Adiponectina, efecte fiziologice și implicații patologice

Dintre adipokine, adiponectina este principala moleculă cu rol antiinflamator, majoritatea adipokinelor având un efect proinflamator. Adipokinele, molecule secretate de țesutul adipos, au implicații neuroendocrine importante, fiind implicate în reglarea metabolismului intermediar, energetic și inflamației. Cu toate că este secretată la nivelul țesutului adipos, concentrația serică a adiponectinei este invers proporțională cu adipozitatea. Hipoadiponectinemia este întâlnită în patogenia mai multor maladii metabolice și cardiovasculare, chiar și a afecțiunilor maligne. Astfel, menținerea nivelurilor serice normale devine importantă pentru prevenția acestora.

Cuprins

Țesutul adipos, sediul sintezei adipokinelor

Adiponectina, secreție și reglare

Adiponectina nu se modifică în raport cu aportul alimentar

Implicațiile fiziopatologice ale adiponectinei

Terapia hipoadiponectinemiei

Concluzii

Bibliografie

Țesutul adipos, sediul sintezei adipokinelor

În ultimii ani, țesutul adipos a început să fie privit drept un organ endocrin cu o activitate intensă, fiind sediul sintezei adipokinelor, molecule implicate în reglarea metabolismului și a homeostaziei energetice. Acestea funcționează similar hormonilor clasici, având efecte asupra mai multor sisteme și organe precum creierul, ficatul sau sistemul imunitar, fiind implicate în reglarea comportamentului alimentar și balanței energetice, însă și în procesele inflamatorii  [1-6].

Spre deosebire de majoritatea adipokinelor, concentrația serică a adiponectinei este invers proporțională cu adipozitatea. Inițial, aceasta a fost descrisă inițial drept un peptid a cărui concentrație plasmatică variază în obezitate. Ulterior, după observarea efectelor sale de reglare a expresiei unor molecule de adeziune endotelială, potențialul său antiateroclerotic a fost confirmat. Mai mult, s-a stabilit contribuția sa și la menținerea sensibilității la insulină și a homeostaziei energetice  [3,4].

Adiponectina, secreție și reglare

Adiponectina este un peptid de 244 aminoacizi, fiind sintetizată în principal la nivel adipocitar, însă poate fi secretată în cantități reduse și de către alte țesuturi precum ficatul, miocardul, mușchiul scheletic, colonul, placenta, glandele salivare sau hipofiza. Sinteza de la nivelul altor țesuturi contribuie într-o proporție redusă la nivelurile serice ale acesteia, determinând mai ales efecte autocrine sau paracrine. Adiponectina își exercită funcțiile în urma activării receptorilor săi specifici ce se găsesc exprimați la nivelul unui număr mare de țesuturi [2,3,6,7].

Sinteza sa are loc la  nivelul adipocitelor mature din țesutul adipos alb subcutanat, visceral sau perivascular. Nivelurile serice normale sunt între 2 și 30 μg/mL, acestea fiind influențate atât de factori genetici cât și de stil de viață (dietă, activitate fizică). Concentrația serică suferă o ușoară variație în decursul a 24 de ore, fiind mai mare dimineața și minimă noaptea și este cu aproximativ 40% mai mare la femei față de bărbați, întrucât testosteronul determină o diminuare a adiponectinei serice, pe când administrarea de estrogeni sau ovariectomia nu o influențează. De asemenea, nivelurile serice sunt scăzute de către prolactină și glucocorticoizi [2,3,6-8].

Adiponectina nu se modifică în raport cu aportul alimentar

În general, nivelurile mai multor hormoni implicați în homeostazia energetică suferă modificări semnificative ale nivelurilor serice postprandial, însă adiponectina nu se modifică în raport cu aportul alimentar. Indivizii monitorizați timp de 22 de ore, hrăniți de trei ori în acest interval, nu au prezentat fluctuații ale nivelului de adiponectină din sânge. De asemenea, nici în cazul indivizilor cu rezistență la insulină nu s-au observat modificări semnificative [4].

