Acidul uric si riscul cardiovascular

Corina Ionescu

Articol din jurnalul electronic al Consiliului ESC pentru practici cardiologice
Cerezo C, Ruilope JL

Subiecte

Prevenirea bolilor cardiovasculare – evaluarea si gestionarea riscurilor.
Investigarea rolului potential de reducere a uratului in boala cardio-renala, folosind in special agenti de scadere a uratilor, este in prezent in curs de desfasurare.

Medicamentele antihipertensive pot, totusi, influenta manifestarea episoadelor acute de guta la pacientii hipertensivi, losartanul si blocantele canalelor de calciu avand cel mai mare efect de scadere a tensiunii arteriale, datorita proprietatilor uricozurice.

In articolul de fata va prezentam o actualizare cu privire la legatura dintre acidul uric si bolile de rinichi, bolile cardiovasculare si hipertensiunea arteriala, cu recomandarile ce se impun.

Context

Hiperuricemia este definita prin valori serice ale acidului uric de peste 6,5 mg/dl si este bine cunoscut faptul ca pacientii cu niveluri mai ridicate prezinta un risc crescut de a dezvolta artropatie gutoasa, atat artrita acuta, cat si guta tofaceica cronica, litiaza renala din acid uric si nefropatie gutoasa. Pentru ca agentii de scadere a uratilor sunt limitati ca numar si eficienta, alopurinolul, inhibitor al xantin oxidazei, este cel mai frecvent prescris chiar daca utilizarea sa ar trebui limitata din cauza potentialelor efecte adverse severe. Febuxostatul, inhibitor analog non-purinic al xantin oxidazei, este utilizat in hiperuricemie la pacientii cu guta deoarece a prezentat mai putine efecte adverse la subiectii cu insuficienta renala in comparatie cu alopurinol (2).

In ultimele decenii s-a reevaluat relatia dintre nivelurile crescute ale uratilor plasmatici si riscul crescut de hipertensiune arteriala, alti factori de risc vascular si cardiovascular (CV) si boli renale (3-7).

1. Trebuie luate in considerare datele recente referitoare la efectele diferitelor medicamente antihipertensive in guta si, in consecinta, in bolile cardio-renale.

2. Trebuie sa elaboram recomandari cu privire la gestionarea optima a pacientilor cu hiperuricemie asimptomatica si risc cardiovascular crescut.

Acidul uric si bolile renale

Acidul uric a fost descoperit in anii 1700 odata cu analiza unei pietre la vezica urinara. Sir Archibald Edward Garrod a fost primul care a stabilit o legatura intre hiperuricemie si osteoartrita un secol mai tarziu, in 1800. Guta a fost inca de la inceput legata de boala cronica de rinichi. De fapt, starea definita ca “nefropatie gutoasa” a fost initial atribuita depunerii de cristale de urati la nivelul tubilor si interstitiului renal, ducand la reactie inflamatorie locala (9).

Datele au demonstrat o asociere intre nivelurile crescute de acid uric si fluxul de sange renal diminuat, fara variatii ale ratei de filtrare glomerulara estimata, si rezistenta renala si periferica. Acest lucru ar explica de ce expresia „nefropatie gutoasa” a fost abandonata si depunerile de cristale locale nu au mai fost considerate o cauza a leziunilor renale. Mai degraba, se crede ca afectarea rinichilor reflecta implicarea renovasculara datorata glomerulosclerozei cronice hipertensive sau este legata de varsta (10), in special in randul subiectilor cu hipertensiune arteriala esentiala. In consecinta:

desi exista din ce in ce mai multe dovezi in sprijinul hiperuricemiei ca factor de risc de boala renala cronica (11), exista inca discrepante in ceea ce priveste contributia acidului uric la instalarea sau agravarea bolii renale;
pana acum, nu exista nici un acord care sa stabileasca daca tratarea hiperuricemiei asimptomatice la persoanele cu afectiuni renale cu acid uric scazut va oferi o mai mare protectie renala. Astfel `ncat sunt necesare studii prospective de amploare pentru a rezolva aceasta problema.

