Actualități în tratamentul infecției cu Helicobacter pylori

Helicobacter pylori este o bacterie spiralată, mobilă, aparţinând ordinului Campylobacterales, familia Helicobacteraceae⁶, descoperită iniţial în 1875, cu caracteristici unice, care îi permit intrarea în mucusul gastric, ataşarea la celulele epiteliale ale mucoasei gastrice, evitarea răspunsului imun, colonizarea persistentă şi transmiterea.

În contextul prevalenţei crescute a infecţiei cu Helicobacter pylori, bacterie cu care medicii internişti şi gastroenterologi se confruntă în practica zilnică, am punctat ultimele modificări în tratamentul medicamentos al acesteia.

Caracteristici şi transmitere

În vitro, Helicobacter apare ca o bacterie gram negativă, în formă de litera S, având 0,5/5 microni, cu un grup de 5-7 flageli localizaţi polar⁶. Peptidoglicanii din compoziţia peretelui bacterian au relevant o compoziţie unică a peptidelor murale, cu o complexitate structurală mai redusă faţă de alte bacterii gram-negative.

Bacteria se poate transmite de la o persoană la alta pe cale orală (prin intermediul salivei) sau fecal-orală (contaminare cu materii fecale)⁴. Este larg răspândită în lume: aproximativ jumătate din populaţia globului este infectată, cu o proporţie chiar mai mare în ţările şi în regiunile subdezvoltate sau cu condiţii de igienă precare.

Frecvența infecției cu Helicobacter pylori

Frecvenţa infecţiei este influenţată de factori rasiali; într-un studiu, 60% dintre hispanici şi 54% dintre afro-americani erau infectaţi, comparativ cu 20-29% din populaţia americană de rasă caucaziană. În ţările în curs de dezvoltare, cel mai frecvent infectaţi sunt copiii.

Fiziopatologia infecției cu Helicobacter pylori

După ce este ingerată, bacteria are capacitatea de a evita mecanismele protectoare ale mucoasei gastrice, de a produce enzime precum ureaza care îi favorizează supravieţuirea şi toxine cu efect negativ pe celulele epiteliale ale mucoasei gastrice. Este prima bacterie descoperită a fi implicată în apariţia unei forme de cancer, fiind clasificată din 1994 ca agent cancerigen de gradul I de către Agenția Internațională de Cercetarea Cancerului⁴. Se estimează că 60-90% din cazurile de cancer gastric ar fi determinate de infecţia cu H. pylori. Doar 1-3% din pacienţii infectaţi vor dezvolta ulterior cancer, după ani de evoluţie a bolii şi sub influenţa unor factori precum: predispoziția genetică, fumatul, consumul mare de sare, al unor alimente ca saramuri, carne roşie, peşte afumat, expunerea la nitrați și nitriţi (folosiţi ca aditivi alimentari).

Virulenţa tulpinilor de Helicobacter pylori este variată, existând o diversitate genomică mare, acestea putând fi clasificate în funcţie de expresia toxinei vacuolizante VacA şi citotoxinei asociate CagA în 2 fenotipuri: I (VacA+, CagA+)⁶ şi II (VacA-, CagA-). Tulpinile tip I induc un răspuns inflamator gastric mai intens şi se asociază mai frecvent cu ulcerul, cancerul gastric şi limfomul MALT.

Manifestările clinice şi complicaţiile infecției cu Helicobacter pylori

Deşi majoritatea celor infectaţi sunt asimptomatici, vor dezvolta totuşi inflamaţia mucoasei gastrice, ca răspuns al organsimului la prezenţa bacteriei şi citotoxinei Vac-A. Aciditatea gastrică s-ar părea că stimulează bacteria să se dezvolte şi să producă citotoxina, precum şi să favorizeze invazia⁴ mucoasei gastrice de către bacterie, ducând astfel la inflamaţie și apariția ulcerului.

