Acasă » Practică farmaceutică » Răspunsul imun umoral primar și secundar

Practică farmaceutică

Răspunsul imun umoral primar și secundar

Andreea-Denisa Toma, Farmacist specialist Farmacie Clinică, Spitalul "Dr. Karl Diel", Jimbolia

Răspunsul imun reprezintă capacitatea organismului de a rămâne în siguranță, oferind protecție împotriva agenților nocivi. Sistemul imunitar are două linii fundamentale de apărare: imunitatea înnăscută și imunitatea dobândită. Imunitatea înnăscută este primul mecanism imunologic de luptă împotriva un agent patogen intrus. Imunitatea dobândită este dependentă de antigen și specifică de antigen. Aceasta are capacitatea de memorie, ceea ce permite gazdei să creeze un răspuns imun mai rapid și mai eficient în cazul expunerii ulterioare la antigen.

Introducere [1,2,3]

Imunologia este studiul științific al sistemului imunitar al organismului, reprezentând o rețea complexă de celule, țesuturi și organe care funcționează împreună pentru a proteja organismul împotriva agenților patogeni, cum ar fi virusuri, bacterii și paraziți, precum și împotriva altor substanțe străine.

Sistemul imunitar joacă un rol esențial în menținerea sănătății și prevenirea dezvoltării bolii, iar o bună înțelegere a funcțiilor și mecanismelor sale este crucială pentru dezvoltarea unor tratamente noi și eficiente pentru o varietate de condiții medicale. Răspunsul imun reprezintă capacitatea organismului de a rămâne în siguranță, oferind protecție împotriva agenților nocivi.

Sistemul imunitar are două linii fundamentale de apărare: imunitatea înnăscută și imunitatea dobândită. Imunitatea înnăscută este primul mecanism imunologic de luptă împotriva un agent patogen intrus. Este un răspuns imun rapid, inițiat la câteva minute sau ore după agresiune, neavând niciun fel de memorie imunologică. Imunitatea dobândită, pe de altă parte, este dependentă de antigen și specifică de antigen. Aceasta are capacitatea de memorie, ceea ce permite gazdei să creeze un răspuns imunitar mai rapid și mai eficient în cazul expunerii ulterioare la antigen.

Organele implicate în răspunsul imun [4]

Sistemele de organe implicate în răspunsul imun sunt în primul rând organele limfoide, care includ splina, timusul, măduva osoasă, ganglionii limfatici, amigdalele și ficatul. Sistemul de organe limfoide se clasifică după următoarele:

organe limfoide primare (timus și măduvă osoasă), unde celulele T și B exprimă mai întâi receptorii de antigen și devin mature funcțional;
organe limfoide secundare cum ar fi splina, amigdalele, ganglionii limfatici, sistemul imunitar cutanat; aici limfocitele B și T recunosc antigenele străine și dezvoltă răspunsuri imune adecvate.

Limfocitele T se maturizează în timus, unde aceste celule ating un stadiu de competență funcțională, în timp ce limfocitele B se maturizează în măduva osoasă, locul de generare a tuturor celulelor sanguine circulante. Eliberarea excesivă a citokinelor stimulate de aceste organisme poate provoca leziuni tisulare, cum ar fi sindromul de șoc al endotoxinelor.

Mecanismul răspunsului imun [4,5]

Apărarea imună de succes implică activarea, reglarea și rezolvarea răspunsului imun.

Activarea

Celulele sistemului imunitar sunt activate atunci când un antigen străin este recunoscut de către receptorii de la suprafața celulelor. Acești receptori pot fi:

receptori nespecifici (receptori de recunoaștere a patternurilor imunității înnăscute, precum receptorii Toll-similari, receptorii pentru manoză și receptorii scavenger de la nivelul celulelor dentritice);
receptori înalt specifici (anticorpii exprimați pe celulele B sau receptorii pentru celulele T, exprimați pe celulele T).

Receptorii nespecifici recunosc modelele moleculare comune, asociate cu agentul microbian, cum ar fi lipopolizaharide gram-negative, peptidoglicani gram-pozitivi, flagelină bacteriană și ARN viral dublu catenar. Acești receptori pot recunoaște, de asemenea, molecule produse de celulele umane stresate sau infectate, numite modele moleculare asociate daunelor.

Activarea poate să apară și atunci când complexele antigen – anticorp și complement – microorganism se leagă de receptorii de suprafață, pentru regiunea fragmentului cristalizabil (Fc) a IgG (Fc-gamma R) și pentru C3b și iC3b.

