Intervențiile farmacologice în sprijinul pacienților cu insomnie

Insomnia afectează negativ sănătatea mintală și fizică, contribuind la anxietate, depresie, hipertensiune arterială, diabet și obezitate. De asemenea, poate afecta cogniția, concentrarea și performanța zilnică. Tratamentele, inclusiv medicamentele autorizate și alternativele bazate pe plante, alături de terapia cognitiv-comportamentală, sunt esențiale pentru gestionarea eficientă a insomniei și ameliorarea calității vieții. Abordarea terapeutică personalizată și comunicarea deschisă între pacienți și profesioniștii din domeniul sănătății sunt cruciale pentru succesul intervenției medicale.

Introducere – insomnia

Insomnia este o tulburare a somnului, caracterizată prin dificultatea în a adormi, menținerea somnului sau trezirea timpurie dimineața, în ciuda existenței unei atmosfere adecvate pentru somn. Insomnia primară este o entitate clinică independentă, nefiind asociată cu alte patologii, utilizarea de substanțe, sau tulburări psihologice concomitente.

În Europa, se estimează că aproximativ una din zece persoane suferă de insomnie cronică [1], femeile fiind mai frecvent afectate decât bărbații [2]. Insomnia poate avea un impact negativ asupra stării de sănătate, funcționării zilnice și calității vieții.

            Principalele forme ale insomniei se caracterizează prin:

• dificultate în a adormi: persoanele cu această formă de insomnie pot întâmpina dificultăți în inițierea somnului, acest proces durând mai mult timp decât în mod normal;
• dificultăți în menținerea somnului: pacienții suferă treziri frecvente pe parcursul nopții sau adorm cu greu după ce s-au trezit;
• trezire timpurie: persoanele cu insomnie se pot trezi devreme dimineața și pot avea dificultăți în a adormi din nou; sau
• somn neodihnitor [1].

            În funcție de durata simptomelor, insomnia poate fi:

• de scurtă durată: durează mai puțin de o săptămână;
• de scurtă durată, dar persistentă: simptomele persistă între o săptămână și o lună;
• cronică: simptomele se manifestă de cel puțin trei ori pe săptămână și persistă timp de cel puțin trei luni [1].

            Există o serie de factori predispozanți, precipitanți și perpetuanți, care contribuie la dezvoltarea insomniei.

            Influențele genetice și tipul de personalitate, cum ar fi nevrotismul sau perfecționismul maladaptiv, sunt considerate factori predispozanți pentru insomnie. Stresorii acuți, precum stresul la locul de muncă sau conflictele interpersonale, pot declanșa insomnie acută. Expunerea cronică la stres este, de asemenea, considerată o cauză subiacentă a insomniei cronice. Strategiile de adaptare maladaptivă, cum ar fi timpul prelungit în pat sau somnolența de peste zi, pot perpetua insomnia. O concentrare maladaptivă asupra somnului, inclusiv atenția orientată către somn și încercările de a controla somnul, pot interfera cu reglarea normală a acestuia. Creșterea nivelurilor de excitare în domeniile cognitive, emoționale și fiziologice reprezintă atât factori predispozanți, cât și perpetuanți pentru insomnie. Modelele cognitive subliniază rolul preocupării și ruminației în dezvoltarea și menținerea insomniei. Creșterea reactivității emoționale este considerată relevantă din punct de vedere etiologic. Factorii circadiani joacă un rol important pentru anumite categorii de persoane, cum ar fi cele care lucrează în ture, pacienții orbi, adolescenții cu insomnie la adormire și pacienții în vârstă, cu treziri timpurii. Desincronizarea dintre modelul somn – veghe și faza circadiană poate contribui la dificultățile de inițiere și menținere a somnului [3].

            Tratarea insomniei necesită o abordare integrativă. Pe lângă terapiile tradiționale, abordările complementare, cum ar fi terapia cognitiv-comportamentală, meditația, yoga și acupunctura, pot juca un rol esențial în gestionarea și ameliorarea simptomelor insomniei. Integrarea acestor metode în planul de tratament al insomniei poate îmbunătăți calitatea somnului și, în același timp, sprijini bunăstarea generală a pacientului.

            Formele persistente de insomnie, cele care afectează substanțial calitatea vieții pacienților și cele care nu răspund la intervenții non-medicamentoase pot necesita administrarea unor agenți farmacologici, precum benzodiazepine, agoniști non-benzodiazepinici ai receptorilor GABA, antagoniști ai receptorilor orexinei etc. Utilizarea acestor medicamente trebuie să fie limitată în timp, pentru a evita dependența și efectele secundare [4].