A fost stabilită o legătură directă dintre concentrația serică de adiponectină și țesutul adipos subcutanat și una inversă cu cel visceral. Deși grăsimea viscerală este responsabilă pentru secreția unei mari părți din adiponectina circulantă, nivelurile serice scad la obezi întrucât în adipocitele hipertrofiate, pline cu acizi grași, apare o inhibiție a sintezei acesteia. Astfel, scăderea depozitelor adipocitare de la nivel visceral la indivizi obezi poate determina o creștere a adiponectinemiei, pe când diminuarea adipozității subcutanate la persoanele cu greutate normală poate duce la o scădere a acesteia [3,4]. Cu toate că grăsimile alimentare și adipozitatea în exces sunt asociate cu hipoadiponectinemie, concentrația serică a acestei adipokine pare a fi influențată într-o mare proporție și de către metabolismul energetic [4].

Implicațiile fiziopatologice ale adiponectinei

Hormonii adipocitari influențează mai multe procese metabolice, printre care acțiunea insulinei, angiogeneza, remodelarea vasculară sau reglarea balanței energetice [4,6]. Adiponectina acționează într-un mod paracrin și autocrin la nivelul țesutului adipos și endocrin asupra celorlalte țesuturi [3,5].

La nivel muscular și hepatic stimulează catabolismul acizilor grași, reduce gluconeogeneza hepatică și crește sensibilitatea la insulină și, implicit, captarea glucozei [2,3,5,7]. La nivel endotelial prezintă un efect protector împotriva apoptozei induse de speciile reactive de oxigen. De asemenea, inhibă sinteza moleculelor de adeziune endotelială, proliferarea celulelor musculaturii netede, diferențierea monocitelor în macrofage și formarea celulelor spumoase. Adiponectina prezintă efecte antiinflamatoare și antiaterogenice și datorită capacității sale de a stimula producția de oxid nitric [2,3,7,9].

La nivelul țesutului adipos, adiponectina stimulează diferențierea adipocitelor, crește acumularea de lipide și transportul de glucoză sub acțiunea insulinei. Mai mult, inhibă sinteza interleukinelor 6 și 8 și eliberarea unor factori proinflamatori de către macrofagele și monocitele de la nivel adipocitar [2,3]. Adiponectina este implicată în reglarea proliferării celulelor β pancreatice, sugerând o reglarea directă a secreției de insulină [2]. De asemenea, prezintă efecte antiapoptotice, mai ales în cazul miocitelor și celulelor β pancreatice [3].

Menținerea homeostaziei energetice

Balanța energetică influențează masa țesutului adipos alb, care reglează sinteza și secreția hormonilor adipocitari. Pe lângă leptină, adiponectina este unul dintre hormonii adipocitari implicați în reglarea balanței energetice. Inițial, implicarea adiponectinei în reglarea metabolismului energetic a fost pusă pe seama îmbunătățirii sensibilității la insulină. Ulterior, s-au găsit dovezi ce susțin implicarea directă a acestei adipokine în menținerea homeostaziei energetice [4].

Având în vedere alimentarea intermitentă și variația disponibilității hranei, organismul uman are un sistem hormonal complex care asigură un echilibru între aportul alimentar, stocarea excesului și rata metabolică. Astfel, o parte dintre acești hormoni sunt „hormoni ai foamei”, stimulând aportul alimentar și scăzând rata metabolică. Spre deosebire de aceștia, „hormonii sațietății” cresc rata metabolică și diminuează aportul alimentar, prevenind o creștere exagerată a depozitelor adipocitare [4].

Adiponectina, hormonul foamei

Adiponectina face parte din acea prima categorie, rolul său de „hormon al foamei” a fost confirmat în studiile pe animale, observându-se că nivelurile serice scad în timpul postului și cresc la realimentare. În mușchiul scheletic, aceasta stimulează metabolismul energetic, cu toate că nu s-a stabilit în ce măsură este un efect autocrin, întrucât adiponectina este sintetizată în cantități reduse și la acest nivel. La adipocitar, determină și o scădere a ratei lipolizei, adițional îmbunătățirii răspunsului la insulină. Pe lângă acțiunile sale de la nivel periferic, adiponectina pare să acționeze și direct la nivel central pentru reglarea comportamentului alimentar și a consumului energetic [2,4].

