Noutăți în tratamentul antiagregant al pacienților cu SCA

Bolile cardio-vasculare sunt la ora actuala principala cauza de mortalitate in lume, depasind mortalitatea datorată cancerului sau bolilor aparatului respirator. Boala cardiaca ischemica ocupa un loc primordial în cadrul marii clase a bolilor cardiovasculare. In aceste conditii, tratamentul ischemiei miocardice reprezinta o mare provocare si o problema prioritara atat pe plan mondial, cat si pe plan intern.

Imbunatatirea tehnicilor si dispozitivelor de revascularizare miocardica interventionala reprezinta cea mai spectaculoasa dezvoltare din domeniul cardiologiei din ultimii 20 ani, cu impact major în practica clinica curenta si cu o larga raspandire in toate colturile lumii. Stiinta si tehnica au impins inovatiile spre bariere inimaginabile, dar şi cu eforturi financiare considerabile. Terapia medicamentoasa a tinut de asemenea pasul cu dezvoltarea tehnologiei, medicatia anticoagulanta si antiagreganta aducand cele mai mari inovatii in domeniul cardiologic.

Romania, țara in care se înregistrează una dintre cele mai mari rate de mortalitate de cauză cardiovasculara din Europa, are o imperioasa nevoie de cunoastere reala si organizare judicioasa a intregului complex reprezentat de boala cardiaca ischemica (de la epidemiologie, factori de risc, preventie, pana la tratamentul de faza acuta si cel pe termen lung), pentru o alocare eficienta a resurselor existente (încă limitate), in incercarea de a ne alinia la standardele europene.

Astfel, Societatea Europeana de Cardiologie, in raportul facut public in anul 2012 releva ca anual 60% dintre decesele inregistrate in Romania au fost cauzate de boli cardiovasculare, 18% de diferite forme de cancer, iar 5% de boli respiratorii.

Statisticile plaseaza Romania pe locul 3 la nivel european la capitolul deceselor cauzate de boli cardiovasculare, dupa Bulgaria si Ucraina. La polul opus se situeaza Danemarca, Franta si Israel, unde mai putin de 30% dintre decese au cauza cardiovasculara. Situatia este cu atat mai grava cu cat majoritatea deceselor de cauză cardiovasculara se inregistrează la varste sub 60 de ani, adica in cea mai productiva perioadă a vietii, iar toate aceste date sunt în crestere fata de anii trecuti.

In randul bolii cardiovasculare, afectarea coronariana ischemica si implicit sindromul coronarian acut (cu sau fara supradenivelare de segment ST) reprezinta principala cauza generatoare de mortalitate. Intr-o statisca publicata de Fundatia Romana a Inimii in anul 2013 se arata ca un roman este diagnosticat cu sindrom coronariana acut (SCA) la fiecare 9 minute.

Scurt istoric

Interesul omenirii pentru boala cardiacă ischemica si pentru tratamentul acesteia a reprezentat o preocupare continua, din cele mai vechi timpuri si pana in prezent.

Primele referiri la boala coronariana de origine aterosclerotica datează inca din antichitate, fiind descrisa pentru prima data de egipteni în Eber Papirus, in anul 1550 i.Hr. Primele desene exacte ale anatomiei coronariene se datoreaza lui Leonardo da Vinci, care le descrie în anul 1513. Ulterior, in anul 1809 E. Jener face prima asociere între stenozele coronariene critice si exprimarea lor clinica.

Tratamentul bolii coronariene, din cele mai vechi timpuri si pana in prezent, a urmarit atat scaderea consumului miocardic de oxigen, cat si asigurarea unui flux sangvin optim la nivelul celulei miocardice. Initial doar medicamentos, ulterior acesta s-a dezvoltat atat pe linia revascularizarii miocardice chirurgicale, iar in ultimii 30 de ani, si pe linia revascularizarii miocardice interventionale.

Odată cu prima angioplastie coronariană cu balon, efectuată cu succes de Andreas Gruentzig, s-a deschis o nouă era in lumea medicala. Acesta, pe 15 septembrie 1977, a efectuat prima angioplastie coronariana percutana cu balon la om, la Spitalul Universitar din Zurich. El a dilatat cu balon o leziune focala critica de artera interventriculara anterioara medie. Coronarografia de control efectuata la o luna arata un rezultat perfect.