Medicamente autorizate pentru tratamentul insomniei

Antagoniști ai receptorilor orexinei

            Orexina, cunoscută și ca hipocretină, este un neurotransmițător produs în hipotalamus, având un rol esențial în reglarea stării de veghe și a ritmurilor circadiene. Funcția principală a orexinei constă în menținerea stării de veghe și favorizarea trezirii. Deficiențele în sistemul orexinergic au fost asociate cu tulburări ale somnului, precum narcolepsia, unde producția scăzută sau absența orexinei poate contribui la episoadele de somnolență excesivă și pierderea controlului muscular [5].

            Suvorexant și daridorexant sunt extrem de selectivi, legându-se reversibil de receptorii orexină de tip 1 și tip 2, rezultând în suprimarea stării de veghe. Ambele tipuri de receptori sunt localizate în regiunile cerebrale responsabile de promovarea stării de alertă și trezire. Acești compuși sunt folosiți pentru tratarea insomniei, caracterizată prin dificultăți în inițierea somnului și/sau menținerea acestuia. Dozele recomandate sunt: suvorexant 10 – 20 mg/daridorexant 25 – 50 mg, administrate nu mai mult de o dată pe noapte, cu cel puțin 30 de minute înainte de culcare și cu cel puțin 7 ore de somn rămase. Dozele mai mari pot afecta capacitatea de conducere în timpul zilei.

            Efectele secundare grave includ gândire anormală, schimbări comportamentale, halucinații și paralizie în timpul somnului. Efectele secundare mai puțin grave includ somnolență diurnă, dureri de cap, amețeli și vise anormale. Suvorexant ar trebui evitat în cazul pacienților cu depresie, deoarece poate agrava simptomele, precum și în cazul celor cu narcolepsie, apnee obstructivă de somn sau boală pulmonară obstructivă cronică severă. Pacienții cu antecedente de abuz de substanțe sau dependență pot prezenta un risc crescut de abuz și dependență de acești compuși, așa că ar trebui monitorizați cu atenție dacă li se prescriu astfel de medicamente [6,7].

Agoniști melatoninergici

            Ramelteon este un agent terapeutic cu o afinitate selectivă pentru receptorii de melatonină MT1 și MT2, localizați în nucleul suprachiasmatic, asociat cu reglarea activității melatoninei endogene.

            Melatonina este o substanță esențială produsă în mod natural în glanda pineală și joacă un rol crucial în reglarea ritmurilor circadiene și a ciclului somn – veghe. Sinteza melatoninei este influențată de nivelul luminii ambientale, fiind stimulată în întuneric și inhibată în prezența luminii. Principala funcție a melatoninei este de a transmite organismului semnalul că este timpul să se pregătească pentru somn. Ea acționează prin interacțiunea cu receptorii specifici MT1 și MT2, pentru a induce somnul și a regla ceasul intern al organismului [8]. Ramelteon prezintă o afinitate de 3 până la 5 ori mai mare pentru legarea și activarea receptorilor MT1 și MT2 și are un timp de înjumătățire de 1 – 2,6 ore. Ramelteon prezintă afinitate neglijabilă față de receptorii GABA, serotoninei, histaminei și alți receptori din sistemul nervos central, rezultând în absența toleranței, dependenței, sindromului de abstinență sau a efectelor reziduale.

            Se recomandă administrarea sa în doză de 8 mg, cu 30 de minute înainte de somn, în insomnia caracterizată prin dificultatea de a adormi. Raportările privind eficiența sa sunt variabile [9].