Hipoadiponectinemia din maladiile metabolice moderne

Obezitatea are o prevalență tot mai mare în populație, caracterizată printr-un număr crescut de adipocite hipertrofiate. În obezitate, dereglările adipocitare apar din cauza infiltrării la acest nivel a celulelor implicate în procesele inflamatorii, în special macrofagelor activate. Mai mult, stimularea diferențierii preadipocitelor în adipocite mature, controlată de adiponectină, este alterată [4,6,7]. Nivelurile serice ale adiponectinei sunt reduse la indivizii obezi, spre deosebire de cei cu greutate normală și, de asemenea, la indivizii cu rezistență la insulină, hipertensiune sau dislipidemie [3,5-7,9].

Dereglarea raportului normal dintre adipokinele pro- și antiinflamatorii joacă un rol important în apariția rezistenței la insulină la persoanele obeze [1,3]. Scăderea nivelurilor plasmatice ale adiponectinei, observată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, cu sindrom metabolic sau cu sindrom coronarian, joacă un rol important în dezvoltarea rezistenței la insulină [3,5,9].

O scădere importantă a concentrației serice de adiponectină s-a observat și la prediabetici înaintea instalării rezistenței la insulină. Astfel, hipoadiponectinemia este considerată a sta la baza dezvoltării stării de rezistență la insulină la diabetici și obezi [4]. În cazul pacienților cu sindrom metabolic, similar diabeticilor și obezilor, nivelurile serice de adiponectină scad, iar cele ale adipokinelor proinflamatorii cresc, reprezentând un factor agravant al riscului cardiovascular [3,6,7,10].

Țesutul adipos visceral prezintă o importanță deosebită având în vedere implicarea sa în secreția de adipokine pro- și antiinflamatorii [7]. Dezvoltarea exagerată a acestuia întâlnită la acești pacienți interferează cu sinteza și secreția fiziologică a acestora și induce o stare de inflamație cronică redusă, care predispune la apariția sau/și progresul maladiilor metabolice asociate obezității, precum rezistența la insulină, dislipidemia sau bolile cardiovasculare [3,6,7,10].

Recent s-a demonstrat influența aportului caloric asupra sintezei de adiponectină. Restricția calorică determină o creștere a nivelurilor serice ale adiponectinei la obezi. O scădere de 10-20% a greutății corporale a indus o creștere semnificativă a adiponectinemiei. Totodată, sensibilitatea la insulină a crescut semnificativ la acești indivizi. Însă alte studii, în care scăderea ponderală a fost mai redusă, în jur de 7-12%, nu au raportat o diferență semnificativă. De asemenea, pentru femeile cu o greutate corporală normală, restricția calorică nu a determinat o creștere a nivelului seric de adiponectină [4].

Influența asupra riscului cardiovascular

Spre deosebire de alte adipokine, adipoectina prezintă un rol protector la nivel cardiovascular, prin creșterea sensibilității la insulină și prin efectul său pozitiv asupra metabolismului glucidic și lipidic [2,3].

Diminuarea adiponectinei la nivel seric, întâlnită în obezitate, este asociată cu creșterea riscului cardiovascular și disfuncției arteriale periferice, iar adulții cu hipertensiune au adiponectinemia mai mică decât cei normotensivi. De asemenea, nivelurile serice sunt corelate invers cu riscul de infarct miocardic, adiponectina având efecte protectoare, antiapoptotice la nivelul cardiomiocitelor [3,6,8].

Aceasta prezintă efecte antiaterogenice și antiinflamatorii, hipoadiponectimenia fiind implicată în patogenia maladiilor cardiovasculare, hipertensiunii și hipertrofiei ventriculare. Mai mult, valorile serice ridicate ale adiponectinei conferă un prognostic bun în ceea ce privește dezvoltarea bolilor cardiovasculare [7].