Acidul uric si bolile cardiovasculare

Inca din anul 1900 s-a descoperit o legatura intre hiperuricemie si boala cardiovasculara. Cresterea nivelurilor de acid uric seric este comuna la pacientii cu tensiune arteriala mare, rezistenta la insulina, obezitate si boli cardiovasculare. Mai mult, acidul uric ca factor de risc cardiovascular a fost abordat in numeroase studii prospective si de cohorta (12).

Cu toate acestea, dezbaterea pentru a stabili daca acidul uric este un predictor independent de bolile cardiovasculare sau nu a constituit o preocupare timpurie. S-a demonstrat mai tarziu ca atat vasoconstrictia renala cat si diferite medicamente prescrise in afectiunile cardiovasculare -in principal supresoarele de sistem renina-angiotensina si insulina au fost asociate cu excretia redusa de urati. Alte studii au aratat ca era mult mai corect sa se considere hiperuricemia ca fiind o consecinta legata de existenta factorilor de risc cardiovascular (10).

Cu toate acestea, au existat unele teorii potrivit carora nivelul crescut de acid uric ar fi bun avand in vedere proprietatile antioxidante (13), iar rezultatele pozitive asupra functiei endoteliale au fost prezentate in urma infuziei de acid uric. Pe de alta parte, cresterea tensiunii arteriale si o sensibilitate crescuta la sare, stimularea sistemului renina-angiotensina si dezvoltarea rezistentei la insulina ar fi fost benefice in anumite situatii, cum ar fi lezarea unui tesut si ischemia. Aceasta controversa a facut ca acidul uric sa nu mai fie considerat un factor de risc cardiovascular (14).

Constientizandu-se functia acidului uric in boala cardio-renala, discutia a fost reluata in ultimii ani. Studiile epidemiologice au aratat ca acidul uric `n concentratii ridicate prezice dezvoltarea de afectiuni renale cronice (7), accidente vasculare cerebrale (5), iar o recenta metaanaliza a raportat ca acidul uric este asociat cu prezenta hipertensiunii arteriale (3), diabet (4) si sindrom metabolic (15). Relatia dintre boala coronariana si acidul uric ramane totusi controversata.

O alta metaanaliza recenta care studiaza legatura dintre acidul uric si CHD (boala coronariana) a aratat ca nivelurile serice de acid uric nu sunt susceptibile de a fi un factor determinant principal al bolii coronariene si nu pot contribui in mod semnificativ la predictia acesteia la toata populatia (6). Cu toate acestea, dezbaterea nu poate fi completa, deoarece informatiile contradictorii au invocat faptul ca acidul uric ar putea fi un marker de prognostic pentru afectiunile cardiovasculare, inclusiv infarctul miocardic, insuficienta cardiaca, accidentul vascular cerebral si decesul (16). In cele din urma, la pacientii cu insuficienta cardiaca s-a confirmat faptul ca nivelurile crescute de acid uric prezic o crestere a morbiditatii si mortalitatii, atat la pacientii cu insuficienta cardiaca acuta, cat si la cei cu insuficienta cardiaca cronica (17).
In paralel, au aparut dovezi recente care sugereaza ca acidul uric este un factor inflamator care are de asemenea un rol in disfunctia endoteliala.

Astfel, acidul uric poate induce modificari proinflamatorii in adipocite, care sunt similare celor observate la subiectul prediabetic (18). In cele din urma, cele mai multe dintre aceste studii au sugerat ca efectele cardio-renale ale acidului uric se datoreaza efectelor sale intracelulare (1), spre deosebire de guta si de pietre. Prin urmare, concluziile practice cu privire la aceasta relatie sunt:

1. Tratamentul cu inhibitori xantin oxidaza poate fi foarte eficient in scaderea acidului uric intracelular, deoarece acestia vor bloca productia intracelulara, precum si scaderea nivelurilor extracelulare. Doar un numar redus de studii au aratat recent ca utilizarea de alopurinol poate fi benefica in ceea ce priveste rezultatele in afectiunile cardiovasculare (19). Cu toate acestea, deoarece aceste date sunt putine si efectele alopurinolului ar putea sa nu fie limitate la diminuarea concentratiilor plasmatice de acid uric, acest punct ramane sa fie clarificat cu ajutorul unor studii suplimentare.