Odată recunoscut un antigen, complexul antigen – anticorp sau complexul complement – microorganism suferă procesul de internalizare (fagocitoză, endocitoză, macropinocitoză). Majoritatea microorganismelor sunt ucise după ce sunt fagocitate, dar altele inhibă capacitatea de ucidere intracelulară a fagocitelor (de exemplu, micobacteriile care au fost înghițite de un macrofag inhibă capacitatea de ucidere a celulei respective). În astfel de cazuri, citokinele derivate din celulele T, în special interferon-gamma (IFN-gamma), stimulează fagocitul să producă mai multe enzime litice și alte produse microbicide și, astfel, își sporesc capacitatea de a ucide sau sechestra microorganismul.

Cu excepția cazului în care antigenul este fagocitat rapid și complet degradat (un eveniment neobișnuit), răspunsul imun dobândit este recrutat prin recunoașterea antigenului de către receptorii foarte specifici de pe suprafața celulelor B și T. Răspunsul imun poate debuta în:

splină, pentru antigenul circulant;
ganglionii limfatici regionali, pentru antigenul tisular;
țesuturi limfoide asociate mucoasei (de exemplu, amigdale, adenoide, plasturi Peyer), pentru antigenul mucoasei.

De exemplu, celulele dendritice Langerhans din piele fagocitează antigenul și migrează către ganglionii limfatici locali; acolo, peptidele derivate din antigen sunt exprimate pe suprafața celulelor dendritice în cadrul moleculelor complexului major de histocompatibilitate (MHC) de clasa II, care prezintă peptida celulelor T (Th) helper CD4. Când celula Th angajează complexul MHC – peptidă și primește diferite semnale costimulatoare (care pot fi inhibate de unele medicamente imunosupresoare), aceasta este activată pentru a exprima receptorii pentru interleukina (IL)-2 și secretă mai multe citokine. Fiecare subset de celule Th secretă diferite combinații de substanțe și astfel efectuează răspunsuri imune diferite.

Moleculele complexului major de histocompatibilitate de clasa II prezintă de obicei peptide derivate din antigenul extracelular (exogen) (de exemplu, din multe bacterii) la celulele Th CD4; în contrast, moleculele complexului major de histocompatibilitate de clasa I prezintă în mod obișnuit peptide derivate de la antigene intracelulare (endogeni) (de exemplu, de la virusuri) la celulele T citotoxice CD8. Celula T citotoxică activată ucide apoi celula infectată.

Reglarea

Răspunsul imun trebuie reglat pentru a preveni deteriorarea copleșitoare a gazdei (de exemplu, anafilaxia, furtuna de citokine, sindromul de eliberare a citokinelor și distrugerea țesuturilor pe scară largă). Celulele T reglatoare (dintre care majoritatea exprimă factorul de transcripție Foxp3) ajută la controlul răspunsului imun prin secreția de citokine imunosupresoare, cum ar fi IL-10 și factorul de creștere transformator-beta (TGF-beta), sau prin mecanisme dependente de contactul celular.

Aceste celule de reglare ajută la prevenirea răspunsurilor autoimune și, probabil, ajută la rezolvarea răspunsurilor în curs la antigenul non-self.

Rezolvarea

Răspunsul imun se rezolvă atunci când antigenul este sechestrat sau eliminat din organism. Fără stimulare de către antigen, secreția de citokine încetează, iar celulele T citotoxice activate suferă apoptoză. Apoptoza etichetează o celulă pentru fagocitoză imediată, ceea ce previne scurgerea conținutului celular și dezvoltarea inflamației ulterioare. Celulele T și B care s-au diferențiat în celule de memorie sunt scutite de acest proces.

Imunitatea înnăscută [2,3]

Imunitatea înnăscută este prima linie de apărare împotriva agenților patogeni. Este nespecifică și rapidă, adică acționează imediat după expunerea la un agent patogen, fără a necesita o expunere prealabilă sau memorie specifică. Acest tip de imunitate este prezentă la naștere și include bariere fizice, cum ar fi pielea și membranele mucoase și componentele celulare, cum ar fi fagocitele și celule natural killer care recunosc și distrug agenții străini.

Imunitatea înnăscută poate fi văzută ca fiind compusă din patru tipuri de bariere defensive:

anatomice (pielea și membranele mucoase);
fiziologice (temperatura, pH-ul scăzut si mediatorii chimici);
endocitari și fagocitari;
inflamatori.

O funcție importantă a imunității înnăscute este recrutarea rapidă a celulelor imune în locurile de infecție și inflamație, prin producerea de citokine și chemokine (proteine mici, implicate în comunicarea și recrutarea celulă – celulă). Producția de citokine în timpul imunității înnăscute mobilizează multe mecanisme de apărare în întregul organism și, de asemenea, activează răspunsurile celulare locale la infecții sau leziuni.

Citokinele inflamatorii cheie eliberate în timpul răspunsului imun timpuriu la infecția bacteriană sunt:

factorul de necroză tumorală (TNF);
interleukina 1 (IL-1);
interleukina 6 (IL-6).