Agoniști ai receptorilor GABA

Benzodiazepine

            Benzodiazepinele se leagă de un situs specific la nivelul receptorilor GABA-A postsinaptici, determinând creșterea duratei de deschidere a canalelor de clor asociate și hiperpolarizarea membranei celulare, cu scăderea reactivității neuronilor la stimuli excitatorii. Acesta conduce la efecte sedative și anxiolitice. În tratamentul insomniei cronice debilitante se utilizează nitrazepam și flunitrazepam. Doza orală recomandată este de 5 mg/zi nitrazepam și 0,5 – 1 mg/zi flunitrazepam, cu o jumătate de oră înainte de culcare. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, până la maximum 4 săptămâni, incluzând și perioada de reducere treptată a dozei. În cazul întreruperii bruște, se poate instala sindromul de abstinență, caracterizat prin agitație, cefalee, dureri musculare, anxietate, confuzie, iritabilitate, pierderea contactului cu realitatea, hipersensibilitate la stimuli, halucinații sau convulsii. În timpul tratamentului pot să apară: somnolență diurnă, miorelaxare cu creșterea riscului de fracturi, amnezie anterogradă. La anumiți pacienți, benzodiazepinele pot determina reacții paradoxale, cu agravarea insomniei, coșmaruri, agresivitate, delir, halucinații, manifestări psihotice, tulburări de comportament. Aceste reacții apar mai frecvent la copii și vârstnici și impun întreruperea tratamentului [10].

Non-benzodiazepine

            Indicate în tratamentul insomniei cronice debilitante, zopiclona, zolpidemul și zaleplona au un mecanism similar benzodiazepinelor. Cu toate acestea, riscul de reacții adverse, precum miorelaxare, somnolență diurnă și dependență, este mai redus comparativ cu benzodiazepinele [11].

Medicamente utilizate off-label

Antidepresive

            În ultimii 30 de ani, utilizarea antidepresivelor în tratarea insomniei a crescut, în ciuda lipsei de date privind eficacitatea. Doxepina este un antidepresiv triciclic care inhibă recaptarea noradrenalinei și serotoninei. În plus, blochează receptorii de histamină-1 (H1) de la nivelul sistemului nervos central, prevenind activarea lor de către histamină și favorizând sedarea. Este folosită în special în tratamentul insomniei cu tulburări de menținere a somnului. La doze mici (< 6 mg), doxepina este selectivă pentru H1 și nu inhibă recaptarea serotoninei sau norepinefrinei, evitându-se astfel apariția evenimentelor adverse nedorite, cum ar fi aritmiile cardiace, hipotensiunea și convulsiile observate la doze mai mari (25 – 150 mg). La dozele mici indicate pentru tratamentul insomniei, doxepina este bine tolerată. Evenimentele adverse mai frecvente includ somnolența, greața și infecțiile căilor respiratorii superioare [12].

            Trazodona, un antidepresiv atipic, este frecventă folosit off-label pentru tratarea insomniei. Mecanismul său de acțiune nu este pe deplin înțeles; totuși, la doze mici (< 100 mg) se știe că blochează receptorii serotoninergici 5-HT2A, histaminergici H1 și adrenergici α-1. Acest mecanism mixt determină efecte hipnotice, fără a declanșa efectul antidepresiv observat în cazul inhibării recaptării serotoninei simultan cu blocarea receptorilor 5-HT2A, întâlnită la doze mai mari (150 – 600 mg). În ciuda folosirii largi, niciunul dintre ghiduri nu recomandă utilizarea trazodonei în insomnie, în principal din cauza lipsei de dovezi care să susțină eficacitatea. De asemenea, trazodona pare să inducă efecte secundare mai semnificative, cum ar fi somnolența reziduală, cefaleea, hipotensiunea ortostatică și afectarea memoriei. Rar, poate determina priapism și apariția gândurilor suicidare [13].

            Mirtazapina, un antidepresiv atipic, antagonizează receptorii α-2-adrenergici și receptorii serotoninergici 5-HT2 și 5-HT3, intensificând transmisia adrenergică și favorizând activarea receptorilor 5HT1A. La doze mici produce sedare, datorită efectului său de blocare a receptorilor H1. Studiile privind eficacitatea ei au rezultate contradictorii. Efectele secundare comune ale mirtazapinei includ somnolența, xerostomia, creșterea colesterolului seric, stimularea poftei de mâncare, constipația și creșterea în greutate [14]. De asemenea, a fost semnalată o asociere între utilizarea mirazapinei și apariția coșmarurilor [15].

Antipsihotice

            Antipsihoticele precum levomepromazină, quetiapină și olanzapină sunt utilizate în tratamentul insomniei, pentru situații specifice, în care alte opțiuni de tratament nu au avut succes și când există anumite condiții asociate, cum ar fi tulburări psihotice concomitente. De obicei, antipsihoticele sunt considerate terapie de rezervă și sunt prescrise cu precauție, din cauza riscului crescut de efecte secundare semnificative, precum sedarea excesivă, creșterea ponderală, disfuncțiile motorii și riscul de sindrom metabolic [16].