Majoritatea persoanelor infectate cu H. pylori sunt asimptomatice; când sunt simptomatici, pacienţii pot acuza greaţă, balonare, durere sau disconfort abdominal (epigastric) după mese, inapetenţă, uneori miros neplăcut al respiraţiei. Infecţia cu H. pylori poate determina gastrite, ulcer gastric sau duodenal – care pot da complicaţii serioase (ca hemoragia digestivă, perforaţia) – şi poate chiar favoriza apariţia cancerului gastric.

Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe detecţia antigenului⁷ din materiile fecale, a anticorpilor anti H. pylori, pe testul respirator si testul rapid la urează. Testul antigenului fecal este foarte des uzitat în practică, mai ales la copii, dar în România tinde să fie mai scump decât cel bazat pe detecţia anticorpilor din sânge. Testul respirator⁷ presupune administrarea de uree marcată cu un izotop radioactiv fără efecte nocive şi se detectează dioxidul de carbon marcat radioactiv, din aerul expirat, în baza faptului că bacteria descompune ureea administrată cu ajutorul ureazei proprii. Un dezavantaj al acestui test îl constituie costul ușor prohibitiv la noi în ţară.

Testul respirator și antigenul din materiile fecale sunt utile pentru a verifica eradicarea infecţiei după tratament. Retestarea se face la 4-6 săptămâni după tratament şi în contextul evitării tratamentului cu IPP cu una-două săptămâni înainte, respectiv al celui cu preparate de bismut şi antibiotice cu 4 săptămâni înainte.

Testul rapid

O altă metodă este reprezentată de testul rapid la urează care presupune prelevarea unui fragment tisular mic de la nivelul mucoasei gastrice şi se bazează pe o reacţie de culoare. În toate trei situaţii, pacienţii trebuie să evite, cu două săptămâni înainte de procedură, tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni, antibiotice, derivate de bismut şi antiacide, pentru a se evita un rezultat fals negativ.

Depistarea anticorpilor din probele de sânge permite diagnosticul infecţiei cronice, titrul acestora nu se va repeta decât după 6 luni de la efectuarea tratamentului, urmărindu-se scăderea acestuia cu cel puţin jumătate din valoarea iniţială ca răspuns la tratament.

Tratamentul infecției cu Helicobacter pylori

Pe lângă regimul igieno-dietetic obligatoriu în tratamentul gastritelor şi ulcerului peptic (evitarea crudităţilor, citricelor, alimentelor picante, alcoolului, prăjelilor, mese regulate), cheia de boltă a tratamentului îl constituie terapia medicamentoasă. Helicobacter pylori este o bacterie spiralată, mobilă, aparţinând ordinului Campylobacterales, familia Helicobacteraceae⁶, descoperită iniţial în 1875, cu caracteristici unice, care îi permit intrarea în mucusul gastric, ataşarea la celulele epiteliale ale mucoasei gastrice, evitarea răspunsului imun, colonizarea persistentă şi transmiterea.ca limfoame de tip MALT (ţesut limfoid asociat mucoaselor). Dar şi acest tratament a suferit recent schimbări.

Tratamentul standard al infecției cu Helicobacter pylori

Iniţial, tratamentul standard presupunea asocierea de inhibitor de pompă de protoni (precum omeprazol 20 mg x 2/zi, lansoprazol 30 mg x 2/zi, pantoprazol 40 mg x 2/zi) şi două antibiotice, de regulă amoxicilină 1g x 2/zi şi claritromicină 500 mg x 2/zi, timp de o săptămână. La pacienţii alergici la penicilină, amoxicilina era substituită cu metronidazol (500 mg x 2/zi). În cazul pacienţilor alergici la amoxicilină sau cu rezistenţă a bacteriei la claritromicină, se folosea terapia alternativă – o combinaţie tetraciclină (500 mg x 4/zi), metronidazol (250 mg x 4/zi) şi sare de bismut (subsalicilat de bismut 525 mg x 4/zi), alături de inhibitorul de pompă de protoni, pe durata a 7 zile.

Deoarece studiile au arătat o scădere a eficienţei acestor regimuri terapeutice, un grup de experţi canadieni a realizat în urma unei analize atente, efectuate timp de 2 ani, un îndreptar al terapiei infecţiei cu H. pylori (Toronto Consensus Conference on Helicobacter pylori Infection in Adults^1,2).

