Actualităţi în ciroza (colangita) biliară primitivă

Rezumat:

Am realizat o trecere în revistă a celor mai recente informaţii privitoare la etiologia, diagnosticul, prognosticul şi tratamentul cirozei biliare primitive, afecţiune cu profund impact asupra calităţii vieţii şi supravieţuirii pacienţilor.

Cuvinte-cheie: ciroză biliară, fosfatază alcalină, bilirubină serică

Abstract:

I resumed and concentrated the latest information regarding the etiology, diagnosis, prognosis and treatment of primary biliary cirrhosis, a disease with a profound impact on the quality of life and on the patients’ survival.

Keywords: biliary cirrhosis, alkaline phosphatase, serum bilirubin

Ciroza biliară primitivă este o afecţiune hepatică cronică, progresivă, autoimună¹. Factorii posibili asociaţi cu debutul și perpetuarea injuriei ductelor biliare sunt genetici, de mediu şi imunologici. Boala se caracterizează prin leziuni ale ductelor biliare interlobulare şi septale³ ce duc la acumularea de bilă şi toxine (colestază) şi în timp la distrugerea ţesutului hepatic, fibroză şi ciroză.

Epidemiologie

Este o afecţiune rară, afectează circa o persoană din 3-4000, adesea între decadele a patra şi a şasea de viaţă. Tinde să fie mai frecventă la sexul feminin⁶ (raport femei-bărbaţi = 9:1). Rudele de gradul I ale pacienţilor au o creştere a prevalenţei de 500 de ori mai mare comparativ cu populaţia generală. S-a evidenţiat asocierea bolii cu haplotipul HLA DR8 şi HLA DPB1¹ la unele populaţii. Deoarece ciroza este o etapă avansată a bolii, s-a decis utilizarea denumirii de colangită⁹ biliară primară sau primitivă din septembrie 2015.

Aspecte clinice

Trăsăturile clinice caracteristice cuprind: astenie, prurit⁵, afecţiuni autoimune concomitente¹⁰ (ca sindrom Sjögren, artrită reumatoidă), xantoame şi xantelasme² (în stadiile tardive, cca. 10% din cazuri). Pacienţii mai pot acuza disconfort în hipocondru drept, iar obiectiv se pot constata hepatomegalie şi hiperpigmentare cutanată la un sfert dintre ei, splenomegalie, icter, xeroftalmie şi xerostomie (sindrom sicca) (50-75%). Evoluţia poate varia de la boală asimptomatică și lent progresivă până la boală simptomatică și rapid evolutivă.

Simptomul principal este astenia, care afectează cca. 80% dintre pacienţi, pruritul fiind al doilea simptom ca frecvenţă și severitate (20-70%). În stadiul de ciroză sunt prezente manifestările şi complicaţiile caracteristice (icter, edeme periferice, ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală)⁵.

Aspecte paraclinice, imagistice şi histopatologice

Paraclinic, valori crescute ale transaminazelor, gamaglutamil transferazei (GGT) şi fosfatazei alcaline apar precoce în evoluţia bolii, în timp ce nivelul bilirubinei serice va creşte în fazele tardive¹. Valorile imunoglobulinelor tip IgM și colesterolului seric sunt, de regulă, crescute. Nivelele ceruloplasminei, acizilor biliari serici şi vitezei de sedimentare a hematiilor pot fi, de asemenea, crescute.

Ecografia abdominală, tomografia sau colangioRMN permit excluderea obstrucţiei biliare, iar biopsia hepatică va confirma diagnosticul. Osteodensitometria relevă reducerea densităţii osoase². Histopatologic, se constată distrugerea ductelor biliare interlobulare, infiltrat inflamator limfocitar şi granuloame epitelioide, cu evoluţie în 4 stadii⁸: portal, periportal, septal și de ciroză biliară. Stadiul I se caraterizează prin inflamaţie portală, anomalii ale ductelor biliare sau ambele; stadiul II, prin fibroză periportală cu sau fără inflamaţie periportală sau lărgire proeminentă a tracturilor portale cu plăci limitante nou formate, aparent integre; stadiul III prezintă fibroză septală cu septe active inflamator, paucicelulare sau ambele; stadiul IV se caraterizează prin prezenţa de noduli şi grade variate de inflamaţie.

Etiopatogenie

Majoritatea pacienţilor prezintă anticorpi antimitocondriali (peste 90%), îndreptaţi împotriva unui autoantigen enzimatic⁴ (complexul mitocondrial piruvat dehidrogenază PDC-E2). Studii recente descriu o predispoziţie genetică prin implicarea polimorfismelor genelor IL12A şi IL12RB2, a genei care codifică CD 101, precum şi a altor regiuni genomice care intervin in reglarea citokinelor⁴.