Antihistaminice de generația I [17]

Difenhidramină, prometazină, doxilamină

            Acești agenți acționează prin inhibarea acțiunii histaminei, blocând receptorii H1 situați la nivelul sistemului nervos central, determinând sedare și somnolență. Au fost efectuate puține studii pentru a evalua eficacitatea și siguranța acestor agenți în tratarea insomniei. Pot induce sedare diurnă, amețeli, xerostomie, greață și nervozitate. Se recomandă utilizarea lor cu prudență la pacienții în vârstă, din cauza sensibilității crescute la efectele secundare anticolinergice. Un alt factor care limitează utilitatea lor în insomnie este dezvoltarea rapidă a toleranței la efectele sedative (pentru difenhidramină, apare după 3 – 4 zile de utilizare). Efectele secundare anticolinergice includ uscăciunea ochilor și a gurii, tulburări de deglutiție, constipație și confuzie. În plus, prin blocarea receptorilor dopaminergici, prometazina poate induce sindrom extrapiramidal.

Preparate fitoterapeutice și alte suplimente

            Melatonina exogenă, în doză de 1 – 5 mg/zi, este utilă în special în cazul pacienților de peste 55 de ani și în cazul tulburărilor asociate schimbului de fus orar. Când este administrată sub formă de supliment, melatonina poate induce schimbări de fază în sistemul de temporizare circadiană și poate avansa momentul de începere a somnului. De asemenea, poate reduce temperatura de bază a corpului, ceea ce încurajează somnul. Prin urmare, melatonina este utilă pentru formele de insomnie primară, caracterizate prin dificultate în a adormi [18]. Deși considerată în general sigură, melatonina poate produce amețeli, cefalee, greață și somnolență/amețeală. Ultimele două pot fi o problemă pentru persoanele care efectuează activități ce necesită vigilență crescută. Există și raportări care asociază administrarea melatoninei cu apariția coșmarurilor, dar sunt necesare dovezi suplimentare [18].

            Proprietățile sedative ale valerianei sunt recunoscute în Europa încă din secolul al XVIII-lea, iar în prezent, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) recomandă utilizarea sa pentru ameliorarea tulburărilor de somn (de exemplu, insomnie) și pentru reducerea formelor ușoare de tensiune nervoasă [19]. Un studiu recent a demonstrat că îmbunătățește semnificativ calitatea și durata somnului și că prelungește durata etapei 3 a somnului non-REM [20].

            Floarea-pasiunii (Passiflora incarnata) este o plantă cățărătoare cu flori, cunoscută pentru proprietățile sale calmante și sedative. Petalele, frunzele și tulpinile sale sunt adesea incluse în suplimente. Este utilizată în întreaga lume pentru tratarea durerii, insomniei, anxietății și dependenței de opioide, dar studiile existente sunt de mici dimensiuni și nu pot fi considerate concludente. Floarea-pasiunii este în general bine tolerată, dar au fost identificate unele efecte secundare în cazul utilizării sale. Acestea includ amețeala, confuzia, somnolența, greața și vărsăturile. În cazuri rare, s-a constatat că floarea pasiunii poate intensifica contracțiile uterine, determinând inducerea travaliului; prin urmare, nu ar trebui utilizată în timpul sarcinii [21].

