Acanthosis nigricans – de la etiologie la tratament

Acanthosis nigricans (AN) reprezintă o afecțiune dermatologică comună ce presupune modificări de pigmentare și keratinizare ale pielii. Recunoașterea acestui diagnostic are o importanță majoră datorită gradului înalt de asociere cu alte patologii sistemice, precum endocrinopatii și boli metabolice (obezitate, diabet zaharat, sindromul ovarelor polichistice), dar și cu malignități interne. Din punct de vedere clinic, acanthosis nigricans se caracterizează prin plăci hiperpigmentate cu aspect catifelat (”velvety”) care afectează în mod special regiuni flexurale, intertriginoase (cervical, axilar, inghinal, inframamar). Managementul terapeutic trebuie să se axeze în mod special pe îndepărtarea unei potențiale cauze subiacente, și abia apoi pe îmbunătățirea aspectului cosmetic.

Acanthosis nigricans – introducere

Acanthosis nigricans (AN) este o afecțiune dermatologică comună, ce presupune modificări de pigmentare și keratinizare ale pielii. Recunoașterea acestui diagnostic are o importanță majoră datorită gradului înalt de asociere cu alte patologii sistemice, precum endocrinopatii și boli metabolice (obezitate, diabet zaharat, sindromul ovarelor polichistice), dar și cu malignități interne. Din punct de vedere clinic, acanthosis nigricans se caracterizează prin plăci hiperpigmentate cu aspect catifelat (”velvety”) care afectează în mod special regiuni flexurale, intertriginoase (cervical, axilar, inghinal, inframamar) [1].

Termenul de acanthosis nigricans a fost propus de Unna, dar primele cazuri de asocieri cu malignități au fost descrise de Pollitzer și Janovsky în 1890. Ulterior, s-a realizat clasificarea în 3 forme: malign, benign și sindromic de către Curth. În momentul de față, acanthosis nigricans este clasificat în 2 mari categorii:

• benign (familial, asociat obezității, statusului hiperinsulinemic, autoimun) – 80%
• malign (asociat cu neoplaziile) [2].

Epidemiologie

Acanthosis nigricans afectează ambele sexe și toate grupele de vârstă. În studiile clinice, prevalența a fost extrem de variabilă, dar a fost evidențiat faptul că pacienții obezi, diabetici și anumite grupuri etnice au o prevalență mai înaltă. Într-un studiu multietnic cross-secțional realizat în Statele Unite în 2007 în multiple centre pe 1730 pacienți cu vârste cuprinse între 7 și 65 de ani, prevalența înregistrată a fost de 19%, valoare pusă pe seama creșterii ratei obezității în mod special în populația pediatrică. În acest studiu, diagnosticul de acanthosis nigricans dubla probabilitatea depistării unui diabet zaharat tip 2 (35.4% vs. 17.6%). În plus, este de remarcat și variabilitatea etnică (acanthosis nigricans afectează sub 1% din caucazieni, dar 13.3% din afroamericani, 5.5% din latini și 34.2% din nativi americani) [1,3].

Etiologie

Există atât forme dobândite, cât și forme moștenite de acanthosis nigricans. Majoritatea pacienților asociază obezitate, boli endocrine sau metabolice (asociate cu insulinorezistență), neoplazii sau reacții postmedicamentoase, dar există și forme familiale și sindroame genetice care includ acanthosis nigricans.

Obezitate, endocrinopatii și boli metabolice

Acanthosis nigricans este probabil cea mai recogniscibilă manifestare cutanată a diabetului zaharat. Deși acanthosis nigricans este o patologie comună în populația generală, cele mai multe dintre cazuri se asociază cu obezitate și insulinorezistență și, mai rar, cu hiperandrogenism [1]. Insulinorezistența este unul din criteriile cheie ale sindromului metabolic, iar incidența acestuia este într-o creștere importantă. Printre cauzele de insulinorezistență se numără obezitatea/supraponderabilitatea (în mod special excesul adipos visceral), sindromul Cushing endogen sau iatrogen, acromegalia, sarcina și diabetul gestațional, sindromul ovarelor polichistice, lipodistrofia, prezența autoanticorpilor îndreptați împotriva receptorilor de insulină sau mutațiile receptorilor de insulină, hemocromatoza, etc [4].

Sindromul ovarelor polichistice (SOPC) prezintă insulinorezistență și hiperinsulinemie, studiile atribuind un procent de 5-37% asocierii SOPC-AN. Un studiu retrospectiv în care au fost incluse 401 femei cu SOPC a demonstrat o legătură între prezența acanthosis nigricans și valori mai înalte ale testosteronului  liber, insulinorezistență, dislipidemie și IMC crescut [1].