Rolul etiologic al unei bacterii gram negative¹¹ ‒ Novosphingobium aromaticivorans – prin mimetism molecular, prin reacţia încrucişată între proteine bacteriene şi cele mitocondriale self ‒ a fost, de asemenea, demonstrat. Factori de mediu posibil incriminaţi sunt fumatul şi estrogenii din anticoncepţionale.

Anticorpii antimitocondriali pot fi prezenţi în faza iniţială a bolii fără leziuni de duct biliar şi fără colestază⁴. Ulterior, se constată în evoluţie modificări de laborator ce traduc colestază, pacientul fiind în continuare asimptomatic, iar în faza avansată apar simptomele de astenie şi prurit. În funcţie de tipul de anticorpi antimitocondriali, se descriu patru categorii de boală³: tipul A, caracterizat prin anticorpi anti M9 pozitivi la testul ELISA; tipul B, anticorpi anti M9 şi/sau anti M2 pozitivi la ELISA; tipul C, cu anticorpi anti M2, M4 pozitivi şi/sau anti M8 pozitivi; tipul D, cu anticorpi anti M2, M4 pozitivi şi/sau anti m8 pozitivi la testul ELISA şi testul de fixare al complementului. Tipurile A şi B au prognostic mai bun comparativ cu tipurile C şi D.

Tratament

Tratamentul actual permite ameliorarea simptomatologiei şi calităţii vieţii fără a vindeca boala. Acidul ursodeoxicolic este cel mai utilizat, permite ameliorarea testelor hepatice şi reduce colestaza, cu efect simptomatic minim şi ameliorare prognostică discutabilă. Metotrexatul determină ameliorare biochimică şi posibil histologică. În unele studii, corticosteroizii au determinat ameliorare clinică, biochimică şi histologică.

Managementul pruritului¹⁴ constă în: emoliente, agenţi topici (camfor, mentol), antihistaminice, medicamente de primă intenţie, care sechestrează sărurile biliare (colestipol, colestiramină, colesevelam), de linia a doua (rifampicină), de linia a treia (antagonişti opiozi pe cale orală ‒ naltrexonă, nalmefene sau stanozol ‒ derivat steroid) și de ultimă linie (inhibitori ai recaptării serotoninei ‒ sertralină). Pruritul intractabil poate beneficia de plasmafereză sau transplant.

Astenia, fatigabilitatea pot fi combătute prin menţinerea unei activităţi fizice moderate constante, administrare de modafinil¹³ (100-200 mg) şi eventual metotrexat la pacienţii cu forme severe, precum şi excluderea sau tratarea altor cauze posibile de astenie (anemie, hipotiroidism, depresie, tulburări de somn, hipotensiune secundară unor doze prea mari de antihipertensive). Suplimentarea vitaminelor liposolubile se impune la pacienţii cu valori crescute ale bilirubinei serice, din cauza absorbţiei deficitare.

Tratamentul cu acid obeticolic¹⁵, agonist al receptorului farnesoid X , în doză de 5 și 10 mg, s-a asociat cu ameliorarea supravieţuirii fără transplant comparativ cu placebo. Ratele de supravieţuire la 7 şi 10 ani sub tratament cu UDCA (acid ursodeoxicolic) au fost de 80% şi respectiv 78,7%.

Prognostic şi evoluţie

Efectele favorabile ale UDCA pe termen lung¹⁴ se observă la pacienţii cu boală la debut şi la cei cu răspuns biochimic, evaluat după 1 an de tratament. Acesta este definit ca un nivel al bilirubinei serice ≤ 1 mg/dl, fosfatază alcalină (FA) ≤ 3 x limita superioară a normalului şi AST ≤ 2x limita superioară a normalului (criteriile Paris 2008) sau ca scăderea cu cel puţin 40% sau normalizarea fosfatazei alcaline serice (criteriile Barcelona¹⁶ 2006). Alte modele de evaluare a răspunsului la tratament includ criteriile Rotterdam¹⁶ 2009 (normalizarea valorilor albuminei şi bilirubinei serice dacă una dintre ele sau ambele erau anormale iniţial, respectiv normalizarea valorii uneia dintre acestea, dacă ambele au fost iniţial anormale) şi criteriile Toronto 2010 (fosfataza alcalină ≤ 1.67 x limita superioară a normalului după 2 ani de tratament cu UDCA). Criteriile Paris reînnoite în 2011 includ: FA ≤ 1,5 x limita superioară a normalului, AST ≤ 1,5 x limita superioară a normalului şi bilirubină serică ≤ 1 mg/dl după 1 an de tratament cu UDCA.

