Terapia farmacologică în sprijinul pacienților cu obezitate

Obezitatea are implicații semnificative asupra sănătății fizice și mentale, afectând negativ calitatea vieții individului. Problemele de sănătate asociate includ creșterea riscului de boli cardiovasculare, diabet de tip 2, afecțiuni articulare și respiratorii. Totodată, obezitatea poate contribui la stigmatizare socială și la probleme de imagine de sine, având consecințe psihologice precum depresia și anxietatea. Abordarea comprehensivă a obezității este esențială pentru prevenirea și gestionarea acestor implicații, presupunând schimbări în privința stilului de viață, intervenții medicamentoase și, în unele cazuri, proceduri chirurgicale.

Introducere

Masa corporală este influențată de aportul și consumul de energie, ambele fiind reglate la nivelul sistemului nervos central. Sistemele cerebrale care reglează aportul și consumul de energie înclină în favoarea conservării greutății la majoritatea indivizilor. Acesta pare să fie un proces evolutiv, deoarece conservarea greutății ar proteja împotriva unei potențiale lipse de alimente [1].

Regiunile din creier care influențează balanța energetică sunt sistemul hipotalamic melanocortinic și sistemul dopaminergic mezo- și corticolimbic. Sistemul melanocortinic este o componentă fundamentală a sistemului nervos central, de menținere a homeostaziei balanței energetice. La nivelul acestei regiuni anatomice, există două populații celulare principale: celule secretoare de proopiomelanocortină (POMC) și celule secretoare de peptide legate de gena Agouti (AgRP). Aceste celule produc peptide care se leagă competitiv de receptorii melanocortinei-4 (MC4R). Celulele POMC produc hormonul stimulator al α-melanocitelor, un agonist al MC4R. Activarea acestor receptori produce un efect anorexic global, crescând consumul de energie și scăzând apetitul. În mod contrar, AgRP este un antagonist MC4R care împiedică legarea α-MSH de MC4R, crescând aportul alimentar și conservarea energiei [1,2]. Semnalele care stimulează celulele POMC (de exemplu, leptina) produc efect anorexic, pe când cele care stimulează celulele AgRP (precum grelina) reduc consumul de energie și cresc apetitul. Opioidul endogen β-endorfină este produs din peptidul precursor POMC, formându-se împreună cu α-MSH. Această endorfină inhibă celulele POMC prin stimularea receptorilor opioidergici µ. Se presupune că o creștere a nivelului de β-endorfină împreună cu scăderea sensibilității la semnale anorexigene contribuie la creșterea greutății corporale și la dezvoltarea obezității [1,2].

Sistemul dopaminergic mezocorticolimbic joacă un rol central în reglarea comportamentului alimentar, prin medierea comportamentului la recompense. În cadrul sistemului de recompensă, sistemele dopaminergic și opioidergic facilitează hrănirea într-un mod interdependent. Eliberarea dopaminei mediază asocierea dintre consumul unor alimente și experiența pozitivă la acel aliment, care determină gradul de „dorință” sau pofta pentru anumite alimente (craving). Dopamina determină motivația de a căuta alimente. În schimb, eliberarea opioidelor endogene mediază senzația de „plăcere” în momentul consumului unor alimente. Cu alte cuvinte, în timp ce opioizii fac ca alimentele gustoase să fie asociate cu senzația de plăcere, dopamina face ca alimentele să fie percepute ca recompensă, și determină măsura în care suntem dispuși să „muncim” pentru a obține acea recompensă [3].

Creșterea în greutate și obezitatea sunt asociate cu modificări ale semnalizării neuronale în aceste regiuni. Femeile par să prezinte un control cognitiv mai scăzut al răspunsurilor creierului la stimuli alimentari decât bărbații. Pierderea în greutate este, de asemenea, asociată cu creșterea activității neuronale în regiunile creierului implicate în procesarea recompensei și evaluarea stimulilor alimentari, precum și cu scăderea activității în regiunile implicate în abținerea de la consumul alimentar [4]. Aceste modificări duc probabil la întârzierea senzației de sațietate, scăderea percepției aportului caloric și la intensificarea senzației de foame, ce apar după o pierdere în greutate de 10%. În plus, dieta este asociată cu creșterea dorinței de a consuma alimente și a poftei de mâncare. În consecință, pierderea semnificativă și susținută în greutate la persoanele supraponderale sau obeze este adesea realizată prin intensificarea progresivă a restricției alimentare [4].