Sindroame genetice

Insulinorezistența datorată defectelor receptorilor pentru insulină sau producției de autoanticorpi împotriva receptorilor pentru insulină este o caracteristică frecventă a sindroamelor genetice care asociază acanthosis nigricans. Debutul precoce al acestei manifestări cutanate, în copilărie, poate facilita orientarea diagnosticului genetic în sindroame precum Down, leprechaunism, Rabson-Mendenhall, lipodistrofie generalizată congenitală (Berardinelli-Seip), lipodistrofie parțială familială, Alstrom. Este important de menționat și faptul că există o serie de asocieri cu sindroame genetice lipsite de insulinorezistență, precum cutis gyrata, Crouzon cu acanthosis nigricans, Costello, acondroplazie severă cu întârziere în dezvoltare și acanthosis nigricans (SADDAN) [1].

Sindromul HAIR-AN (HyperAndrogenism, Insulin Resistance and Acanthosis Nigricans) este format din triada hiperandrogenism, insulinorezistență și acanthosis nigricans la femei. Din informațiile cunoscute până la momentul actual, se consideră că hiperinsulinismul cronic conduce la hiperandrogenism ovarian (in vitro, țesutul ovarian recoltat de la femei diabetice hiperinsulinemice a răspuns la concentrații suprafiziologice de insulină cu steroidogeneză crescută) [5].

Forme familiale

Au fost documentate relativ puține cazuri de transmitere familială fără insulinorezistență sau încadrare sindromică, acestea implicând mutații ale receptorului 3 pentru factorul de creștere al fibroblastelor (FGFR3). Transmiterea acestor cazuri familiale urmează o cale autosomal dominantă, mendeliană, modificările clinice putând fi observate încă din primii ani de viață, dar au fost raportate și cazuri de transmitere autosomal recesivă într-o familie din Pakistan [2].

Neoplazii

Acanthosis nigricans malign este extrem de rar, cu aproximativ 1.000 de cazuri raportate în literatură. Afectează grupe de vârstă mai înaintate, fără predilecție rasială sau genetică, are o evoluție rapidă, mai severă și extensivă, poate să afecteze mucoasele (25-50%) și coexistă cu alte dermatoze paraneoplazice precum Leser-Trélat și tripe palms. Cel mai frecvent se asociază cu neoplazii digestive, în mod special adenocarcinomul gastric (60%), dar și cu cancere hepatobiliare, carcinoame scuamoase, melanom, tumoră renală Wilms. Acanthosis nigricans poate să preceadă diagnosticul de neoplazie cu până la câțiva ani și poate regresa după îndepărtarea tumorii [2, 3, 5].

Postmedicamentos

Acanthosis nigricans se poate dezvolta secundar administrării unor medicamente care promovează hiperinsulinemia, precum glucocorticoizi sistemici, insulină injectabilă, contraceptive orale, niacină (acid nicotinic), inhibitorii de protează, palifermin, testosteron și aripiprazol [1]. Au mai fost raportate cazuri la triazinate, stilboestrol [5].

Autoimunitate

Bolile autoimune, inclusiv lupusul eritematos sistemic, pot asocia acanthosis nigricans prin producția de autoanticorpi îndreptați împotriva receptorilor pentru insulină (insulinorezistență tip B) [5].

Patogeneză

Patogeneza este incomplet cunoscută, dar se presupune că acanthosis nigricans se datorează anomaliilor care implică 3 tipuri de receptori de tirozinkinază, IGFR-1 (insulin-like growth factor receptor-1), FGFR (fibroblast growth factor receptor) și EGFR (epidermal growth factor receptor) [1].

De asemenea, datorită asocierii frecvente cu insulinorezistența, se consideră că hiperinsulinemia are un rol cheie în dezvoltarea acestei afecțiuni. Insulina poate traversa joncțiunea dermo-epidermică, iar un nivel crescut al acestui hormon stimulează proliferarea keratinocitară și fibroblastică dermică prin interacțiunea cu IGFR1, ceea ce conduce la dezvoltarea plăcilor caracteristice. Această teorie este susținută și de existența formei familiale datorate mutației homozigote a genei receptorului pentru insulină [1, 3].

În acanthosis nigricans asociat malignității, teoria patogenetică propusă se bazează pe faptul că TGFalfa (transforming growth factor alfa) produs de tumoră este biosimilar EGF (epidermal growth factor), motiv pentru care se poate lega la receptorii pentru EGF și stimula proliferarea keratinocitară. Ameliorarea afecțiunii cutanate secundar îndepărtării tumorii susține această teorie. La un pacient cu acanthosis nigricans, acrocordoane multiple, semnul Leser-Trélat și melanom s-a observat un nivel crescut de TGF-alfa urinar și supraexprimarea receptorilor pentru EGF în pielea lezională, aspecte ameliorate semnificativ după îndepărtarea melanomului [2].