Prezenţa anticorpilor antinucleari gp210⁷, anti gp62 sau anticentromer⁷ s-ar părea că este asociată cu scăderea supravieţuirii. Pacienţii cu scor APRI mare au avut o supravieţuire per ansamblu şi liberă de transplant mai scăzute. Principalul factor prognostic pare a fi nivelul seric al bilirubinei, o valoare peste 2 mg-dl asociindu-se cu o supraviețuire mediană de 4 ani. 40-70% din pacienţi iniţial asimptomatici devin simptomatici în interval de 5-7 ani, supravieţuirea mediană pentru cei simptomatici fiind de circa 7,5 ani. Supravieţuirea mediană a pacienţilor asimptomatici este de circa 16 ani. Post-transplant, riscul maxim de recurenţă este de 18% la 5 ani şi poate atinge 30% la 10 ani¹².

Monitorizarea³ pacienţilor cu CBP potrivit ghidurilor AASLD presupune: teste hepatice la 3-6 luni, teste tiroidiene funcţionale anual, densitometrie la fiecare 2-4 ani, măsurarea anuală a nivelului seric al vitaminelor liposolubile (A, D, K) la pacienţii cu bilirubină serică peste 2 mg/dl, endoscopie digestivă superioară la fiecare 1-3 ani la pacienţi cu ciroză sau scor Mayo peste 4,1, respectiv ecografie abdominală şi dozarea alfafetoproteinei la fiecare 6 luni la pacienţii cunoscuţi sau suspectaţi de ciroză.

Bibliografie:

1. Medscape – Nikolaos T Pzrsopoulos, MD – „Primary Biliary Cholangitis”.
2. Carey EJ et al., Lancet 2015;386:1565-1575.
3. Poupon R(2010). „Primary biliary cirrhosis: a 2010 update”. J. Hepatol. 52 (5):745-58.
4. Hirschfield GM, Gershwin ME (Jan 2013). „The immunobiology and pathophysiology of primary biliary cirrhosis”. Annual Review of Pathology 8: 303–30. 
5. Dancygier, Henryk (2010). Clinical Hepatology Principles and Practice of. Springer. pp. 895. ISBN 978-3-642-04509-7. Retrieved 29 June 2010.
6. Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY (2012). „Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review”. J. Hepatol. 56 (5): 1181.
7. Nakamura M, Kondo H, Mori T, Komori A, Matsuyama M, Ito M, et al. (Jan 2007). „Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the progression of primary biliary cirrhosis”. Hepatology 45 (1): 118–27. 
8. Nakanuma Y, Tsuneyama K, Sasaki M, Harada K (Aug 2000). „Destruction of bile ducts in primary biliary cirrhosis”. Baillière’s Best Practice & Research. Clinical Gastroenterology 14 (4): 549–70. 
9. PBC Foundation (UK). „PBC Name Change Press Release”. Retrieved 8 July 2015.
10. Floreani A, Franceschet I, Cazzagon N (Aug 2014). „Primary biliary cirrhosis: overlaps with other autoimmune disorders”. Seminars in Liver Disease 34 (3): 352–60.
11. Kaplan MM (Nov 2004). „Novosphingobium aromaticivorans: a potential initiator of primary biliary cirrhosis”. The American Journal of Gastroenterology 99 (11): 2147–9.
12. Kaneko J, Sugawara Y, Tamura S, Aoki T, Hasegawa K, Yamashiki N, et al. (Jan 2012). „Long-term outcome of living donor liver transplantation for primary biliary cirrhosis”. Transplant International 25 (1): 7–12.
13. Ian Gan S, de Jongh M, Kaplan MM (Oct 2009). „Modafinil in the treatment of debilitating fatigue in primary biliary cirrhosis: a clinical experience”. Digestive Diseases and Sciences 54 (10): 2242–6.
14. EASL.J Hepatol. 2009;51:237-267.
15. Harms MH et. Al, J Hepatol. 2016:64. Abstract SAT-352.
16. Kumagi T et al. Am J Gastroenterol. 2010;105:2186-2194.

Dr. Claudia Mihaela Vasiliu

medic specialist gastroenterologie
Spitalul Orășenesc Panciu, Clinica Regina Maria, București