Rezistenţa bacteriană la antibiotice

Modelele de rezistenţă bacteriană la antibiotice au suferit modificări în ultimii 20 de ani¹. Spre exemplu, rezistenţa la claritromicină, iniţial scăzută (1-8%), a ajuns la 16-24%, în timp ce rezistenţa la metronidazol a rămas relativ înaltă (20-40%). Rezistenţa la tetraciclină şi la amoxicilină este neobişnuită (sub 1% pentru tetraciclină, respectiv 1-3% pentru amoxicilină). Prevalenţă înaltă a rezistenţei secundare la claritromicină şi metronidazol se explică prin utilizarea repetată, exagerată, a acestor antibiotice pentru tratamentul unei game largi de infecţii (pulmonare, urinare), ajungând la 67-82% pentru claritromicină şi 52-77% pentru metronidazol¹. Eficienţa acestor antibiotice este aşadar redusă şi, odată folosite, sunt practic considerate „epuizate”.

Consensul de la Toronto pe baza dovezilor adunate începând cu anul 2008 a concluzionat că trebuie extinsă durata tratamentului, de la 7 sau 10 zile, la 14 zile, deoarece ratele de eradicare ale infecţiei cu terapiile de 7 şi 10 zile s-au redus la circa jumătate. Comparativ, rata de eradicare cu terapia de 14 zile depăşea 95%¹.

Alegerea terapiei antimicrobiene în tratamentul infecției cu Helicobacter pylori

De asemenea, alegerea terapiei antimicrobiene ar trebui să se bazeze pe cunoaşterea modelelor de rezistenţă din zona respectivă. În practică însă, nu există posibilitatea testării² rezistenţei şi selectarea terapiei adecvate trebuie să se bazeze pe ghidurile actuale.

Tratamentul infecției cu Helicobacter pylori

Spre exemplu, în zonele unde se cunoaşte că rezistenţa⁴ la claritromicină depăşeşte 15% sau în care ratele de eradicare sunt sub 85%, ar trebui ales un regim terapeutic care să excludă acest antibiotic. În cazul în care nu cunoaştem gradul de rezistenţă la claritromicină în regiunea respectivă, se va opta pentru terapia cvadruplă (subsalicilat de bismut, amoxicilină sau metronidazol, tetraciclină şi inhibitor de pompă de protoni − IPP) timp de 14 zile. În regiunile cu rate mici de rezistenţă la claritromicină, se foloseşte în continuare tripla terapie (amoxicilină sau metronidazol şi claritromicină timp de 14 zile).

O triplă terapie care combină rifabutin⁵ − 150 mg de 4 ori pe zi, cu amoxicilina – 1 g de 2 ori pe zi şi IPP de 40 mg de două ori pe zi, timp de 12 zile, a avut rate de eradicare de peste 88%.

O opţiune rămâne şi terapia secvenţială⁵ cu PPI (esomeprazol 20 mg x 2/zi) plus amoxicilină (1 g x 2/zi) pentru 5-7 zile, apoi IPP (esomeprazol 20 mg x 2/zi), plus claritromicină sau metronidazol încă 5-7 zile.

Terapia concomitentă presupune asocierea IPP cu amoxicilină, claritromicină (1 g x 4/zi într-un studiu) şi metronidazol (500 mg x 3/zi într-un studiu) timp de 14 zile, cu rezultate superioare triplei terapii şi este utilă în cazul rezistenţei la claritromicină. O variantă nouă a acesteia cuprinde: IPP (rabeprazol 20 mg x 3/zi) amoxicilină – 1 g x 3/zi (sau subcitrat de bismut la cei alergici la penicilină, 240 mg x 4/zi), rifabutin – 150 mg x 2/zi şi ciprofloxacin 500 – mg x 2/zi, timp de 10 zile⁵.

În cazul eşecului terapeutic la regimuri de tratament care au inclus claritromicină sau levofloxacină, se va evita utilizarea acestora şi se va opta pentru terapia cvadruplă¹.