Rol protector în ateroscleroză

Rolul protector al adiponectinei în ateroscleroză presupune medierea interacțiunii dintre celulele implicate în acest proces (celulele endoteliale, leucocite, trombocite) și protejarea endoteliului vascular împotriva leziunilor. La nivel endotelial inhibă producția de citokine, diminuând capacitatea acestora de a fi activate de către stimuli inflamatori, iar prin activarea receptorilor săi specifici de la nivelul macrofagelor și monocitelor, scade acumularea celulelor inflamatorii la locul leziunii vasculare. De asemenea, stimulează sinteza de oxid nitric și crește stabilitatea plăcii de aterom. Mai mult, concentrația sa serică este corelată pozitiv cu capacitatea de vasodilatare arterială după administrarea de nitroglicerină [2,3].

A fost descris și un efect antioxidant al acesteia, întrucât adiponectina inhibă factorul de creștere endotelială care este implicat în generarea speciilor reactive de oxigen și a accentuării stresului oxidativ la nivel endotelial [3].

BIGOREXIA, OBSESIA PENTRU MUȘCHI ȘI OROAREA DE GRĂSIME

În studiile pe animale s-a observat o amelioare a disfuncției endoteliale și o scădere a riscului aterosclerotic dezvoltate pe fondul obezității odată cu creșterea adiponectinemei. Tratamenntul cu adiponectină a rezultat într-o reducere considerabilă a plăcii de aterom de la nivelul aortei, alături de o scădere a moleculelor de adeziune endotelială, confirmându-se rolul său protector cardiovascular [6].

Implicarea adiponectinei în carcinogeneză

Abilitatea adiponectinei de a crește sensibilitate la insulină alături de efectele sale antiproliferative au indicat potențialul acestei adipokine de a deveni un marker util în prognosticul și diagnosticul neoplasmelor [2].

Observarea unei corelații negative între adiponectinemie și riscul de dezvoltare a neoplasmelor a condus la ideea unor posibile efecte ale adiponectinei asupra tumorilor maligne. Astfel, s-a determinat că mai multe tipuri de linii celulare tumorale exprimă receptori pentru adiponectină, printre acestea se află cele de prostată, plămân, colon, hepatice, mamare sau gastrice. Mai mult, s-a demonstrat, în experimentele cu culturi celulare, că aceasta limitează proliferarea și induce apoptoza celulelor canceroase [2,9]. Adiponectina este un marker util pentru aprecierea riscului de dezvolare a neoplasmelor la pacienții obezi. Mai mult, reprezintă molecula care face legătura între țesutul adipos și carcinogeneză [2].

Terapia hipoadiponectinemiei

Efectele sale antiinflamatoare, antiaterogenice și de îmbunătățire a sensibilității la insulină au făcut ca adiponectina să fie considerată o moleculă cu potențial terapeutic [2,3]. Stategiile terapeutice ar putea fi țintite pe stimularea sintezei adiponectinei sau pe dezvoltarea unor agoniști ai receptorilor săi [3].

Cu toate că administrarea de adiponectină exogenă s-a dovedit utilă în ameliorarea bolilor cardiovasculare în experimentele pe animale, având în vedere impedimentele ce însoțesc administrarea la om, creșterea sintezei endogene este preferabilă [7].

Dintre medicamentele utilizate în mod curent, tiazolindindionele, hipoglicemiantele folosite în terapie diabetului zaharat de tip 2 sau sartanii, agenții antihipertensivi, determină o creștere a nivelurilor serice de adiponectină. De asemenea, statinele (simvastatina), fibrații (benzafibrat, fenefibrat) și nebivololul au o influență pozitivă [2,3,6-8].

Exercițiile fizice moderate și scăderea în greutate fie prin restricție calorică, fie prin operația bariatrică s-au dovedit utile în creșterea adiponectinei serice la indivizi supraponderali sau obezi și la diabetici [6].