Acanthosis nigricans – clasificare

Acanthosis nigricans poate fi clasificat în 8 forme:

1. Acanthosis nigricans asociat obezității – forma cea mai comună, asociată cu diabet, insulinorezistență, obezitate, sindrom metabolic, sindromul ovarelor polichistice;
2. Acanthosis nigricans asociat malignității/ sindrom paraneoplazic cutanat – forma cea mai rară;
3. Acanthosis nigricans indus de medicamente;
4. Acanthosis nigricans sindromic – tipul A = HAIR-AN (hiperandrogenism, insulinorezistență și acanthosis nigricans), tipul B – la femei cu diabet zaharat necontrolat și autoimunitate;
5. Acanthosis nigricans acral;
6. Acanthosis nigricans unilateral/nevoid;
7. Acanthosis nigricans benign – transmitere autosomal dominantă și debut în copilăria precoce;
8. Acanthosis nigricans mixt – asociere a oricare 2 tipuri de mai sus [6].

Tablou clinic

Principala manifestare clinică este prezența de plăci hiperpigmentate, de culoare gri-brună, îngroșate, cu aspect catifelat-verucos, cel mai frecvent la nivel nucal, laterocervical și axilar. Mai rar, acestea se mai pot dezvolta și în regiuni anatomice precum regiunea anogenitală, inframamară, abdominală, antecubitală, inghinală. În cazurile severe pot apărea leziuni la nivelul areolei mamare, perineului, ombilicului, mucoaselor și altor zone non-intertriginoase. De cele mai multe ori, leziunile sunt distribuite simetric [1].

La debutul leziunilor sau în formele ușoare, tegumentul afectat poate prezenta un aspect murdar, rugos sau uscat, sau pot fi prezente plăci cu elevație minimă. Pe măsură ce afecțiunea progresează, plăcile se îngroașă, cu accentuarea liniilor de demarcație cutanată (dermatoglifelor) și dezvoltarea de proiecții papilomatoase. De asemenea, la nivelul tegumentului lezional sau la periferia acestuia se pot remarca frecvent acrocordoane = mici tumori benigne pedunculate, moi, de culoarea pielii sau hiperpigmentate, cu dimensiuni cuprinse între 2 și 5 mm [1,4].

Leziunile de acanthosis nigricans sunt frecvent asimptomatice, cu excepția situațiilor în care se suprainfectează bacterian sau micotic și pot deveni macerate, inflamate, neplăcut mirositoare. La unii dintre pacienți, pruritul poate să fie extrem de supărător [1,2].

În Africa sub-Sahariană a fost identificată o formă acrală, caracterizată de plăci hiperpigmentate localizate la nivelul mâinilor, coatelor, genunchilor sau picioarelor [1].

Fototipul cutanat influențează aspectul și localizarea leziunilor: la fototipurile mai închise, tegumentul afectat este mai hiperpigmentat și mai reliefat, iar localizarea cervicală este mai frecventă decât la fototipurile deschise. De asemenea, fototipul cutanat influențează și probabilitatea ca acanthosis nigricans să fie predictor pentru insulinorezistență [3].

Acanthosis nigricans asociat cu malignitatea poate fi identificat pe baza următoarelor criterii: debut rapid al leziunilor, afectare extensivă, severitate mai mare, dezvoltarea de leziuni în regiuni atipice (membrane mucoase, palmo-plantar), asocierea de alte manifestări paraneoplazice (semnul Leser-Trélat = dezvoltarea rapidă și extinsă de keratoze seboreice, tripe palms = îngroșarea tegumentul palmar, cu aspect de catifea), scădere ponderală involuntară, vârstă mai înaintată. În plus, formele de acanthosis nigricans malign asociază prurit localizat sau generalizat și papilomatoză mucosală [1].

Diagnostic

Diagnosticul de acanthosis nigricans este unul clinic în esență, bazat pe aspectul și distribuția leziunilor, dar și pe istoricul pacientului obținut anamnestic (vârsta debutului, istoric sau simptome sugestive pentru endocrinopatii, istoric familial de acanthosis nigricans, medicamente administrate). Examenul clinic trebuie să evalueze înălțimea și greutatea, rata de creștere la copii, tensiunea arterială și să depisteze semne de endocrinopatii sau neoplazii (obezitate sau scădere ponderală, masculinizare, limfadenopatii, organomegalii). Investigațiile de laborator pot include: glicemie și insulină plasmatică a jeun, hemoglobină glicozilată, testosteron plasmatic, dehidroepiandrosteron sulfat. În anumite situații se poate impune un screening extensiv pentru neoplazii (testul fecal pentru sângerări oculte, imagistică, endoscopie + colonoscopie etc.). Biopsia cutanată cu examen histopatologic este diagnostică, dar rareori necesară pentru confirmarea diagnosticului [1,6].