În întreaga lume, aproximativ 1,9 miliarde de adulți sunt supraponderali și 600 de milioane sunt obezi. Identificarea strategiilor eficiente de tratament pe termen lung pentru supraponderalitate și obezitate este de o importanță capitală. Obezitatea este privită în general ca o boală cronică, ce necesită intervenție continuă pentru a menține greutatea corporală ideală. Dintre puținele tratamente disponibile pentru obezitate, chirurgia bariatrică este cea mai eficientă, determinând o scădere în greutate de aproximativ 25% la 2 ani după operație și ameliorarea multor factori de risc cardiometabolici [5]. Limitările comune ale chirurgiei bariatrice includ complicațiile peri- și postoperatorii, costul și accesibilitatea. Chirurgia bariatrică este asociată cu o rată a complicațiilor perioperatorii de 7,3%, o incidență de 1,6 – 3,5% a complicațiilor grave, conversii și reoperații, precum și creșterea ulterioară în greutate [6].

Tratamentele farmacologice pentru obezitate oferă o alternativă mai puțin invazivă la chirurgia bariatrică, dar există puține opțiuni de tratament, care au eficacitate limitată. În plus, siguranța utilizării lor pe termen lung la populația generală este neclară. La nivel global, 5 medicamente sunt aprobate pentru pierderea în greutate (orlistat, lorcaserină, naltrexonă – bupropion, fentermină – topiramat și liraglutidă), pentru utilizare pe termen lung la pacienți obezi (indice de masă corporală [IMC] ≥ 30) sau pacienți supraponderali (IMC ≥ 27) cu cel puțin o comorbiditate asociată cu greutatea (diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială, hiperlipidemie), dacă din diverse motive, măsurile privind stilul de viață nu au condus la un rezultat acceptabil după aproximativ 12 luni. Alegerile inițiale în astfel de cazuri pot fi agonistul glucagon-like peptide 1 (GLP-1) liraglutid sau inhibitorul de lipază orlistat. Combinația bupropion – naltrexon poate fi preferată în anumite cazuri [7,8]. Medicamentele frecvent utilizate pentru reducerea greutății sunt enumerate în tabelul 1.

Tabelul 1. Substanțe active utilizate în terapia obezității [7,8]

Agoniști GLP-1

GLP-1 este o substanță produsă în tractul digestiv, care joacă un rol crucial în reglarea glicemiei și controlul greutății. Efectele GLP-1 includ stimularea secreției de insulină de către pancreas și inhibarea secreției de glucagon, ambele contribuind la menținerea nivelurilor normale de glucoză în sânge. De asemenea, GLP-1 încetinește golirea stomacului, promovând astfel senzația de sațietate și reducerea apetitului [9].

Liraglutida este un agonist al receptorului GLP-1, aprobat inițial pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Se administrează subcutanat, în doze de 1,8 mg/zi. La pacienții cu diabet s-a observat că liraglutida reduce apetitul și intensifică senzația de sațietate, cel mai probabil influențând activitatea sistemului nervos central [10]. Studiile experimentale timpurii au indicat că liraglutida acționează la nivelul nucleului arcuat din hipotalamus, imitând efectele GLP-1 naturale. Plecând de la aceste rezultate, a fost investigat efectul antiobezitate al liraglutidei. Un studiu clinic de 20 de săptămâni la pacienți non-diabetici cu obezitate a demonstrat că tratamentul cu liraglutidă a dus la o pierdere în greutate doză-dependentă de până la 4,4 kg, comparativ cu 3,0 kg pentru placebo [11]. Unul dintre studiile ulterioare de fază 3 a inclus pacienți supraponderali/obezi, care au primit tratament cu liraglutidă zilnic (3,0 mg, administrat subcutanat) sau placebo, timp de un an [12]. Pierderea în greutate în grupul liraglutidei a fost în medie de 8,0%, în comparație cu 2,6% în grupul tratat cu placebo. De asemenea, la pacienții cu prediabet, tratamentul cu liraglutidă a fost asociat cu o pierdere mai mare în greutate față de placebo, cu o diferență estimată a tratamentului de -4,3% după 3 ani [13]. Mai mult, cu liraglutidă, timpul până la debutul diabetului la pacienții cu prediabet a fost semnificativ prelungit.