Aceste citokine sunt esențiale pentru inițierea recrutării celulelor și pentru inflamația locală, care este esențială pentru eliminarea multor agenți patogeni. De asemenea, citokinele contribuie la dezvoltarea febrei. Producția neregulată de citokine inflamatorii este adesea asociată cu boli inflamatorii sau autoimune, făcându-le ținte terapeutice de mare interes.

Numeroase celule sunt implicate în răspunsul imun înnăscut, cum ar fi fagocitele (macrofage și neutrofile), celulele dendritice, mastocitele, bazofilele, eozinofilele, celulele natural killer (NK) și celulele limfoide înnăscute. Fagocitele sunt împărțite în două tipuri principale de celule: neutrofile și macrofage. Ambele celule au în comun o funcție similară, aceea de a înghiți (fagocita) microbii și de a-i ucide prin mai multe căi bactericide. Pe lângă proprietățile lor fagocitare, neutrofilele conțin granule și căi enzimatice care ajută la eliminarea microbilor patogeni. Spre deosebire de neutrofile (care sunt celule cu viață scurtă), macrofagele sunt celule cu viață lungă, care nu numai că joacă un rol în fagocitoză, ci sunt și implicate în prezentarea antigenului la celulele T.

Imunitatea dobândită [3,6,7]

Imunitatea dobândită necesită expunerea prealabilă la un antigen, pentru a fi pe deplin eficientă, și are nevoie de timp pentru a se dezvolta după întâlnirea inițială cu un invadator. Ulterior, răspunsul este rapid, sistemul amintindu-și expunerile trecute, fiind antigen-specific.

Dezvoltarea imunității dobândite este ajutată de acțiunile sistemului imunitar înnăscut, și este esențială atunci când imunitatea înnăscută este ineficientă în eliminarea agenților patogeni. Principalele funcții ale răspunsului imun dobândit sunt:

recunoașterea antigenelor specifice „non-self”;
deosebirea antigenelor „non-self” de antigenele „self”;
generarea căilor efectoare imunologice specifice agentului patogen, care elimină agenții patogeni specifici sau celulele infectate cu patogeni;
dezvoltarea unei memorii imunologice care poate elimina rapid un agent patogen în cazul apariției unei infecții ulterioare.

Răspunsurile imune dobândite reprezintă baza pentru imunizarea eficientă împotriva bolilor infecțioase. Celulele sistemului imunitar dobândit sunt:

celulele T specifice antigenului – sunt activate pentru a prolifera prin acțiunea celulelor prezentatoare de antigen (APC);
celulele B – se diferențiază în celule plasmatice pentru produce anticorpi.

Imunitatea dobândită include:

imunitatea umorală – derivată de la răspunsurile celulelor B;
imunitatea mediată celular – derivată din anumite răspunsuri ale celulelor T.

Imunitatea umorală

Imunitatea umorală, numită și imunitate mediată de anticorpi, implică un răspuns imun care are loc în două etape: primară și secundară. Faza primară apare la primul contact al organismului cu un antigen, iar faza secundară descrie reacția sistemului imunitar la contactul ulterior cu același antigen.

Răspunsul imun primar se referă la orice răspuns al sistemului imunitar care include producerea de anticorpi și/sau imunitatea mediată celular. Acesta apare în urma primei expuneri la un antigen străin. La începutul răspunsului imun primar, nu există anticorpi produși anterior. Prin urmare, celulele B naive sunt activate și diferențiate în celule B plasmatice producătoare de anticorpi. Ulterior, unele celule B se transformă în celule B de memorie.

Celulele B se dezvoltă din celulele stem hematopoietice de la nivelul măduvei osoase, iar după maturare sunt eliberate din măduva osoasă, exprimând un receptor unic de legare al antigenului pe suprafața membranei. Spre deosebire de celulele T, celulele B pot recunoaște antigenele direct, prin anticorpii unici prezenți la suprafața acestora, fără a mai fi necesare APC. Principala funcție a celulelor B este producerea de anticorpi împotriva antigenelor străine. În anumite circumstanțe, celulele B pot acționa și ca APC. Atunci când sunt activate de antigene străine, la care acestea prezintă un receptor specific pentru antigen, celulele B sunt supuse proliferării și se diferențiază în celule plasmatice secretoare de anticorpi și celule B de memorie. Celule B de memorie sunt supraviețuitori cu „viață lungă” ai infecților anterioare și continuă să exprime receptori de legare ai antigenului. Pe de altă parte, celulele plasmatice au o durată de viață relativ scurtă, apoptoza acestora având loc după ce agentul invadator care a produs răspunsul imun a fost eliminat. Totuși, aceste celule produc cantități mari de anticorpi care intră în circulație și țesuturi, oferind protecție eficientă împotriva agenților patogeni. Având în vedere funcția lor în producția de anticorpi, celulele B joacă un rol major în răspunsul imun umoral sau mediat de anticorpi (spre deosebire de răspunsul imun mediat de celule, care este guvernat în principal de celule T).