Diagnosticul diferențial trebuie să aibă în vedere afecțiuni precum: nevul epidermic, papilomatoza confluentă și reticulată Gougerot-Carteaud, parakeratoza granulară, boala Dowling-Degas (anomalie flexurală pigmentată reticulată), dermatita atopică, melanoza Becker, candidoza, manifestările cutanate ale bolii Addison, hemocromatozei sau pelagrei, eritrasma, intertrigo, acanthosis nigricans nevoidă (NAN) sau rounded and velvety epidermal nevus (RAVEN), lichenul simplex chronicus sau lichenul plan pigmentogen, mycosis fungoides, parapsoriazisul în plăci, boala Hailey-Hailey și pemfigusul vegetant [4,1].

Aspect histopatologic          

Caracteristicile histopatologice majore ale acanthosis nigricans la nivel cutanat sunt hiperkeratoza și papilomatoza epidermică, acantoza fiind relativ ușoară. Hiperpigmentarea se datorează în principal hiperkeratozei, dar în anumite cazuri s-a identificat și un nivel crescut de melanină în stratul bazal al epidermului. La nivelul dermului se poate observa un infiltrat inflamator redus cu limfocite, plasmocite și rare neutrofile, inflamația nefiind caracteristică [1]. Modificările histopatologice nu pot diferenția acanthosis nigricans de papilomatoza reticulată Gougerot-Carteaud, keratoza seboreică sau nevul epidermic [2].

Leziunile localizate mucosal sunt caracterizate de parakeratoză ușoară cu hiperplazie epidermică și papilomatoză [1].

Tratament

Dezvoltarea leziunilor de acanthosis nigricans trebuie să conducă la investigații suplimentare în vederea depistării unei potențiale cauze subiacente, iar managementul trebuie să se axeze pe tratamentul acestor afecțiuni sistemice asociate. Astfel, printre cele mai importante măsuri se regăsesc: scăderea ponderală, utilizarea de tratamente care ameliorează sensibilitatea la insulină precum metformin, rosiglitazonă, întreruperea oricărei medicații care ar fi putut determina acanthosis nigricans, terapia oncologică [1,2].

În cazurile în care patologia subiacentă nu poate fi tratată sau tratamentul acesteia nu a condus la o ameliorare cosmetică satisfăcătoare, se pot utiliza tratamente topice (retinoizi topici – tretinoin, adapalen; analogi de vitamina D – calcipotriol; agenți keratolitici – acid salicilic, acid glicolic, acid tricloracetic, uree), sistemice (ulei de pește, retinoizi sistemici – isotretinoin, acitretin) sau proceduri precum PUVA, peelingul cu acid tricloracetic sau acid glicolic, laserul alexandrite [1,2,5].

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Sewon Kang, Masayuki Amagai, Anna L. Bruckner, Alexander H. Enk, David J. Margolis, Amy J. McMichael, Jeffrey S. Orringer. Fitzpatrick`s Dermatology 9edition. s.l. : McGraw-Hill Education, 2019.
2. Maderal, Andrea D. Acanthosis nigricans. www.uptodate.com. [Interactiv] 2023 Jun. [Citat: 31 Jul 2023.]
3. Tony Burns, Stephen M. Breathnach, Neil Cox, Christopher E.M.Griffiths. Rook`s Textbook of Dermatology, 8th Edition. s.l. : Wiley-Blackwell, 2010.
4. Jean L. Bolognia, Julie V. Schaffer, Lorenzo Cerroni. Dermatology, Fourth Edition. s.l. : Elsevier, 2018.
5. Emilia Noemi Cohen Sabban, Felix MIguel Puchulu, Kenneth Cusi. Dermatology and Diabetes. s.l. : Springer International Publishing, 2018.
6. Ngan, Vanessa. Acanthosis nigricans. www.dermnet.nz. [Interactiv] 2004, updated 2021. [Citat: 01 08 2023.] https://dermnetnz.org/topics/acanthosis-nigricans.
7. Kyle Cheng, Belinda Tan, Oyetewa Oyerinde, Callyn Iwuala, Susan Burgin. Acanthosis nigricans. www.visualdx.com. [Interactiv] 03 2021. [Citat: 01 08 2023.]

Dr. Mariana-Georgiana Ristea

Medic rezident dermato-venerologie, Spitalul Universitar de Urgență Elias, București