Restricția calorică

Restricția calorică este cea mai eficientă metodă de a crește sinteza de adiponectină. Însă, de cele mai multe ori, aceasta este însoțită de o reducere a adipozității, astfel încât nu se poate discrimina exact între efectul restricției calorice sau cel determinat de reducerea masei de țesut adipos alb. Cu toate acestea, studiile pe animale au arătat că aportul energetic este factorul principal care controlează sinteza de adiponectină, variația masei țesutului adipos alb având un rol minor [4]. Schimbarea dietei din punct de vedere al modificării cantității de lipide, însă cu menținerea numărului de calorii constant, nu a determinat o modificare a concentrației serice de adiponectină, atât la obezi, cât și la indivizii cu greutate normală [4].

Adiponectina este invers corelată cu încărcătura glicemică a dietei. Mai mult, aportul corespunzător de fibre, magneziu, nuci și consumul moderat de cafea determină o creștere a adiponectinemiei. De asemenea, utilizarea unor suplimente alimentare, precum a extractului de usturoi, uleiului de pește, a acizilor grași Omega-3, extractului de sâmbure de strugure, extractului de ceai verde, a taurinei sau resveratrolului au îmbunătățit adiponectinemia [2,6,7,11].

Concluzii

Adiponectina, pe lângă efectele benefice asupra metabolismului glucidic și lipidic și asupra homeostaziei energetice, prezintă un rol protector la nivel vascular, prin acțiunile sale antidiabetice, antiinflamatorii, antioxidante, antiapoptotice, antiaterogenice, vasodilatatoare și antitrombotice, iar scăderea concentrației serice determină o creștere a riscului cardiometabolic.

Având în vedere legătura dintre adiponectină și maladiile moderne cu o prevalență mare în populație, menținerea unor niveluri optime este de dorit. Exercițiile fizice, dieta mediteraneeană cu un consum crescut de fructe, nuci, cafea, menținerea greutății corporale normale sau chiar utilizarea unor agenți terapeutici ori a unor suplimente alimentare contribuie la creșterea nivelurilor serice.

Referințe bibliografice:

1. Kwon, H. and J.E. Pessin, Adipokines mediate inflammation and insulin resistance. Front Endocrinol (Lausanne). 4: p. 71.
2. Dalamaga, M., K.N. Diakopoulos, and C.S. Mantzoros, The role of adiponectin in cancer: a review of current evidence. Endocr Rev. 33(4): p. 547-94.
3. Balsan, G.A., et al., Relationship between adiponectin, obesity and insulin resistance. Rev Assoc Med Bras (1992). 61(1): p. 72-80.
4. Lee, B. and J. Shao, Adiponectin and energy homeostasis. Rev Endocr Metab Disord. 15(2): p. 149-56.
5. Hoffstedt, J., et al., Adipose tissue adiponectin production and adiponectin serum concentration in human obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(3): p. 1391-6.
6. Ebrahimi-Mamaeghani, M., et al., Adiponectin as a potential biomarker of vascular disease. Vasc Health Risk Manag. 11: p. 55-70.
7. Lopez-Jaramillo, P., et al., The role of leptin/adiponectin ratio in metabolic syndrome and diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 18(1): p. 37-45.
8. Kim, D.H., et al., Adiponectin levels and the risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis. Hypertension. 62(1): p. 27-32.
9. Macis, D., A. Guerrieri-Gonzaga, and S. Gandini, Circulating adiponectin and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol. 43(4): p. 1226-36.
10. Ntzouvani, A., et al., Reduced circulating adiponectin levels are associated with the metabolic syndrome independently of obesity, lipid indices and serum insulin levels: a cross-sectional study. Lipids Health Dis. 15(1): p. 140.
11.  Gómez-Arbeláez D, Lahera V, Oubina P, Valero-Munoz M,de Las Heras N, Rodríguez Y, García RG, Camacho PA, López-Jaramillo P. Aged garlic extract improves adiponectin levels in subjects with metabolic syndrome: a double-blind, placebocontrolled, randomized, crossover study. Mediators Inflamm 2013;2013:285795. doi: 10.1155/2013/285795).

Farmacist Anca Ungurianu

asistent universitar, Catedra de Biochimie
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București