Deşi noţiunea de „stent” a apărut pentru prima data în secolul XVIII, cand a fost introdusa de catre un medic stomatolog englez, Charles Stent, care definea o proteza dentara ce trebuia să aibe calitatea de a se „expansiona si fixa”, ea a capatat importanta clinica abia in 1984, odată cu primul stent helicoidal autoexpandabil implantat de Maas pentru o disectie de aorta. In acelasi an, Rabkin stenta prima carotida. In 1986, primul stent coronarian, Wallstent, a fost implantat cu succes de Sigward si echipa sa. Ulterior, odata cu stentul Palmaz-Schatz (cu trialurile STRESS şi BENESTENT), angioplastia coronariana cu stent s-a impus definitiv ca o metoda sigura si eficienta de revascularizare miocardica.

Restenoza si tromboza, principalele probleme care apar poststentare, sunt evenimente care inca apar după implantarea stenturilor coronariene, fie ele și active farmacologic. Cauzele sunt multiple şi diverse, ţinand de pacient, de stent, de tehnica implantarii, de dubla antiagregare plachetară. Desi rezultatele stenturilor active farmacologic de generatia a doua si a treia au fost spectaculoase, riscul trombozei tardive intrastent nu a fost complet abolit. In aceasta continua lupta pentru atingerea terapiei perfecte, medicatia antiagreganta ramane de o importanta capitala.

Aceasta a evoluat in trei trepte: la inceputul anilor 2000 aspirina (in doza cardiologica, 75-150 mg/zi) s-a impus ca medicatie de baza la pacientul ce a suferit un eveniment coronarian. Anul 2008 a consfintit ca obligatorie dubla antiagregare plachetara un an de zile post sindrom coronarian acut. In diverse meta-analize de registru si de studii clinice randomizate s-a dovedit ca asocierea clopidogrelului la aspirina a dus la scaderea mortalitatii la un an de zile post sindrom coronarian acut de la unul din sapte pacienti, la unul din 14. Anul 2009, odata cu publicarea rezultatelor studiul PLATO, a adus al treilea pas urias in tratamentul medicamentos al pacientului cu SCA.

Studiul Plato

PLATO reprezinta un studiu de referinta pentru cardiologia moderna, cu un impact major pentru cea ce inseamna tratamentul actual al pacientilor cu sindrom coronarian acut, indiferent de metoda de revascularizare folosita. El a inclus 18.624 de pacienti cu SCA in primele 24 de ore de la debutul simptomelor, din 48 de tari, incercand sa cuprinda o paleta cat mai larga de pacienti, cat mai aproape de realitatea clinica. Inca de la inceput trebuie spus ca studiul s-a dovedit a fi extrem de ambitios in sesnsul ca si-a propus sa compare produsul investigational (ticagrelor) cu un medicament consacrat, deja dovedit a fi foarte eficient si sigur pe milioane de pacienti cu SCA (clopidogrelul)¹.

Ce este ticagrelorul? Un medicament antiagregant de clasa noua, non-tienopiridinic, care actioneaza prin blocarea receptorului plachetar P2Y₁₂. El are actiune directa pe acest receptor, fara a necesita un pasaj hepatic pentru activare la metabolit activ. Aceasta face ca efectul sau sa fie rapid dupa adminstrare, spre deosebire de competitorii sai tienopiridinici (clopidogrel si prasugrel), care necesita pasaj hepatic pentru formarea de metaboliti activi. Legarea plachetara in cazul ticagrelorului este reversibila si are efect sistemic timp de 24 h. Acest lucru reprezinta un avantaj in cazul necesitatii intreruperii medicatiei antiagregante (interventie chirurgicala sau sangerare majora). In schimb, tienopiridinele se leaga covalent de receptorul plachetar, ireversibil, astfel ca este nevoie de 5-7 zile pentru disparitia efectului (echivalent timpului mediu de viata plachetar)².

Studiul PLATO a mers pe atingerea celor doua obiective pe care si le propune orice studiu serios: de eficienta si de siguranta.

Obiectivul primar de eficacitate se refera la cuantificarea indicelui compus de evenimente cardiovasculare majore (deces, infarct miocardic, sau accident vascular cerebral), iar obiectivul primar de siguranta se refera la cuantificarea numarului total de sangerari majore.

Din cei 18.624 de pacienti inrolati, 9.333 (50,11%) au fost inclusi pe terapie cu ticagrelor, iar 9.291 (49,89%) au primit clopidogrel. Toti pacientii au avut debutul simptomelor sub 24 de ore, au primit dubla antiagregare (aspirina in doza de intretinere) si au fost urmariti timp de 12 luni. Existenta clopidogrelui in medicatia pacinetului anterior de inrolarea in studiu nu a reprezentat un criteriu de excludere. Populatia inclusa a avut aceleasi caracteristici demografice pe ambele brate³:

Daca este sa comparam cu populatia intalnita in Registrul national de infarct constatam ca au aceleasi caracteristici demografice, ceea ce arata ca pacientii inclusi in studiul PLATO se apropie foarte mult de realitatea clinica din teren.