La pacienţii la care tripla terapie iniţială a eşuat, se va alege levofloxacina (asociere amoxicilină, levofloxacină şi IPP timp de 14 zile). Din păcate, au apărut veşti proaste legate de rezistenţa la levofloxacină (de exemplu, în regiunea din jurul orașului Houston, ajunge la 31%²). De remarcat atenţionarea autorităţilor americane (FDA) din domeniul reglementării medicamentelor privind evitarea pe cât posibil a folosirii chinolonelor în tratamentul sinuzitelor şi bronşitelor din cauza reacţiilor adverse³.

Terapia de a treia linie în tratamentul infecției cu Helicobacter pylori

Terapia de a treia linie sau de „salvare” presupune 14 zile de tratament cu: IPP (lansoprazol 30 mg x 2/zi), citrat potasic de bismut 220 mg x 2/zi, tetraciclină 500 mg x 4/zi sau amoxicilină 1 g x 3/zi şi furazolidon 100 mg x 3/zi sau tetraciclină 500 mg x 4/zi sau metronidazol 400 mg x 4/zi (dacă nu a fost folosit mai sus).

Uimitor este că grupul de specialişti din Consensul de la Toronto consideră inutilă administrarea probioticelor¹ pentru a combate efectele adverse ale tratamentului antibiotic de două săptămâni sau pentru ameliorarea ratei de eradicare.

În cazul în care recomandăm cvadrupla terapie, este important să informăm pacientul asupra efectelor tratamentului cu preparate de bismut⁵ (ca scaunele închise la culoare) sau privind evitarea asocierii lor cu alte medicamente cu efect asupra coagulării (antiinflamatoare nesteroidiene). La fel de important este să atenţionăm pacienţii asupra evitării consumului de alcool în timpul tratamentului cu metronidazol, pentru a evita apariţia unor efecte adverse ca flush, cefalee, greaţă, vărsături, transpiraţii şi tahicardie. Levofloxacinul poate cauza diaree şi colită cu Clostridium difficile la pacienţii vârstnici sau imunodeprimaţi, iar claritromicina şi metronidazolul pot cauza un gust metalic neplăcut.

Prognostic

Prognosticul infecţiei uşoare şi asimptomatice este excelent, chiar și al pacienţilor cu simptomatologie mai severă, deşi până la 20% pot prezenta recidivă a infecţiei⁴.

Infecţiile severe şi netratate au un prognostic mai prost dat de leziunile extensive care apar şi dau hemoragie, anemie, hipotensiune. Se lucrează la un vaccin numit Helicovax care să împiedice colonizarea stomacului de către bacterie. S-ar părea că va fi posibil în viitor să se folosească inhibitori speciali, care să blocheze aderarea bacteriei la nivelul mucoasei gastrice. Indiferent de tratamentele viitoare, eradicarea infecţiei cu H. pylori rămâne o problemă actuală şi deseori dificil de rezolvat în practică.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referinţe bibliografice:

1. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SF, et al. The Toronto Consensus for Treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology. 2016;151:51-69.e14.
2. Graham DY, Laine L. The Toronto Helicobacter pylori Consensus in Context. Gastroenterology. 2016;151:9-12.
3. US Food and Drug Administration. FDA approves safety labeling changes for fluoroquinolones. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm500325.htm. Accessed August 15, 2016.
4. gov. Helicobacter pylori and Cancer. Reviewed Sep 5, 2013.
5. Chey, W. et al. American College Gastroenterology Guideline on the management of Helicobacter pylori Amer. J. Gastro, 102:1808-1825, 2007.
6. Jani O’Rourke and Günter Bode.: Mobley HLT, Mendz GL, Hazell SL, editors.Washington (DC): ASM Press; 2001. Helicobacter pylori: Physiology and Genetics.
7. Morgan DR, Crowe SE. Heliobacter pylori In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/Diagnosis/Management. 10th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016:chap 51.

Dr. Claudia Mihaela Vasiliu

medic specialist gastroenterologie
Spitalul Orășenesc Panciu, Clinica Regina Maria, București