aspecte ale motilității intestinale [6,7].

            Gastrina stimulează secreția acidului clorhidric de către stomac și motilitatea gastrică, contribuind la procesarea alimentelor în stomac. Colecistokinina este eliberată ca răspuns la intrarea grăsimilor în duoden și stimulează contracția vezicii biliare și secreția enzimelor pancreatice, având de asemenea un rol în reglarea sațietății și încetinirea golirii gastrice. Secretina modulează fluxul biliar și secrețiile pancreatice, iar GLP-1 influențează secreția insulinei și motilitatea gastrică, având un rol important și în reglarea apetitului [6,7].

            Când aceste mecanisme reglatoare sunt perturbate, pot apărea tulburări de motilitate, cum ar fi gastropareza sau sindromul intestinului iritabil. De exemplu, disfuncții în producția sau răspunsul la hormoni, precum gastrina sau colecistokinina, pot încetini sau, respectiv, accelera motilitatea gastrică și intestinală, ducând la simptome precum balonare, durere, constipație sau diaree. Pe de altă parte, stresul psihologic sau modificările neurologice pot influența negativ sistemul nervos central, care la rândul său poate afecta funcționarea sistemului nervos enteric, exacerbând aceste probleme de motilitate.

            Impactul acestor tulburări asupra pacienților este profund, afectând nu doar digestia și absorbția nutrienților, ci și calitatea generală a vieții. Pacienții pot suferi de malnutriție, scădere în greutate, anxietate și depresie, fiecare dintre acestea complicând și mai mult managementul stării lor de sănătate. Tratarea acestor tulburări este crucială nu doar pentru ameliorarea simptomelor fizice, ci și pentru îmbunătățirea stării mentale și emoționale a pacienților.

            Prokineticele sunt o clasă de medicamente utilizate pentru a îmbunătăți motilitatea gastrointestinală, acționând prin stimularea contracțiilor musculaturii netede a tractului gastrointestinal, ceea ce facilitează un tranzit mai rapid al alimentelor și al reziduurilor prin stomac și intestine.

Prokineticele sunt utilizate în tratamentul unei game largi de patologii gastrointestinale care implică disfuncții ale motilității, incluzând gastropareza, refluxul gastroesofagian, constipația și sindromul intestinului iritabil cu predominanță de constipație. Prin facilitarea motilității gastrointestinale, contribuie la o mai bună gestionare a simptomelor care perturbă calitatea vieții pacienților.

În cazul gastroparezei, prokineticele ajută la accelerarea golirii stomacale, ameliorând simptome precum greața și vărsăturile. Pentru pacienții cu reflux gastroesofagian, aceste medicamente contribuie la rapiditatea clearance-ului gastric, reducând timpul în care acidul gastric poate reflua în esofag și provoca simptome. În constipație, prokineticele stimulează motilitatea colonică, facilitând tranzitul intestinal. Prin îmbunătățirea coordonării motilității gastrointestinale, prokineticele joacă un rol esențial în ameliorarea disconfortului digestiv și în optimizarea absorbției nutrienților, subliniind importanța lor într-un spectru larg de tratamente gastroenterologice [1,8].

Clase de prokinetice

            Mecanismele de acțiune ale prokineticelor variază în funcție de substanța activă și de țintele specifice ale fiecărui medicament. Unele prokinetice stimulează eliberarea de acetilcolină, altele pot activa direct receptorii muscarinici sau serotoninergici ai mușchilor netezi gastrointestinali sau pot inhiba receptorii de dopamină, care în mod normal ar afecta motilitatea gastrointestinală.

Prokineticele colinergice

            Având în vedere rolul central al acetilcolinei ca neurotransmițător stimulator în tractul gastrointestinal, nu ar trebui să fie surprinzător faptul că primii agenți prokinetici au fost agoniști ai receptorilor M2 de la nivelul musculaturii netede gastrointestinale.

            Agoniștii colinergici direcți, precum betanecolul, acționează prin stimularea directă a acestor receptori, crescând contracțiile și favorizând motilitatea gastrointestinală. Betanecolul este utilizat în tratamentul afecțiunilor precum gastropareza și ileusul paralitic, cazuri în care motilitatea tractului digestiv este afectată. Acesta îmbunătățește golirea gastrică și tranzitul intestinal, reducând simptome precum balonarea, disconfortul abdominal și constipația [11].

