Imunoterapia: între succes și provocare

Una dintre caracteristicile celulei neoplazice este capacitatea acesteia de a se sustrage supravegherii exercitate de sistemul imun. Deși această particularitate este de foarte mult timp dovedită în experimentele preclinice, eventualele inovații terapeutice bazate pe această premisă s-au lăsat așteptate.

Imunoterapia se adresează celulelor imune normale

Laureații premiului Nobel în 2018, James P. Allison, și respectiv Tasuku Honjo, au fost cei care au contribuit decisiv la descifrarea mecanismelor de inhibiție ale răspunsului imun dependente de expresia CTLA4, și respectiv PD-L1, mecanisme ce au stat la baza dezvoltării medicamentelor utilizate în prezent în imunoterapie.

Spre deosebire de medicamentele anti-neoplazice clasice, cu acțiune citotoxică, imunoterapia se adresează exclusiv celulelor imune normale, realizând nu atât o activare a lor cât mai cu seamă o întrerupere a semnalelor inhibitorii (“removing the break”). Astfel, eliberate de mecanismele frenatorii, limfocitele T sensibilizate sunt capabile să recunoască antigenele tumorale și să elimine celulele canceroase  ca pe niște celule străine organismului gazdă.

Primele rezultate favorabile au fost communicate în tratamentul melanomului malign, neoplazie încadrată curând în categoria “hard to treat  tumors”. Aproximativ 20% dintre pacienții cu melanom malign metastazat, tratați cu imunoterapie anti-CTLA4 s-au aflat în viață, fără semne de progresie la 5-10 ani.

Date preliminare ulterioare au arătat că supraviețuirea la 2 ani a fost de aproximativ 55% pentru aceeași categorie de pacienți tratați cu medicație anti PD-L1. Mai mult, utilizarea de combinații anti-CTLA + anti-PD-L1 a crescut rata de supraviețuirea la 2 ani, la aproximativ 70%.

Rezultate pozitive în melanom

De asemenea, rezultate pozitive ale imunoterapiei au fost comunicate și pentru stadiile III ale melanomului, când administrarea postoperatorie a medicației anti-CTLA4 sau anti-PD-L1 a redus ratele de recădere cu 10-20%.

Cancerul pulmonar este altă localizare tumorală care beneficiază substanțial de progresele imunoterapiei. Agenții anti PD-L1 au fost utilizați inițial în linia II, după chimioterapie, și s-au dovedit superiori alternativelor clasice.

Studiile au arătat că aproximativ 15-20% dintre pacienții astfel tratați s-au aflat în viață la 3 ani. Tendința actuală este de a iniția tratamentul imun încă din linia I, în combinație cu chimioterapia, sau ca monoterapie în cazul în care se identifică o expresie PD-L1 > 50%.

Rezultate semnificative ale imunoterapiei s-au înregistrat și în alte localizări neoplazice, precum neoplasmul renal, cel al vezicii urinare, limfomul Hodgkin, cancerele de cap și gât, hepatocarcinoame. Mai mult, având în vedere că imunoterapia se adresează sistemului imunitar normal, studiile au arătat un beneficiu pentru tumorile cu încărcătură mutațională mare (MSI- high, dMMR), indiferent de localizarea tumorii primare (tumor agnostic treatment).

În altă ordine de idei, trebuie menționat că, spre deosebire de tratamentele molecular țintite, unul dintre neajunsurile imunoterapiei este lipsa unui biomarker relevant pentru a distinge cu acuratețe între pacienții care beneficiază și cei care nu beneficiază de acest tip de tratament.

În prezent este utilizată expresia PD-L1, care este departe de a fi un biomarker optim. Alți biomarkeri, precum TMB, semnătura IFN gamma, Teff score sunt evaluați în prezent, dar niciunul nu s-a impus pentru utilizare în practica curentă.

Provocări în practica curentă

Pe lângă benficiile clinice menționate, imunoterapia a ridicat și provocări practicii curente. Este important a se menționa faptul că noile medicații sunt asociate cu efecte secundare, uneori foarte severe, inclusiv decesul pacienților. Deși se consideră că profilul de toxicitate al imunoterapiei este mai redus comparativ cu cel al chimioterapiilor clasice, realitatea este că fiecare categorie de tratament este asociată cu un anume tip diferit de reacții secundare.

Mai mult, reacțiile secundare asociate imunoterapiei sunt adesea înșelătoare, nespecifice, și nu de puține ori pun probleme dificile de diagnostic diferențial. Astfel, trebuie amintite pneumonita, colita, endocrinopatia, toxicitatea cutanată, hepatică, renală, neurologică, și altele.

De cele mai multe ori întreruperea tratamentului și inițierea corticoterapiei duc la rezoluția efectelor secundare. Totuși, sunt situații în care fenomenele autoimune continuă în ciuda terapiei imunosupresoare, și pot conduce la complicații, inclusiv decesul pacienților. Reacții secundare severe se întâlnesc cu precădere la combinațiile anti-CTLA4/PD-L1, ceea ce face ca această alternativă să nu fie recomandată tuturor pacienților. Pe lângă toxicitatea specifică imunoterapiei, clinicienii se confruntă și cu noi modalități de evoluție tumorală, nemaiîntâlnite până acum.

Evoluția imunoterapiei

Pseudoprogresia este o modalitate de evoluție specifică imunoterapiei, caracterizată prin creșterea masei tumorale, determinată de infiltrarea cu limfocite T. Deși volumul tumoral este aparent mai mare, în cazul psudoprogresiei tratamentul nu trebuie întrerupt, pacienții cu peudoprogresie având același beneficiu ca și în cazul celor cu răspuns tumoral.

Pe de altă parte, această eventualitate trebuie diferențiată de hiperprogresie, caz în care volumul tumoral poate urma o reală creștere accelerată sub imunoterapie. În acest caz tratamentul trebuie înterupt și inițiată altă alternativă terapeutică.

Se poate concluziona că imunoterapia a constituit o revoluție în tratamentul afecțiunilor neoplazice, oferind soluții consistente în cazuri în care până nu demult tratamentele clasice nu ofereau beneficii clinice relevante. Pe de altă parte, profilul de toxicitate particular precum și modalitățile de evoluție diferite se constituie în reale provocări ale practicii oncologice actuale. Și nu în ultimul rând trebuie menționată „toxicitatea financiară” asociată imunoterapiei, aspect de interes primordial dezbătut în sistemele sanitare din țările din întreaga lume, indiferent de resursele bugetare disponibile.

Dr. Mircea Dediu

Șef Secția de Oncologie Medicală, Centrul Oncologic Sanador, Medic primar oncologie medicală, Doctor în științe medicale, Membru Corespondent al Academiei de Științe Medicale