Abordarea pacienților care au infecție cronică cu virus hepatic C

Infecția cu virus hepatic C rămâne o problemă de sănătate publică prin prisma potențialului crescut de cronicizare și, implicit, a evoluției spre ciroză hepatică și/sau hepatocarcinom. Agentul etiologic ce stă la baza acestei patologii este virusul hepatic C (VHC). Acesta a fost identificat abia în 1989, deși făcea ravagii în rândul persoanelor transfuzate, cauzând hepatită încă din 1975.  Studiile de la acea vreme, fără a avea un agent etiologic identificat, dar excluzând drept cauză virusurile hepatice A și B, au denumit patologia hepatită virală non-A, non-B. Principalele căi de transmitere ale VHC sunt reprezentate de contactul cu obiecte sau produse biologice contaminate (consumul intravenos de droguri, transfuziile de sânge, hemodializa, contactul sexual) sau pe cale verticală (de la mamă la făt). Actualmente, există terapii de eradicare a virusului hepatic C și putem vorbi de vindecare. Principalul scop al tratamentului este obținerea unui răspuns viral susținut (viremie nedetectabilă), la peste 6 luni de la terminarea acestuia. Identificarea unui vaccin rămâne o provocare pentru cercetători, așa că se fac eforturi în această direcție.

Despre hepatita cu virus hepatic C

Infecția cu virusul hepatic C rămâne o problemă de sănătate publică prin prisma potențialului crescut de cronicizare și, implicit, a evoluției spre ciroză hepatică și/sau hepatocarcinom. Agentul etiologic ce stă la baza acestei patologii este virusul hepatic C (VHC). Acesta a fost identificat abia în 1989, deși încă din 1975 făcea ravagii în rândul persoanelor transfuzate. Studiile de la acea vreme, fără a avea un agent etiologic identificat, dar excluzând drept cauză virusurile hepatice A și B, au denumit patologia hepatită virală non-A, non-B. Lucrurile s-au clarificat după identificarea VHC, din acel moment vorbind despre hepatită cu virus C.

Evoluția infecției cu virus hepatic C [1,2]

Infecția cu VHC progresează în marea majoritate a cazurilor, aproximativ 80%, spre cronicizare. Trecerea de la hepatită acută la hepatită cronică este de cele mai multe ori asimptomatică. Totuși, există un număr mic de cazuri în care caracteristicile bolii acute sunt evidente, dar nespecifice.  Debutul simptomelor apare la 3 – 12 săptămâni postexpunere. Simptomatologia este nespecifică și poate include astenie fizică, fatigabilitate, inapetență sau icter sclero-tegumentar. Astfel, diagnosticul în această fază este puțin probabil. Din punct de vedere biologic, se poate observa titrul seric crescut al ALT la 2 – 8 săptămâni postexpunere și viremie detectabilă (ARN VHC). ALT seric crescut sugerează necroza hepatocitară și poate depăși de peste 10 ori valoarea normalului.

În ceea ce privește viremia, ARN-ul VHC seric se poate detecta în decurs de 1 – 2 săptămâni postexpunere. Nivelul viremiei are o creștere rapidă în primele săptămâni, după care atinge un apogeu. Acesta este atins înainte de debutul simptomelor, dar și de atingerea vârfului titrului seric al ALT. Anticorpii anti-VHC devin pozitivi odată cu apariția simptomelor, însă studiile arată că 30% dintre pacienți prezintă Ac anti-HCV negativi la debutul simptomelor, motiv pentru care determinarea Ac anti-VHC nu este sigură în diagnosticul infecției acute.

Testarea serologică a Ac anti-VHC detectează peste 90% din infecțiile VHC după primele 12 săptămâni (infecție cronică). După faza acută a bolii, un număr mic de infectați realizează clearence spontan, iar restul evoluează spre cronicizare (aproximativ 80%). În cazul pacienților fără expunere cunoscută, monitorizarea ARN-ului VHC trebuie realizată la fiecare 4 – 6 săptămâni, timp de 6 – 12 luni. Astfel, se va evidenția clearence-ul spontan sau cronicizarea. Se consideră hepatită cronică VHC dacă ARN-ul VHC persistă în ser mai mult de 6 luni de la debutul infecției acute. Riscul de cronicizare al infecției cu VHC depinde de mai mulți factori, precum: vârsta de peste 25 de ani la momentul infectării, sexul masculin, infecția acută asimptomatică, rasa, co-infecția HIV și VHB, dar și imunosupresia.

Hepatita cronică cu virus hepatic C [1,2,4]

Infecția cronică cu VHC este caracterizată printr-o inflamație cronică cu leziuni hepatice, care evoluează spre diferite grade de fibroză. Din punct de vedere clinic, simptomatologia este săracă și nespecifică, cu astenie fizică, fatigabilitate sau dureri abdominale de intensitate mică. Pe lângă simptomele clinice nespecifice, există o serie de manifestări extrahepatice, care pot îndruma clinicianul spre testarea VHC. Acestea sunt manifestări asociate de obicei unor boli autoimune sau limfoproliferative.