2. Noul Febuxostat, inhibitor non-purinic analog xantin oxidazei, s-a dovedit a fi eficace in reducerea nivelurilor serice de acid uric la pacientii cu hiperuricemie si artropatie gutoasa (2). Totusi, este inca incert potentialul sau de reducere a riscului de a dezvolta boli cardiovasculare.

Acidul uric si hipertensiunea arteriala

Legatura dintre acidul uric si hipertensiunea arteriala a fost initial descrisa la inceputul anilor ’60, atunci cand studiile prospective au aratat ca 26% dintre pacientii hipertensivi netratati, cu functie renala normala, au prezentat niveluri plasmatice crescute de acid uric. Acest procent a crescut la 58% la cei carora li s-au administrat medicamente antihipertensive. De asemenea, un procent ridicat a fost inregistrat in special la cei care luau diuretice (70%) (20). Nivelurile crescute de acid uric la toti pacientii, atat normotensivi cat si hipertensivi, au fost legate de deterioararea vasculara a rinichilor, de obicei din cauza aterosclerozei (10). Pe de alta parte, exista o sustinere din ce in ce mai mare a ideii ca hiperuricemia, cel putin la anumite populatii, stimuleaza aparitia hipertensiunii arteriale prin generarea unei cascade inflamatoare, in care apar disfunctia endoteliala, proliferarea musculaturii netede si dezvoltarea arteriolosclerozei renale aferente.

Mai mult decat atat, hipertensiunea arteriala este una dintre afectiunile cel mai des intalnite la persoanele cu guta, afectand pana la 74% din pacientii cu artropatie gutoasa, potrivit celor mai recente estimari ale US National Health and Nutrition Examination Survey (2007-8). In plus, nivelurile ridicate de tensiune sunt independent asociate cu guta incidenta (3), ca urmare a fluxului sanguin renal redus si a rezistentei sistemice vasculare renale crescute, alaturi de scaderea excretiei renale de urati.

Anumite medicamente antihipertensive pot modifica dezvoltarea episoadelor acute de guta la pacientii hipertensivi, prin cresterea nivelului de acid uric – diuretice si in special beta-blocante. Un recent studiu de caz pe pacienti de control a evaluat, in afara grupului de hipertensivi, asocierile de diferite medicamente antihipertensive, cu risc de declansare a episoadelor de guta (8). A fost utilizata baza de date a medicilor generalisti din Marea Britanie, au fost introdusi 24.768 de pacienti nou diagnosticati cu guta si 50.000 din cei de control cu varste cuprinse intre 20-79 de ani intre anii 2000 si 2007.

Utilizarea de blocante ale canalelor de calciu si de losartan a fost asociata cu un risc semnificativ redus de guta incidenta (risc relativ 0.87, 95% interval de incredere de la 0,82 la 0,93; de la 0,81, 0,70 la 0,94, respectiv); nivelurile reduse de urati datorate excretiei renale crescute ar putea explica acest efect. Pe de alta parte, diureticele, beta-blocantele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei si blocantele receptorilor de angiotensina non-losartan au fost asociate cu o probabilitate considerabila de guta. Rezultatele comparabile au fost observate la pacientii normotensivi. Prin urmare, s-a sugerat ca:

1. Anumite medicamente antihipertensive ar putea duce la o scadere a incidentei ridicate a gutei la pacientii hipertensivi care prezinta risc crescut de a dezvolta guta. Rezultate similare au fost descrise in analiza ulterioara a studiului LIFE, in care scaderile mari ale nivelurilor serice de acid uric atinse cu un regim pe baza de losartan comparativ cu cel pe baza de atenolol explica 29% din efectul tratamentului pentru infarctul miocardic fatal sau non-fatal si pentru accidentul vascular cerebral (21).

2. De asemenea, reducerea acidului uric in cazul losartanului in studiul RENAAL asociata cu scaderea pe termen lung a riscului de leziuni renale, comparativ cu placebo, a confirmat efectele renoprotectoare ale losartanului (22).