            Inhibitorii de acetilcolinesterază, precum neostigmina și piridostigmina, acționează prin inhibarea enzimei acetilcolinesterază, ceea ce duce la creșterea concentrației de acetilcolină la nivelul sinapselor colinergice. Aceasta stimulează receptorii muscarinici, crescând astfel contracțiile musculare netede și motilitatea tractului gastrointestinal. Ele pot fi utilizate pentru tratamentul ileusului paralitic și a constipației severe asociate scăderii motilității gastrointestinale, prin restabilirea activității peristaltice [12,13].

            Deși eficiente în creșterea motilității gastrointestinale, utilizarea colinergicelor este limitată de potențialele efecte adverse, cum ar fi crampe abdominale, diaree, bradicardie și hipotensiune. Utilizarea lor este contraindicată în cazurile de obstrucție mecanică gastrointestinală sau urinară, astm bronșic, boala Parkinson și peritonită, deoarece creșterea activității colinergice în aceste situații poate agrava simptomele sau complicațiile asociate [11-13].

            Acotiamida a primit prima sa autorizație de punere pe piață în Japonia în 2013, pentru tratamentul dispepsiei funcționale. Aceasta blochează autoreceptorii muscarinici, facilitând eliberarea acetilcolinei, și inhibă activitatea acetilcolinesterazei. Îmbunătățește motilitatea gastrointestinală superioară pentru a ameliora simptomele abdominale care apar din cauza motilității GI afectate la pacienții cu dispepsie. Un studiu controlat randomizat a arătat că acotiamida îmbunătățește acomodarea gastrică afectată și golirea gastrică întârziată. Acotiamida administrată în doză de 300 mg/zi a determinat îmbunătățirea semnificativă a eliminării gastrice postprandiale, având un profil optim de siguranță. În plus, reduce frecvența relaxărilor tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior; utilitatea sa în tratamentul bolii de reflux gastroesofagian rămâne însă necunoscută [14,15].

Antagoniștii dopaminergici

            Metoclopramidul este antagonistul dopaminergic principal care blochează receptorii dopaminergici atât periferic (rezultând efectele prokinetice), cât și central (determinând efecte antiemetice, dar expunând pacientul la efecte secundare extrapiramidale). În România, metoclopramidul este autorizat pentru tratamentul vomei de diferite etiologii [16]. Studiile clinice au demonstrat că acesta îmbunătățește golirea gastrică și motilitatea intestinală în gastropareză de diferite etiologii și dismotilitate gastrointestinală [17,18]. Un studiu pe pacienți cu nutriție enterală postoperatorie a arătat că administrarea metoclopramidului a accelerat golirea gastrică și a îmbunătățit toleranța la hrănirea enterală [19].

            Utilizarea pe termen mediu și lung a fost asociată cu dezvoltarea toleranței și, mai grav, cu reacții adverse la nivelul sistemului nervos central, afectând până la 25% dintre utilizatori. Unul dintre cele mai grave efecte secundare este dischinezia tardivă, care poate fi ireversibilă, ceea ce a dus la includerea unui avertisment „black box” în S.U.A. și la o scădere semnificativă a utilizării sale pentru tratamentul gastroparezei. Riscul de dischinezie tardivă este cu atât mai mare cu cât metoclopramidul este utilizat mai mult timp, iar alți factori de risc includ vârsta înaintată, sexul feminin, insuficiența renală, ciroza, alcoolismul și diabetul, acesta din urmă fiind și un factor de risc pentru gastropareză [20].

            Domperidona, un alt antagonist dopaminergic (DA2), este disponibilă și în România, având avantajul de a nu traversa bariera hematoencefalică și evitând astfel, teoretic, efectele secundare centrale. Similar metoclopramidului, determină ameliorarea simptomelor de plenitudine gastrică și postprandială, greață și vărsături. Utilizarea domperidonei este însă asociată cu un risc crescut de moarte subită cardiacă și aritmii ventriculare comparativ cu non-utilizarea (odd ratio 1,69; interval de încredere 95%: 1,46 – 1,95) [21].

            Atât metoclopramidul, cât și domperidona pot provoca galactoree din cauza creșterii nivelului de prolactină, la bărbați sau femei care nu alăptează. Deși galactoreea nu este periculoasă în sine, poate indica un dezechilibru hormonal, putând provoca disconfort fizic și emoțional [20]. Nu trebuie utilizate la pacienți cu mastopatie preexistentă.