Manifestările extrahepatice ale infecției cronice cu VHC pot fi artrită, tiroidită autoimună, purpură trombocitopenică idiopatică, sindrom Sjögren, psoriazis, lichen plan, crioglobulinemie mixtă esențială, limfon non-Hodgkin, uveită, fibroză pulmonară idiopatică, glomerulonefrită membranoproliferativă etc. Principalele complicații ale hepatitei cronice HCV sunt evoluția către ciroză hepatică și/sau hepatocarcinom. Spre deosebire de infecția VHB, unde evoluția spre hepatocarcinom poate sări etapa cirozei hepatice, în cazul hepatitei cronice VHC, evoluția tinde să fie întâi spre ciroză hepatică. Astfel, pacienții cu VHC și ciroză hepatică au un risc mai mare de grefare a hepatocarcinomului, spre deosebire de pacienții cu VHC fără ciroză.

Cum abordăm un pacient cu infecție cronică cu virus hepatic C? [3,4]

Abordarea pacienților cu VHC trebuie să fie sistematică, astfel încât să putem evalua factorii de risc și, implicit, calea de transmitere, antecedentele personale patologice, comportamentele și să efectuăm un examen fizic riguros. Ulterior, se vor efectua teste suplimentare, pentru a evidenția necesitatea tratamentului antiviral.

Factorii de risc pentru infecția cu VHC sunt consumul intravenos de droguri, transfuziile sangvine sau transplantul de organe în antecedente, hemodializa, accidentele la locul de muncă în cazul personalului sanitar (înțepături cu ace contaminate), tatuajele/piercingurile, transmiterea verticală, dar și activitatea sexuală. Toți acești factori de risc sunt de fapt principalele căi de transmitere a infecției cu VHC.

Anamneza și examenul fizic joacă un rol important în identificarea simptomatologiei hepatitei cronice VHC sau a complicațiilor acesteia – tabloul clinic al bolii hepatice avansate, cu ciroză hepatică și hepatocarcinom.

Serologia VHC prin detectarea anticorpilor anti-VHC este testul inițial. Acesta poate detecta Ac anti-VHC pozitiv la 4 – 10 săptămâni postexpunere. În marea majoritate a cazurilor, un test negativ este suficient pentru a exclude diagnosticul de infecție cu VHC la un pacient imunocompetent, însă există și excepții. De exemplu, pot exista rezultate fals negative la pacienți imunosupresați sau cu boală renală cronică terminală. Odată apărută seroconversia, titrul de Ac anti-VHC rămâne pozitiv.

Următorul pas după obținerea unei serologii pozitive este determinarea viremiei (ARN VHC), bazate pe reacția în lanț a polimerazei sau alte metode de amplificare genică. În urma acestui test, putem obține rezultate cantitative și calitative. Un test calitativ, reliefat prin rezultat pozitiv, confirmă infecția atât la pacienții cu serologie pozitivă, precum și la cei înalt suspecți, dar cu serologie negativă. Testarea cantitativă, numărul de copii/ml, ajută atât în identificarea acelor pacienți ce vor răspunde mai ușor/greu la tratament, cât și în monitorizarea răspunsului viral la terapiile specifice. Cu cât viremia este mai mare, cu atât răspunsul viral la tratament este mai mic. La acei pacienți eligibili tratamentului, dozarea viremiei este necesară la final și ulterior, periodic, pentru a observa menținerea răspunsului viral susținut sau pentru a identifica precoce recăderile. La pacienții netratați, monitorizarea seriată a viremiei nu este necesară, întrucât  aceasta nu oferă informații cu privire la severitatea sau progresia bolii.

Dozarea ALT și evaluarea funcției ficatului reprezintă o etapă importantă în abordarea pacientului cu infecție cronică VHC. Prin evaluarea funcției hepatice înțelegem dozarea bilirubinelor, albuminei, precum și a timpului de protrombină. Nivelul ALT poate fi util în monitorizarea bolii, însă valorile acesteia nu preconizează progresia către ciroză. De cele mai multe ori, în stadiul de ciroză hepatică, valoarea ALT este normală în contextul rezervei hepatice reduse.

Identificarea genotipului, deși este un parametru important de evidențiat, nu se face de rutină. La nivel mondial, s-au identificat 6 genotipuri. Studiile arată rate de vindecare mai mari la pacienții cu genotipurile 2 și 3, dar și durate mai scurte ale terapiei de eradicare a VHC.

Biopsia hepatică este standardul de aur pentru evidențierea gradului de inflamație și fibroză hepatică la bolnavii cu VHC cronic și, astfel, identifică acea categorie de pacienți cu indicație relativă de urgență terapeutică. Gradul de fibroză hepatică se cuantifică cu ajutorul scorului METAVIR, ce implică 5 grade de fibroză: 0 – absența fibrozei, 1 – ușoară fibroză (portală, dar fără septuri), 2 – fibroză moderată (unele septuri), 3 – fibroză severă (septuri numeroase, dar fără ciroză), 4 – ciroză (modificarea arhitecturii hepatice, cu noduli de regenerare). De asemenea, biopsia hepatică poate reliefa boli concomitente, precum steatoza hepatică sau supraîncărcarea cu fier, afecțiuni ce contribuie la agresiunea hepatică.