Concluzie

Așadar, medicamentele autorizate pentru tratamentul insomniei includ antagoniști ai receptorilor orexinei, precum suvorexant și daridorexant, care acționează prin suprimarea stării de veghe. Agoniștii melatoninergici, cum ar fi ramelteon, influențează ritmurile circadiene prin interacțiunea cu receptorii melatoninei, facilitând astfel inducerea somnului. Agoniștii receptorilor GABA, cum sunt benzodiazepinele și non-benzodiazepinele, precum zopiclona și zolpidem, au efecte sedative și anxiolitice intense. Benzodiazepinele în special au potențialul de a induce dependență. Medicamentele utilizate off-label includ antidepresivele și antipsihoticele, substanțe cu influențe variate asupra sistemului nervos și cu risc crescut de efecte secundare semnificative. Antihistaminicele de generația I, precum difenhidramina, prometazina și doxilamina, au acțiuni sedative prin blocarea receptorilor H1. De asemenea, există opțiuni bazate pe plante și alte substanțe, cum ar fi melatonina și valeriana, recunoscute pentru influența lor asupra somnului. Cu toate acestea, fiecare opțiune vine cu propriile efecte secundare și limitări, așa că utilizarea lor trebuie să fie adaptată nevoilor individuale și să fie monitorizată atent.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Riemann D, Benz F, Dressle RJ, Espie CA, Johann AF, Blanken TF, & Van Someren EJ (2022). Insomnia disorder: State of the science and challenges for the future. Journal of Sleep Research, 31(4), e13604;
2. Ohayon MM (2002). Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Medicine Reviews, 6(2), 97–111;
3. Ellis J, Ferini-Strambi L, García-Borreguero D, Heidbreder A, O’Regan D, Parrino L, & Penzel T (2023, February). Chronic Insomnia Disorder across Europe: Expert Opinion on Challenges and Opportunities to Improve Care. In Healthcare (Vol. 11, No. 5, p. 716). MDPI;
4. Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, Bjorvatn B, Dolenc Groselj L, Ellis JG, & Spiegelhalder K (2017). European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. Journal of Sleep Research, 26(6), 675–700;
5. Chieffi S, Carotenuto M, Monda V, Valenzano A, Villano I, Precenzano F, … & Messina A (2017). Orexin system: the key for a healthy life. Frontiers in Physiology, 8, 357;
6. Kuriyama A, & Tabata H (2017). Suvorexant for the treatment of primary insomnia: a systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews, 35, 1–7;
7. Dauvilliers Y, Zammit G, Fietze I, Mayleben D, Seboek Kinter D, Pain S, & Hedner J (2020). Daridorexant, a new dual orexin receptor antagonist to treat insomnia disorder. Annals of Neurology, 87(3), 347–356;
8. Yu HS, & Reiter RJ (2020). Melatonin: biosynthesis, physiological effects, and clinical applications. CRC Press;
9. Del Rio Verduzco A, Salari A, & Haghparast P (2023). Efficacy and safety of pharmacotherapy in chronic insomnia: A review of clinical guidelines and case reports. Mental Health Clinician, 13(5), 244–254;
10. Soyka M, Wild I, Caulet B, Leontiou C, Lugoboni F, Hajak G, & Foley P (2023). Long-term use of benzodiazepines in chronic insomnia: a European perspective. Frontiers in Psychiatry, 14, 1212028;
11. Atkin T, Comai S, & Gobbi G (2018). Drugs for insomnia beyond benzodiazepines: pharmacology, clinical applications, and discovery. Pharmacological Reviews, 70(2), 197–245;
12. Katwala J, Kumar AK, Sejpal JJ, Terrence M, & Mishra M (2013). Therapeutic rationale for low dose doxepin in insomnia patients. Asian Pacific Journal of Tropical Disease, 3(4), 331–336;
13. Yi XY, Ni SF, Ghadami MR, Meng HQ, Chen MY, Kuang L, & Zhou XY (2018). Trazodone for the treatment of insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine, 45, 25–32;
14. Bakker MH, Hugtenburg JG, Van Straten A, Van Der Horst HE, & Slottje P (2021). Effectiveness of low-dose amitriptyline and mirtazapine for insomnia disorder: study protocol of a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in general practice (the DREAMING study). BMJ Open, 11(9), e047142;
15. Sudha TYS, VenkataNaga S, & Thangaraju P (2021). Nightmares and Mirtazapine—Time to be vigilant. Indian Journal of Psychological Medicine, 43(5), 453–454;
16. Thompson W, Quay TA, Rojas-Fernandez C, Farrell B, & Bjerre LM (2016). Atypical antipsychotics for insomnia: a systematic review. Sleep Medicine, 22, 13–17;
17. Matheson E, & Hainer BL (2017). Insomnia: pharmacologic therapy. American Family Physician, 96(1), 29–35;
18. Cardinali DP, Srinivasan V, Brzezinski A, & Brown GM (2012). Melatonin and its analogs in insomnia and depression. Journal of pineal research, 52(4), 365–375;
19. European Union herbal monograph on Valeriana officinalis L., radix: European Medicines Agency (February 2016);
20. Zhang X, Lu Y, Lv F, Hu Y, Yao Z, Wu Y, & Xu X (2023). Valerian for Insomnia on Subjective and Objective Sleep Parameters: a Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Current Sleep Medicine Reports, 1–14;
21. 21. Health Information: Passion flower Bethseda, MD: National Centre for Complementary and Integrative Health, National Institutes of Health (August 2020).

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București