Concluzie

Dovezile cu privire la relatia dintre concentratiile serice ridicate de acid uric si hipertensiune si alti factori de risc cardiovascular s-au extins. In plus, datele recente sugereaza, de asemenea, ca hiperuricemia ar putea creste riscul de a dezvolta boli renale si cardiovasculare. Cu toate acestea, este prea devreme pentru a face recomandari clinice in ceea ce priveste beneficiile utilizarii xantin oxidazei inhibitor alopurinol sau febuxostat la pacientii asimptomatici cu niveluri crescute de acid uric si risc cardiovascular mare.

Studii suplimentare sunt necesare pentru a evalua rolul exact al reducerii acidului uric in cazul evenimentelor cardio-renale. Medicamentele antihipertensive pot, totusi, influenta dezvoltarea episoadelor acute de guta la pacientii hipertensivi, losartanul si blocantele canalelor de calciu avand cel mai mare efect de scadere a tensiunii arteriale datorita proprietatilor lor uricozurice.

Referinte:

1. Schlesinger N. Management of acute and chronic gouty arthritis: present state-of-the-art. Drugs 2004;64:2399-2416;
2. Becker M. Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout. N Engl J Med 2005; 353:2450-2461;
3. Grayson PC, Kim SY, Lavalley M, Choi HK. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:102-10;
4. Kodama S, Saito K, Yachi Y, Asumi M, Sugawara A, Totsuka K, et al. Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32:1737-42;
5. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan DF, Albert DA. Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum. 2009;61:885-92;
6. Wheeler JG, Juzwishin KD, Eiriksdottir G, Gudnason V, Danesh J. Serum uric acid and coronary heart disease in 9,458 incident cases and 155,084 controls: prospective study and meta-analysis. PLoS Med. 2005;2:e76;
7. Kang DH, Nakagawa T, Feng L, Watanabe S, Han L, Mazzali M, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13:2888-97;
8. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, Rodríguez LAG. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ 2012;344:d8190;
9. Talbott JH, Terplan KL. The kidney in gout. Medicine (Baltimore). 1960;39:405-67;
10. Messerli FH, Frohlich ED, Dreslinski GR, Suarez DH, Aristimuno GG. Serum uric acid in essential hipertension: an indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med 1980;93:817-21;
11. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith JL, Salem DN, Levey AS. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol 2008;19:2004-11;
12. Rakic MT, Valkenburg HA, Davidson RT, Engels JP, Mikkelsen WM, Neel JV, et al. Observations on the natural history of hyperuricemia and gout. I. An eighteen year follow-up of nineteen gouty families. Am J Med. 1964;37:862-71;
13. Nieto FJ, Iribarren C, Gross MD, Comstock GW, Cutler RG. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? Atherosclerosis. 2000;148:131-9;
14. Culleton BF. Uric acid and cardiovascular disease: a renal-cardiac relationship? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001;10:371-5;
15. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, Tuttle KR, Short RA, Glusha- kova O, et al. A causal role for uric acid infructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol. 2006;290:F625-31;
16. Strasak AM, Kelleher CC, Brant LJ, et al. VHM&PP study group. Serum uric acid is an independent predictor for all major forms of cardiovascular death in 28,613 elderly women: a prospective 21-year follow-up study. Int J Cardiol. 2008;125:232-9
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18237790;
17. Thanassoulis G, Brophy JM, Richard H, Pilote L. Gout, allopurinol use, and heart failure outcomes. Arch Intern Med. 2010;170: 1358-64;
18. Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, Johnson RJ. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;293:C584-96;
19. Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, Ruiz-Caro C, Ampuero J, Rincon A, et al. Effect of allopurinolin chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388-93;
20. Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE, Sommers SC, Laragh JH. Hyperuricemia in primary and renal hypertension. N Engl J Med 1966;275:457-64;
21. Holeggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, Julius S, Devereux RB, De Faire U, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in LIFE study. Kidney Int 2004;65:1041-9;
22. Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, Brenner BM, Cooper ME, Parving HH, et al. Effect of a reduction in uric acid on renal outcomes during losartan treatment: a post-hoc analysis of the reduction of end-points in non-insulin-dependent diabetes mellitus with the angiotensin II antagonist losartan trial. Hypertension 2011;58:2-7.