            Levosupirid este autorizat în România pentru tratamentul de scurtă durată al sindromului dispeptic de diferite etiologii la pacienții care nu au răspuns la alte terapii. Determină ameliorarea unei game variate de simptome, cum ar fi anorexie, balonare, jenă epigastrică, cefalee postprandială, arsuri epigastrice, eructații, diaree, constipație [22]. Ca și ceilalți antagoniști dopamnergici, poate induce tulburări extrapiramidale și galactoree. Un efect advers grav, deși foarte rar, este sindromul neuroleptic malign, o afecțiune care poate pune viața în pericol. Levosulpirida poate prelungi intervalul QT, ceea ce crește riscul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv de torsadă a vârfurilor și stop cardiac, cu un potențial risc de moarte subită. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de tromboembolism, inclusiv embolism pulmonar și tromboză venoasă profundă, asociate cu utilizarea sa.

            Itoprida este, de asemenea, un antagonist al receptorilor D2, dar nu pare să inducă efecte secundare asupra sistemului nervos central, reacții cardiovasculare sau hiperprolactinemie [23]. În ciuda rezultatelor inițiale pozitive, studiile de fază trei au raportat lipsa eficacității în dispepsie funcțională [24].

Agoniștii 5-HT4

            Agoniștii receptorilor 5-HT4 pot contribui la tratamentul tulburărilor de motilitate intestinală, cum ar fi constipația cronică și gastropareza. Acești agenți farmacologici acționează prin stimularea receptorilor 5-HT4 localizați pe neuronii sistemului nervos enteric, favorizând astfel eliberarea unor neurotransmițători care intensifică contracțiile musculaturii netede intestinale. Prin această acțiune prokinetică, agoniștii 5-HT4 îmbunătățesc tranzitul intestinal și reduc simptomele asociate, cum ar fi senzația de plenitudine și disconfortul abdominal.

            Cisaprid a fost primul agonist 5-HT4 intrat în terapeutică pentru tratarea refluxului gastroesofagian și gastroparezei. În ciuda eficienței sale, cisaprid a fost asociat cu un risc crescut de efecte adverse cardiace grave, inclusiv prelungirea intervalului QT cu apariția de aritmii ventriculare severe, precum torsada vârfurilor, și creșterea riscului de moarte subită. Din aceste motive, utilizarea sa a fost restricționată sau complet interzisă în multe regiuni, inclusiv în Europa și S.U.A. [25].

            Prucaloprid este un agonist selectiv al receptorilor 5-HT4, autorizat în Europa, S.U.A. și Japonia pentru tratamentul constipației cronice în cazul pacienților la care laxativele convenționale nu au fost eficiente. Acesta stimulează motilitatea intestinală prin activarea receptorilor 5-HT4 din tractul gastrointestinal, facilitând astfel tranzitul intestinal și ameliorând simptomele asociate constipației. Datorită specificității sale pentru receptorii 5-HT4, acesta are un profil de siguranță superior față de cisaprid, evitând riscurile cardiovasculare semnificative. Totuși, utilizarea prucalopridului poate fi limitată de efectele secundare, cum ar fi durerile de cap, greața și diareea, iar eficiența sa în alte tulburări de motilitate, precum sindromul colonului iritabil, nu este încă pe deplin confirmată. Este utilizat off-label în S.U.A. pentru tratamentul gastroparezei [25].

Concluzie

            Terapia farmacologică disponibilă pentru tulburările de motilitate gastrointestinală, deși esențială în gestionarea simptomelor, rămâne limitată atât ca diversitate, cât și ca eficacitate. Prokineticele, cum ar fi metoclopramidul și domperidona, sunt utile în tratamentul gastroparezei, contribuind la accelerarea golirii gastrice și ameliorarea simptomelor precum greața și vărsăturile. În constipația cronică, prucalopridul și alte agoniști 5-HT4 oferă o alternativă terapeutică eficientă pentru pacienții la care laxativele nu au fost utile. Cu toate acestea, multe dintre aceste medicamente sunt asociate cu efecte adverse semnificative, cum ar fi riscurile cardiace, limitând utilizarea lor pe termen lung. De asemenea, pentru alte afecțiuni, opțiunile terapeutice rămân insuficiente, ceea ce subliniază necesitatea dezvoltării unor noi medicamente care să asigure un echilibru optim între eficacitate și siguranță.