Imunitatea mediată de anticorpi vs. imunitatea mediată celular [3,8,9,10]

Imunitatea mediată de anticorpi este o ramură a sistemului imunitar dobândit, care este mediată de celulele B producătoare de anticorpi. Calea de producere a anticorpilor începe atunci când receptorul de legare a antigenului celulei B recunoaște și se leagă de antigen în forma sa nativă. Celulele T helper locale secretă citokine care ajută celulele B să se înmulțească și direcționează tipul de anticorp care va fi produs ulterior. Unele citokine, cum ar fi IL-6, ajută celulele B să se transforme în plasmocite secretoare de anticorpi. Anticorpii secretați se leagă de antigenele de pe suprafața agenților patogeni, semnalându-le distrugerea prin activarea sistemului complement, promovarea fagocitozei și eliminarea agentului patogen de către celulele efectoare imune. La eliminarea agentului patogen, complexele antigen – anticorp sunt curățate de cascada complementului.

Cinci tipuri majore de anticorpi sunt produse de celulele B: IgA, IgD, IgE, IgG și IgM. Anticorpii IgG pot fi subdivizați mai departe în subclase structural distincte, cu abilități diferite de a fixa complementul. Clasele majore de anticorpi au diferite funcții biologice și recunosc și neutralizează agenți patogeni specifici. Anticorpii joacă un rol important în reținerea proliferării virusului în faza acută a infecției. Cu toate acestea, în general, anticorpii nu sunt capabili să elimine un virus odată ce a apărut infecția. După ce se instalează o infecție, mecanismele imune mediate de celule sunt cele mai importante în apărarea gazdei împotriva majorității agenților patogeni intracelulari.

Imunitatea mediată celular nu implică anticorpi, dar protejează organismul prin:

activarea celulelor T citotoxice specifice antigenului, care induc apoptoza celulelor ce prezintă antigene străine sau peptide derivate pe suprafața lor, cum ar fi celulele infectate cu virus, celulele cu bacterii intracelulare și celulele canceroase care prezintă antigene tumorale;
activarea macrofagelor și a celulelor natural killer, permițându-le să distrugă agenții patogeni intracelulari;
stimularea citokinei (cum ar fi IFNγ), producție care mediază în continuare răspunsul imun eficient.

Imunitatea mediată celular este cea mai eficientă în eliminarea celulelor infectate cu virus și a celulelor canceroase, dar poate participa și la apărarea împotriva ciupercilor, protozoarelor, cancerelor și a bacteriilor intracelulare. De asemenea, joacă un rol important în respingerea transplantului.

Concluzii

Referințe bibliografice:

Justiz Vaillant AA, Sabir S, Jan A. Physiology, Immune Response. [Updated 2022 Sep 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539801/;
Zach M, Greslehner GP. Understanding immunity: an alternative framework beyond defense and strength. Biol Philos. 2023; 38(1):7. doi: 10.1007/s10539-023-09893-2;
Marshall JS, Warrington R, Watson W, Kim HL. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2018; 14(S2). doi: 10.1186/s13223-018-0278-1;
Justiz Vaillant AA, Sabir S, Jan A. Physiology, Immune Response. [Updated 2022 Sep 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539801/;
Delves PJ. Overview of the immune system – immunology; allergic disorders [Internet]. MSD Manuals; 2023 [cited 2023 Oct 8]. Available from: https://www.msdmanuals.com/professional/immunology-allergic-disorders/biology-of-the-immune-system/overview-of-the-immune-system?query=humoral+immunity;
Kanellopoulos JM, Ojcius DM. Development of humoral immunity. Biomedical Journal. 2019; 42(4):207–8. doi: 10.1016/j.bj.2019.08.003;
Van Beek M, Nussenzweig MC, Chakraborty AK. Two complementary features of humoral immune memory confer protection against the same or variant antigens. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022; 119(37). doi: 10.1073/pnas.2205598119;
Delves PJ. Overview of the immune system – immunology; allergic disorders [Internet]. MSD Manuals; 2023 [cited 2023 Oct 8]. Available from: https://www.msdmanuals.com/professional/immunology-allergic-disorders/biology-of-the-immune-system/overview-of-the-immune-system;
Dornell, J. (2021). Humoral vs Cell-mediated Immunity. [online] Technology Networks (Immunology and Microbiology). Available at: https://www.technologynetworks.com/immunology/articles/humoral-vs-cell-mediated-immunity-344829;
(LumenLearning) B (now, Boundless, Author Boundless. Book: General biology (boundless) [Internet]. 2022 [cited 2023 Oct 8]. Available from: https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Introductory_and_General_Biology/Book%3A_General_Biology_(Boundless).