Greața, vărsăturile, diareea și litiaza biliară pot apărea ca efecte secundare ale acestei substanțe active. Un inconvenient al acestui medicament este că trebuie administrat prin injecții subcutanate zilnice. Un medicament recent dezvoltat, cu un profil de efect similar, semaglutida, poate fi administrat prin injecții săptămânale sau oral [14]. Un studiu recent controlat cu placebo, desfășurat pe o perioadă de 68 de săptămâni la pacienți cu obezitate, a constatat că tratamentul cu semaglutidă (2,8 mg săptămânal) a dus la o pierdere în greutate de 14,9%, comparativ cu 2,4% în cazul grupului placebo [15], în timp ce un alt studiu cu un design și o perioadă de urmărire similare a constatat o pierdere în greutate de 16% cu semaglutidă și de 5,7% cu placebo [16]. Acest medicament nu a fost încă aprobat pentru utilizare clinică împotriva obezității, dar este utilizat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2.

Inhibitori ai lipazei

Orlistat este un inhibitor al lipazei pancreatice, care reduce absorbția intestinală a grăsimilor cu aproximativ o treime. Procentul maxim mediu de grăsimi excretate în fecale este de aproximativ 32% în timpul administrării orlistatului, față de 5% în cazul administrării unui placebo. Orlistat are absorbție sistemică minimă și nu influențează activitatea amilazei, tripsinei, chimotripsinei și a fosfolipazelor. La doze de 120 mg x 3, administrate pe cale orală timp de 12 luni, determină o pierdere în greutate de aproximativ 8%, în comparație cu aproximativ 5% pentru placebo. Administrarea unei doze mai mici de orlistat (60 mg x 3) determină o pierdere în greutate mai mică [7,8]. Prevenirea recâștigării greutății după pierderea inițială în greutate este una dintre cele mai importante aspecte în gestionarea greutății. Nu există date disponibile în ceea ce privește pierderea în greutate pe termen lung, dar pe termen mediu studiile arată că pierderea în greutate se menține în general la pacienții care continuă terapia cu orlistat. XENDOS, studiul dublu-orb, randomizat și controlat cu placebo, care s-a desfășurat pe parcursul a 4 ani, a inclus 3.304 pacienți supraponderali. După 4 ani, grupul tratat cu orlistat a prezentat o pierdere medie în greutate de 5,8 kg, comparativ cu 3,0 kg pierdute cu placebo [17].

Mecanismele de acțiune ale orlistatului pot implica nu doar o absorbție redusă a grăsimilor, ci și o secreție postprandială secundară crescută de GLP-1, determinând astfel apariția fenomenului de sațietate. Ca rezultat al modului său de acțiune, efectele adverse predominante ale orlistatului apar la nivelul tractului gastrointestinal. Acestea includ steatoree, balonare, diaree și incontinență fecală. Procentul de pacienți care experimentează cel puțin unul dintre aceste efecte secundare pare să fie în jur de 16 – 40%. Incontinența fecală apare la aproximativ 7% dintre pacienți [18]. Există unele îngrijorări că orlistatul ar putea reduce absorbția vitaminelor liposolubile A, D, E și K. De aceea, în timpul tratamentului cu orlistat, se recomandă administrarea de vitamine liposolubile, în special de vitamina D [19]. Există rapoarte singulare privind asocierea dintre administrarea orlistatului și apariția vasculitei leucocitoclastice și a erupțiilor lichenoide [20].

Lorcaserină

Studiile clinice au demonstrat o reducere semnificativă în masa de grăsime totală a corpului și a trunchiului, în timp ce masa corporală slabă nu a fost modificată substanțial în urma tratamentului cu lorcaserină. Cheltuielile energetice nu s-au modificat pe parcursul perioadei de tratament, în timp ce aportul total de energie a scăzut, fără modificări ale preferințelor alimentare [7,8].

În plus, se pare că tratamentul cu lorcaserină scade riscul cardiovascular, datorită reducerii nivelului de trigliceride, colesterol total și LDL, în special al LDL-ului de mici dimensiuni, care are proprietăți aterogene mai pronunțate. De asemenea, crește nivelul plasmatic de HDL și Apo1. Pacienții tratați cu lorcaserină au prezentat o reducere semnificativă a indexului steatozei hepatice, datele sugerând că lorcaserina poate reprezenta un tratament eficient pentru tratamentul steatohepatitei non-alcoolice [21].

Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu utilizarea lorcaserinei au fost cefaleea, infecțiile de tract respirator superior și nazofaringita [21].

Bupropionă/Buproprionă + naltrexonă

Bupropiona este un antidepresiv atipic aprobat în prezent pentru tratamentul depresiei și tulburărilor afective sezoniere și ca terapie adjuvantă pentru renunțarea la fumat. Ea inhibă recaptarea catecolaminelor dopamină și norepinefrină, stimulând astfel activitatea neuronilor POMC și crescând secreția de α-MSH [7,8].

Bupropiona reduce consumul de alimente pe termen scurt în modelele animale de obezitate și crește consumul de energie prin creșterea producției de căldură, deși efectul său general asupra greutății corporale la animale este modest. La oameni, pierderea în greutate este un efect secundar comun atunci când bupropiona este utilizată pentru tratamentul depresiei. La adulții supraponderali și obezi, bupropiona (300 – 400 mg/zi) administrată timp de până la 6 luni a dus la o scădere modestă în greutate, comparativ cu placebo [22]. Efectul său asupra aportului caloric la om nu a fost niciodată studiat în mod direct. Studiile clinice inițiale de fază 2 au raportat faptul că asocierea naltrexonă – bupropionă are un efect de scădere a greutății mai pronunțat, comparativ cu monoterapia cu naltrexonă sau bupropionă sau față de placebo, în cazul pacienților obezi. În plus, asocierea a fost asociată cu reduceri corespunzătoare ale grăsimii viscerale (pe lângă cele ale grăsimii totale). Studiile ulterioare de fază 3 au extins constatările studiilor de fază 2, demonstrând că pierderea în greutate cu o combinație fixă ​​de 32 mg/zi de naltrexonă cu eliberare susținută (SR), plus 360 mg/zi de bupropionă SR are loc încă din săptămâna a 4-a și că este susținută timp de cel puțin 56 de săptămâni [8].

Cele mai frecvente evenimente adverse ca urmare a utilizării acestei asocieri în studiile clinice au fost greața, constipația și cefaleea, care au fost în general tranzitorii. Anxietatea și tulburările de somn au fost cele mai frecvente reacții adverse de natură psihiatrică raportate în cazul utilizării asocierii bupropionă – naltrexonă [23]. Utilizarea combinației nu a fost asociată cu ideație sau comportament suicidar și nici cu creșterea riscului de evenimente cardiovasculare majore [24].

Fenteramină – topiramat

Această asociere a determinat o pierdere medie în greutate de 7 – 10% față de placebo, după 1 an de tratament la adulții obezi. Efectul este doză dependent (efectul maxim fiind observat la doza maximă de fenteramină – topiramat de 15 mg – 92 mg, în timp ce o scădere mai mică a fost observată cu doza de 7,5 mg – 46 mg). Pierderea în greutate a fost menținută timp de 2 ani în cazul continuării tratamentului [25]. În plus față de pierderea în greutate, pacienții tratați cu această asociere au înregistrat reduceri semnificative ale tensiunii arteriale, îmbunătățirea parametrilor glicemici, creșterea nivelului colesterolului HDL și scăderea nivelului trigliceridelor.

Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu fentermină – topiramat au fost parestezie, uscăciunea gurii și constipație, precum și disgeuzie, amețeli și iritabilitate [26]. În timp, se pot instala tulburări de dispoziție, inclusiv anxietate, depresie sau insomnie. Asocierea fenteramină – topiramat poate determina o creștere a frecvenței cardiace în repaus, de până la 20 bpm. De aceea, nu se recomandă utilizarea acestei asocieri la pacienți cu antecedente de boală cardiacă sau cerebrovasculară, iar în cazul pacienților tratați cu asocierea, este necesară monitorizarea ritmului cardiac. În plus, substanțele din clasa fenterminei sunt asociate cu afectare valvulară [27]. Topiramatul poate provoca hipohidroză severă și hipertermie, aceasta din urmă fiind agravată de asocierea cu anticolinergice (care nu este recomandată) [27].