Referințe bibliografice:

1. Camilleri M, Kuo B, Nguyen L, Vaughn VM, Petrey J, Greer K, & Abell TL (2022). ACG clinical guideline: gastroparesis. Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG, 117(8), 1197–1220;
2. Browning K, & Travagli R (2014). Central nervous system control of gastrointestinal motility and secretion and modulation of gastrointestinal functions. Comprehensive Physiology, 4(4), 1339–1368;
3. Gershon MD (1998). The enteric nervous system: A second brain. Hospital Practice, 33(7), 31–52. https://doi.org/10.3810/hp.1998.07.174;
4. Furness JB (2012). The enteric nervous system and neurogastroenterology. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 9(5), 286–294. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2012.32;
5. Spencer NJ, Hu H, & Costa M (2020). Neurogenic control of gastrointestinal motility: Insights from gene deletion studies. Journal of Physiology, 598(14), 2977–2991. https://doi.org/10.1113/JP278480
6. Camilleri, M. (2015). Peripheral mechanisms in appetite regulation. Gastroenterology, 148(6), 1219–1233. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.03.003;
7. Raybould HE (2010). Gut chemosensing: Interactions between gut endocrine cells and visceral afferents. Autonomic Neuroscience: Basic & Clinical, 153(1–2), 41–46. https://doi.org/10.1016/j.autneu.2009.08.003;
8. Quigley EM (2017). Prokinetics in the management of functional gastrointestinal disorders. Current gastroenterology reports, 19, 1–10;
9. Pittayanon R, Yuan Y, Bollegala NP, Khanna R, Leontiadis GI, & Moayyedi P (2018). Prokinetics for functional dyspepsia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (10);
10. Tack J (2008). Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Current opinion in pharmacology, 8(6), 690–696;
11. Tillman EM, Smetana KS, Bantu L, & Buckley MG (2016). Pharmacologic treatment for pediatric gastroparesis: a review of the literature. The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics, 21(2), 120–132;
12. Ong SP, & Choong CF (2007). Neostigmine in the treatment of severe constipation. Internal Medicine Journal, 37(12), 836–837;
13. Rezumatul Caracteristicilor Produsului “Neostigmină LPH 15 mg comprimate”, iulie 2014;
14. Matsunaga Y, Tanaka T, Yoshinaga K, Ueki S, Hori Y, Eta R, et al. Acotiamide hydrochloride (Z-338), a new selective acetylcholinesterase inhibitor, enhances gastric motility without prolonging QT interval in dogs: comparison with cisapride, itopride, and mosapride. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 336:791–800;
15. Nakamura K, Tomita T, Oshima T, Asano H, Yamasaki T, Okugawa T, … & Miwa H (2017). A double-blind placebo controlled study of acotiamide hydrochloride for efficacy on gastrointestinal motility of patients with functional dyspepsia. Journal of gastroenterology, 52, 602–610;
16. Rezumatul Caracteristicilor Produsului “Metoclopramid Terapia 10 mg comprimate”, decembrie 2019;
17. Shakhatreh M, Jehangir Aalik Z, & Parkman HP (2019). Metoclopramide for the treatment of diabetic gastroparesis. Expert review of gastroenterology & hepatology, 13(8), 711–721;
18. Al‐Saffar A, Lennernäs H, & Hellström PM (2019). Gastroparesis, metoclopramide, and tardive dyskinesia: risk revisited. Neurogastroenterology & Motility, 31(11), e13617;
19. Šustić A, Zelić M, Protić A, Župan Ž, & Šimić O (2005). Metoclopramide improves gastric but not gallbladder emptying in cardiac surgery patients with early intragastric enteral feeding: randomized controlled trial. Croatian Medical Journal, 46(2), 239–244;
20. Quigley EM (2017). Prokinetics in the management of functional gastrointestinal disorders. Current gastroenterology reports, 19, 1–10;
21. Ou LB, Moriello C, Douros A, & Filion KB (2021). Domperidone and the risks of sudden cardiac death and ventricular arrhythmia: A systematic review and meta‐analysis of observational studies. British Journal of Clinical Pharmacology, 87(10), 3649–3658;
22. Rezumatul Caracteristicilor Produsului “Levide 25 mg comprimate”, mai 2021;
23. Tsubouchi T, Saito T, Mizutani F, Yamauchi T, & Iwanaga Y (2003). Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 306(2), 787–793;
24. Talley NJ, Tack J, Ptak T, Gupta R, & Giguere M (2008). Itopride in functional dyspepsia: results of two phase III multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Gut, 57(6), 740–746;
25. Wuestenberghs F, & Gourcerol G (2021). On the road towards treatment of gastroparesis – accelerating but do we get closer? Alimentary pharmacology & therapeutics, 54(2).

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București