Identificarea gradului de fibroză își are rolul în selectarea pacienților eligibili tratamentului. Dezavantajul biopsiei hepatice îl constituie faptul că este o metodă invazivă, cu contraindicații și limite inerente, motiv pentru care nu se efectuează de rutină. Odată cu trecerea timpului și avansarea medicinei, au fost introduse în practică noi metode non-invazive de determinare a gradului de inflamație și fibroză.

Fibroscanul reprezintă un dispozitiv modern, neinvaziv, de determinare a gradului de fibroză și, implicit, de stadializare a afecțiunii hepatice. Acesta este o alternativă a biopsiei hepatice, cu performanțe similare acesteia.

Screeningul hepatitei B trebuie să fie obligatoriu la pacienții cu VHC cronic. Co-infecția cu virusul hepatic B este mult mai agresivă, putând accelera progresia spre ciroză. De asemenea, crește riscul de dezvoltare a hepatocarcinomului. Este important de menționat faptul că o serologie pozitivă pentru VHB impune și testarea pentru virusul hepatic D (Ac anti VHD).

Screeningul HIV (virusul imunodeficienței umane) ar trebui efectuat la toți pacienții cu VHC cronic și factori de risc comuni ambelor infecții (consum de droguri intravenoase).

Screeningul hepatocarcinomului

Toți pacienții cu VHC cronic trebuie să efectueze periodic ecografie abdominală și să dozeze alfafetoproteina. Un risc mai mare de grefare a hepatocarcinomului îl au pacienții care sunt deja în stadiul de ciroză hepatică. Bineînțeles că orice regulă prezintă și excepții, motiv pentru care, prudent este ca toții bolnavii să-și efectueze acest screening periodic. Este important de reținut că screeningul periodic continuă și după obținerea răspunsului viral susținut. Putem concluziona prin a spune că diagnosticul hepatitei cronice VHC este fundamentat pe teste serologice, moleculare, examen histopatologic sau teste non-invazive.

Care este terapia de primă linie pentru hepatita cronică VHC și care sunt pacienții eligibili tratamentului de eradicare a virusului hepatic C [4]

Actualmente, terapia de primă linie o constituie antiviralele cu acțiune directă. Aceasta este o terapie interferon-free, ce crește complianța pacienților la tratament. Aceste antivirale acționează împotriva proteinelor non-structurale ale VHC. Toți pacienții cu infecție VHC cronică și viremie detectabilă sunt eligibili pentru terapia antivirală, indiferent de gradul fibrozei, stadiul bolii hepatice, nivelul ARN-ului VHC, experiența terapeutică anterioară. Singura limitare a terapiei antivirale o reprezintă pacienții cu speranță de viață mică, prin prisma unor afecțiuni extrahepatice care nu se pot ameliora prin eradicarea virusului.

Concluzii

1. Infecția cu virus hepatic C prezintă potențial mare de cronicizare și evoluție spre ciroză hepatică și/sau hepatocarcinom.
2. Principalele căi de transmitere ale VHC sunt reprezentate de contactul cu obiecte sau produse biologice contaminate și pe cale verticală.
3. Trecerea de la hepatită acută la hepatită cronică este, de cele mai multe ori, asimptomatică.
4. Un procent mic de infectați realizează clearence spontan (aproximativ 20%).
5. Se consideră hepatită cronică VHC dacă ARN-ul VHC persistă în ser timp de mai mult de 6 luni de la debutul infecției acute.
6. Terapia de primă linie o constituie antiviralele cu acțiune directă (terapie interferon-free).
7. Screeningul hepatocarcinomului la pacienții cu hepatită cronică VHC este obligatoriu, în special la cei aflați în stadiul de ciroză hepatică.
8. Screeningul periodic al hepatocarcinomului continuă și după obținerea răspunsului viral susținut.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

 Referințe bibliografice:

1. Stephen L. Chen, and Timothy R. Morgan, The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection, J. Med. Sci. 2006; 3(2): 47–52. Published online: Apr. 1, 2006. doi: 10.7150/ijms.3.47;
2. Ronita Mukherjee, Andrew Burns, Diane Rodden, Frances Chang, Manita Chaum, Nancy Garcia, Nikita Bollipalli, and Angelica Niemz, Diagnosis and management of hepatitis C virus, Journal of Laboratory Automation, Volume: 20 issue: 5, page(s): 519–538. Article first published online: January 21, 2015; Issue published: October 1, 2015;
3. Lo Re III, J. R. Kostman, Management of chronic hepatitis C, Postgrad. Med. J. 2005; 81:376–382. doi: 10.1136/pgmj.2004.025403;
4. Anca Trifan, Cristian Gheorghe, Dan Dumitrașcu, Mircea Diculescu, Liana Gheorghe, Ioana Sporea, Marcel Tanțău, Tudorel Ciurea, Gastroenterologie și hepatologie clinică, SRGH 1958; București: Editura Medicală, 2018.

Dr. Teodora Lupu

Medic rezident gastroenterologie, Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Ioan”, București