Recomandări generale

O metaanaliză care a inclus 28 de studii clinice a indicat faptul că fentermina – topiramatul 15 mg – 92 mg, administrate o dată pe zi, sunt asociate cu cea mai mare probabilitate de a obține o pierdere în greutate de cel puțin 5% sau 10%, această asociere fiind urmată de liraglutidă, naltrexonă – bupropionă, lorcaserină și orlistat.

Rata de întrerupere a terapiei din cauza evenimentelor adverse a fost similară pentru fentermină – topiramat, liraglutidă și naltrexonă – bupropionă. Deși lorcaserina și orlistatul au fost asociate cu rate mai scăzute de evenimente adverse, ele au fost, de asemenea, asociate cu rate mai scăzute de pierdere în greutate. Pe lângă pierderea în greutate, deciziile de tratament pot fi determinate și de condițiile medicale coexistente, care pot fie favoriza, fie împiedica utilizarea unor agenți specifici. De exemplu, liraglutida poate fi un agent mai adecvat la persoanele cu diabet, datorită efectelor sale de scădere a glicemiei. În schimb, combinația naltrexonă – bupropionă poate fi utilizată preferențial la pacienții cu dependență cronică de opiacee sau alcool [28].

Concluzii

Masa corporală este strâns reglată de aportul și consumul de energie, procese controlate de regiuni specifice de la nivelul sistemului nervos central. Dereglarea acestor sisteme poate determina apariția obezității. Obezitatea afectează milioane de adulți, iar tratamentele includ chirurgia bariatrică și medicamente precum liraglutidă, orlistat, lorcaserină, naltrexonă – bupropionă și fenteramină – topiramat. Aceste medicamente au diverse mecanisme de acțiune și efecte secundare, așa că alegerea tratamentului depinde de factori individuali și condiții medicale asociate.

Referințe bibliografice:

1. Müller, M.J., Geisler, C., Heymsfield, S.B., & Bosy-Westphal, A. (2018). Recent advances in understanding body weight homeostasis in humans. F1000Research, 7;
2. Anderson, E.J., Çakir, I., Carrington, S.J., Cone, R.D., Ghamari-Langroudi, M., Gillyard, T., & Litt, M.J. (2016). 60 Years of POMC: Regulation of feeding and energy homeostasis by α-MSH. Journal of molecular endocrinology, 56(4), T157–T174;
3. Romanova, I.V., Derkach, K.V., Mikhrina, A.L., Sukhov, I.B., Mikhailova, E.V., & Shpakov, A.O. (2018). The leptin, dopamine and serotonin receptors in hypothalamic POMC-neurons of normal and obese rodents. Neurochemical research, 43, 821–837;
4. Santos, A.L., & Sinha, S. (2021). Obesity and aging: Molecular mechanisms and therapeutic approaches. Ageing Research Reviews, 67, 101268;
5. Reilly, J.J., El-Hamdouchi, A., Diouf, A., Monyeki, A., & Somda, S.A. (2018). Determining the worldwide prevalence of obesity. The Lancet, 391(10132), 1773–1774;
6. le Roux, C.W., & Heneghan, H.M. (2018). Bariatric surgery for obesity. Medical Clinics, 102(1), 165–182;
7. Semlitsch, T., Stigler, F.L., Jeitler, K., Horvath, K., & Siebenhofer, A. (2019). Management of overweight and obesity in primary care – A systematic overview of international evidence‐based guidelines. Obesity Reviews, 20(9), 1218–1230;
8. Ruban, A., Stoenchev, K., Ashrafian, H., & Teare, J. (2019). Current treatments for obesity. Clinical Medicine, 19(3), 205;
9. Drucker, D.J. (2022). GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Molecular Metabolism, 57, 101351;
10. Sisley, S., Gutierrez-Aguilar, R., Scott, M., D’Alessio, D.A., Sandoval, D.A., & Seeley, R.J. (2014). Neuronal GLP1R mediates liraglutide’s anorectic but not glucose-lowering effect. The Journal of clinical investigation, 124(6), 2456–2463;
11. Astrup, A., Rössner, S., Van Gaal, L., Rissanen, A., Niskanen, L., Al Hakim, M., & Lean, M.E. (2009). Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. The Lancet, 374(9701), 1606–1616;
12. Pi-Sunyer, X., Astrup, A., Fujioka, K., Greenway, F., Halpern, A., Krempf, M., & Wilding, J.P. (2015). A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. New England Journal of Medicine, 373(1), 11–22;
13. Le Roux, C.W., Astrup, A., Fujioka, K., Greenway, F., Lau, D.C., Van Gaal, L., & Farrell, J. (2017). 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. The Lancet, 389(10077), 1399–1409;
14. Blundell, J., Finlayson, G., Axelsen, M., Flint, A., Gibbons, C., Kvist, T., & Hjerpsted, J.B. (2017). Effects of once‐weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes, Obesity and Metabolism, 19(9), 1242–1251;
15. Wilding, J.P., Batterham, R.L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L.F., Lingvay, I., & Kushner, R.F. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine, 384(11), 989–1002;
16. Wadden, T.A., Bailey, T.S., Billings, L.K., Davies, M., Frias, J.P., Koroleva, A., & STEP 3 Investigators. (2021). Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: the STEP 3 randomized clinical trial. Jama, 325(14), 1403–1413;
17. Torgerson, J.S., Hauptman, J., Boldrin, M.N., & Sjöström, L. (2004). XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Clinical Diabetology, 5(2), 95–104;
18. Padwal, R.S., Rucker, D., Li, S.K., Curioni, C., & Lau, D.C. (2003). Long‐term pharmacotherapy for obesity and overweight. Cochrane Database of Systematic Reviews, (4);
19. McDuffie, J.R., Calis, K.A., Booth, S.L., Uwaifo, G.I., & Yanovski, J.A. (2002). Effects of orlistat on fat‐soluble vitamins in obese adolescents. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 22(7), 814–822;
20. Rosen, J., Darwin, E., Tuchayi, S.M., Garibyan, L., & Yosipovitch, G. (2019). Skin changes and manifestations associated with the treatment of obesity. Journal of the American Academy of Dermatology, 81(5), 1059–1069;
21. Tuccinardi, D., Farr, O.M., Upadhyay, J., Oussaada, S.M., Mathew, H., Paschou, S.A., & Mantzoros, C.S. (2019). Lorcaserin treatment decreases body weight and reduces cardiometabolic risk factors in obese adults: a six‐month, randomized, placebo‐controlled, double‐blind clinical trial. Diabetes, Obesity and Metabolism, 21(6), 1487–1492;
22. Barrea, L., Pugliese, G., Muscogiuri, G., Laudisio, D., Colao, A., & Savastano, S. (2020). New-generation anti-obesity drugs: naltrexone/bupropion and liraglutide. An update for endocrinologists and nutritionists. Minerva Endocrinologica, 45(2), 127–137;
23. Pi-Sunyer, X., Apovian, C.M., McElroy, S.L., Dunayevich, E., Acevedo, L.M., & Greenway, F.L. (2019). Psychiatric adverse events and effects on mood with prolonged-release naltrexone/bupropion combination therapy: a pooled analysis. International Journal of Obesity, 43(10), 2085–2094;
24. Sposito, A.C., Bonilha, I., Luchiari, B., Benchimol, A., Hohl, A., Moura, F., & Carvalho, L.S.F. (2021). Cardiovascular safety of naltrexone and bupropion therapy: Systematic review and meta‐analyses. Obesity Reviews, 22(6), e13224;
25. Bays, H.E., Lazarus, E., Primack, C., & Fitch, A. (2022). Obesity pillars roundtable: phentermine–Past, present, and future. Obesity Pillars, 3, 100024;
26. Kelly, A.S., Bensignor, M.O., Hsia, D.S., Shoemaker, A.H., Shih, W., Peterson, C., & Varghese, S.T. (2022). Phentermine/topiramate for the treatment of adolescent obesity. NEJM evidence, 1(6), EVIDoa2200014;
27. Lei, X.G., Ruan, J.Q., Lai, C., Sun, Z., & Yang, X. (2021). Efficacy and Safety of Phentermine/Topiramate in Adults with Overweight or Obesity: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Obesity, 29(6), 985–994;
28. Khera, R., Murad, M.H., Chandar, A.K., Dulai, P.S., Wang, Z., Prokop, L.J., & Singh, S. (2016). Association of pharmacological treatments for obesity with weight loss and adverse events: a systematic review and meta-analysis. Jama, 315(22), 2424–2434.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București