Rezultate studiului au fost foarte clare³:

1. Ticagrelol reduce semnificativ (16%) riscul compus de evenimente cardiovasculare incepand cu primele 30 de zile de la initiere, iar beneficiul se accentueaza pe parcursul celor 12 luni de tratament. Aceasta reducere s-a dovedit a fi atat pe numarul de decese cardiovasculare cat si pe numarul de infarcte miocardice. Incidenta accidentului vascular cerebral nu a fost influentata semnificativ statistic.
2. NNT (number needed to treat) este 91, ceea ce inseamna ca la 91 de pacienti tratati cu ticagrelor timp de un an, este prevenit un deces cardiovascular, in comparatie cu tratamentul cu clopidogrel.
3. Efectul ticagrelor de superioritate fata de clopidogrel pe aceste obiective, s-a observat atat la pacientii tratati invaziv cat si la cei tratati non-invaziv.
4. Tolerabilitatea medicamentul a fost similara. Rata sangerarilor majore nu a diferit semnificativ statistic intre cele doua brate de studiu.

Tabelul 1: Obiectivele de eficienta in studiul PLATO

In acest context al tolerabilitatii, este de mentionat ca reactia adversa cea mai frecvent intalnita, dat totusi rara (13.8% in bratul cu ticagrelol si 7.8% in bratul cu clopidogrel) este dispneea. Acest aspect trebuie insa nuantat. Dispneea aparuta la pacientii care au primit ticagrelor a fost de intensitate usoara sau moderata, si nu a dus la intreruperea medicatiei in mod excesiv. Majoritatea evenimentelor au fost raportate ca episod unic survenit precoce dupa initierea tratamentului. Un element extrem de important in aceasta discutie este mecanismul de aparitie a dispneei. Molecula de ticagrelor pe langa efectul antiplachetar puternic, dat de inhibarea receptorului plachetar P2Y₁₂, actioneaza si pe receptorul eritrocitar ENT-1 implicat in transportul adenozinei.

Astfel, inhibarea transportorului duce la acumularea de adenozina, cu multiple efecte secundare benefice, in functie de locul de actiune: inhibarea suplimentara a agregarii plachetare (pe calea cAMP), vasodilatatie, cardioprotectie (prin cresterea fluxului sangvin coronarian) , modularea inflamatiei si dispnee.  Datorita acestui mecanism de aparitie, dispneea pacientilor tratati cu ticagrelol este doar un eveniment advers adenozin-mediat si nu un marker de insuficienta cardiaca, cu prognostic prost. Astfel, pacientii cu dispnee tratati cu ticagrelor au avut aceeasi mortalitate ca si cei fara dispnee (3% vs 2.54%, p=0.659, ns). In schimb, aparitia dispneei in bratul de pacienti tratati cu clopidogrel a reprezentat un element de prognostic negativ, asociat cu cresterea mortalitatii cardiovasculare (8.51% vs 3.39%, p<0.001).

Concluzia studiului PLATO a fost foarte clara: ticagrelol este un medicament sigur si eficient, care a redus semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare majore la pacientii cu sindrom coronarian acut. Este superior ca eficienta clopidogrelului cu care a fost comparat in conditii reale de practica medicala, cu un profil de siguranta similar. Toate aceste l-au impus ca un medicament de prima linie in terapia antiagreganta post eveniment coronarian acut. Astfel, incepand cu anul 2014 ghidurile europene si americane il considera primul medicament antigregant de ales post sindrom coronarian acut (clasa de indicatie I, nivel de evidenta B), indiferent de metoda de revascularizare aleasa. De asemenea, durata recomandata de dubla asociere antiplachetara este de un an post eveniment coronarian, cu exceptia contraindicatiilor majore legate de riscul de sangerare prea mare. Clopidogrelul si prasugrelul raman de ales atunci cand ticagrelol nu este diponibil^4-6.

Modul de adminstrare este de doua tablete de 90 mg/zi. Indiferent de ce tratament primea pacientul anterior initierea tratamentului se face cu o doza unica de 180 mg.

Dr. Cristian Alexandru Udroiu

Medic primar cardiolog, Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti