Afecțiunile tiroidiene și sistemul osos

Dr. Elena-Iuliana Paşcu, medic specialist endocrinologie , Sanamed Hospital Bucureşti

Hormonii tiroidieni sunt esenţiali pentru dezvoltarea scheletului. Hipotiroidismul la copil provoacă o întârziere a dezvoltării scheletului, o creştere liniară perturbată şi o afectare a acumulării de minerale osoase. Disgenezia epifizară este semnalată de caracteristicile clasice ale epifizelor la radiografie. Substituţia hormonilor tiroidieni stimulează recuperarea creşterii şi maturarea osoasă, dar recuperarea poate fi incompletă fiind dependentă de durata şi severitatea hipotiroidismului înainte de tratament. La adulţi, tirotoxicoza provoacă osteoporoză severă şi posibil fracturi, dar cazurile sunt rare datorită diagnosticului şi tratamentului prompte. Datele recente indică, totuşi, că hipertiroidismul subclinic este asociat cu densitatea minerală osoasă scăzută (BMD) şi un risc crescut de fractură. Studiile populaţionale au arătat, de asemenea, că variaţia statusului hormonal tiroidian în intervalul de referinţă la femeile aflate în perioada postmenopauză este asociată cu modificarea BMD şi a riscului de fractură.

Introducere

Condrocitele, osteoblastele, osteocitele şi osteoclastele cuprind cele patru tipuri majore de celule din scheletul uman. Condrocitele formatoare de cartilaj, osteoblastele care formează osul şi osteocitele terminal diferenţiate sunt derivate din mezenchim, în timp ce osteoclastele multinucleate resorbante osoase se diferenţiază de celulele precursoare ale liniei monocite-macrofage. Condrocitele şi osteoblastele răspund direct la hormonii tiroidieni şi, în timp ce activitatea osteoclastului este sensibilă şi la modificările statusului tiroidei, rămâne neclar dacă osteoclastele sunt celulele ţintă directe sau dacă efectele hormonilor tiroidieni asupra resorbţiei osoase sunt indirecte şi mediate prin acţiuni tiroidiene primare în alte tipuri de celule. Efectele hormonilor tiroidieni asupra funcţiei osteocitelor nu sunt cunoscute [1].

Formarea osoasă şi creşterea

În timpul dezvoltării scheletului, formarea oaselor are loc prin două procese distincte. Oasele plate ale craniului şi ale pelvisului, împreună cu treimea laterală a claviculei, se formează prin osificare intramembranoasă în care celulele progenitoare mezenchimale se condensează şi se diferenţiază direct în osteoblaste [2]. Oasele lungi şi vertebrele se formează prin osificare endocondrală după ce precursorii mezenchimali se diferenţiază de condrocite [3]. Cartilajele de creştere epifizare se formează la capetele dezvoltării oaselor lungi şi conţin condrocite care se organizează în zone distincte de rezervă, proliferative, prehipertrofice şi hipertrofice. Progresia celulelor progenitoare din zona de rezervă prin zonele proliferative şi hipertrofice este însoţită de o creştere mare a volumului celular care este responsabil de creşterea liniară. Condrocitele care se diferenţiază secretă o matrice cartilaginoasă bogată în colagen de tipurile II şi X. În cele din urmă suferă apoptoză şi eliberează factori de creştere şi citokine care stimulează invazia vasculară şi migraţia osteoblastelor şi osteoclastelor, care modelează şi mineralizează osul în curs de dezvoltare [4]. Creşterea liniară progresează până la pubertate, când cartilajele de creştere fuzionează, dar acumularea de minerale osoase continuă până când se atinge masa osoasă maximă în deceniul al treilea de viaţă [5].

Întreţinerea oaselor adulţilor

La adulţi, structura şi funcţia scheletului sunt menţinute printr-un proces continuu, mediat de ciclul de remodelare osoasă [6]. Osteocitele sunt celule diferenţiate terminal ale liniei osteoblastelor. Acestea semnalează afectarea mecanică şi microdeteriorarea oaselor şi orchestrează activităţile osteoclastelor de resorbţie osoasă şi osteoblastelor formatoare de os în cadrul unui ciclu coordonat de resorbţie şi formare osoasă [7]. Resorbţia şi formarea osoasă sunt cuplate în timp şi spaţiu, astfel încât modelarea şi remodelarea osoasă ţintite permit scheletului adult să repare şi să înlocuiască ţesutul vechi şi deteriorat ca răspuns la vătămări şi încărcare mecanică sau să reacţioneze rapid la cerinţele homeostazei minerale [8]. Decuplarea acestor procese duce la pierderea accelerată a masei osoase în osteoporoză sau la acumularea ei în osteopetroză.

Acţiunea hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni au efecte importante asupra dezvoltării scheletului, creşterii liniare şi a menţinerii masei şi rezistenţei oaselor adulte. Glanda tiroidă secretă, în principal, tiroxina (3,5,3′,5′-l-tetraiodotironină, T4), iar nivelul circulant al T4 este de aproximativ patru ori mai mare decât concentraţia hormonului biologic activ 3,5,3′-l-triiodotironină (T3) [9]. O buclă clasică de feedback negativ endocrin menţine o relaţie inversă între concentraţiile circulante ale hormonilor tiroidieni şi hormonul de stimulare a tiroidei (tirotropină, TSH), stabilind astfel funcţionalitatea axului hipotalamo-hipofizo-tiroidian (HHT) [10].

T4 şi T3 intră în celulele ţintă prin intermediul unui transport activ care implică mai multe proteine transportoare specifice, inclusiv transportorii monocarboxilaţi 8 şi 10 (MCT8, MCT10), proteină transportoare anionică organică 1c1 (OATP1c1) şi transportori de aminoacizi de tip l şi 2 (LAT1, LAT2) [11]. Odată ajunşi în interiorul celulei ţintă, T4 şi T3 sunt metabolizaţi fie prin activarea iodotironinei deiodinază de tip 2 (DIO2), fie prin inactivarea enzimei de tip 3 (DIO3). Astfel, echilibrul activităţilor DIO2 şi DIO3 reglează furnizarea intracelulară a hormonului activ, T3 [9]. T3 intră apoi în nucleul de unde se leagă şi activează fie receptorul de hormoni tiroidieni α, fie β (TRα, TRβ). TRs funcţionează ca factori de transcripţie dependenţi de hormoni care reprimă expresia genelor ţintă în absenţa hormonului şi stimulează transcripţia genică ca răspuns la legarea T3 [12]. TRβ este principalul receptor exprimat în hipotalamus şi hipofiză unde mediază controlul negativ al axului HHT, în timp ce TRα este principalul receptor exprimat în schelet şi mediază acţiunea T3 în os şi cartilaj [1].

Consecinţe scheletice ale bolii tiroidiene la copii

Hipotiroidismul

Hipotiroidismul în copilărie este relativ frecvent şi determină întârzierea dezvoltării scheletului, întârzierea creşterii şi statură mică, cu maturare osoasă afectată din cauza osificării endocondrale defecte. Osificarea intramembranoasă deteriorată are ca rezultat închiderea întârziată a fontanelelor, suturile craniene patente persistent şi o punte nazală tipic plată şi facies caracteristic. În cazuri grave, nediagnosticate, există o încetare completă a creşterii postnatale şi displazie scheletică, cu caracteristici radiologice caracteristice, care includ disgenezia epifizară, luxaţia congenitală a şoldului, imaturitatea vertebrală, scolioza, fontanelele şi suturile patente cu erupţie dentară întârziată [1].

Tratamentul prompt al copiilor cu substituţia hormonilor tiroidieni induce o perioadă de creştere rapidă, „recuperarea creşterii” în care sunt accelerate maturarea scheletului şi vârsta osoasă. În cele din urmă, pot fi de aşteptat înălţimea normală şi densitatea minerală osoasă (BMD) ale adulţilor [13]. Cu toate acestea, înălţimea prognostică a adulţilor nu poate fi întotdeauna realizată şi, în astfel de cazuri, deficitul se corelează cu severitatea hipotiroidismului şi cu durata acestuia înainte de începerea substituţiei hormonilor tiroidieni [14].

Hipertiroidismul

Tirotoxicoza la copii este relativ rară şi determină o osificare intramembranoasă şi endocondrală accelerată şi o intensificare a ratei de creştere liniară [1]. Paradoxal, progresul în vârsta osoasă poate duce la fuziunea prematură a cartilajelor de creştere şi încetarea precoce a creşterii, ceea ce duce la statura joasă persistentă [15]. În tirotoxicoza severă la copiii mici, închiderea precoce a suturilor craniene poate duce la craniosinostoză cu sechele neurologice. Hipertiroidismul netratat în timpul sarcinii este, de asemenea, asociat cu craniosinostoză şi poate fi un factor de risc cauzal [16].

Astfel, consecinţele scheletice opuse ale hipotiroidismului şi tirotoxicozelor din copilărie, împreună cu răspunsul rapid al scheletului hipotiroidian la substituţia hormonilor tiroidieni, demonstrează că starea eutiroidiană normală în timpul creşterii şi adolescenţei este esenţială pentru a stabili masa şi rezistenţa osoasă la vârsta adultă precoce [1].

Consecinţe scheletice ale bolii tiroidiene la adulţi

S-au publicat mai multe studii care au investigat influenţa bolii tiroidiene asupra scheletului. Cu toate acestea, interpretarea globală a rezultatelor acestor studii este limitată de proiectarea heterogenă a studiilor, factori de confuzie, lipsa de semnificaţie statistică şi analize diferite ale punctelor finale [1]. Cu toate acestea, s-au efectuat studii mari, inclusiv metaanalize individuale extinse ale subiecţilor, iar acest articol se va concentra pe studiile mai mari şi mai recente.

Hipotiroidismul

Analiza histomorfometrică precoce a demonstrat că hipotiroidismul duce la un turnover osos scăzut, cu scăderea formării osoase osteoblastice şi reducerea resorbţiei osoase osteoclastice. Ciclul prelungit de remodelare a osului include o perioadă mai lungă de mineralizare secundară, ceea ce duce la o creştere netă a mineralizării osoase şi a masei fără o modificare a volumului osos [17]. Aceste modificări sunt foarte lente, iar urmărirea prospectivă pe termen lung a pacienţilor cu hipotiroidie netrataţi ar fi necesară pentru a demonstra modificări semnificative clinic ale DMO prin tehnici imagistice non-invazive. Astfel, nu există date clinice valide care să demonstreze consecinţele scheletice ale hipotiroidismului la adulţi.

Pubertatea precoce

Hipertiroidismul

În schimb, hipertiroidismul determină un turnover osos ridicat cu o frecvenţă crescută de iniţiere a locurilor de remodelare osoasă, împreună cu rate crescute de resorbţie şi formare. Timpul de remodelare este scurtat cu dezechilibrul dintre resorbţie şi formare, ceea ce duce la o pierdere netă de aproximativ 10% din os per ciclu de remodelare [18]. Astfel, hipertiroidismul este o cauză stabilită de turnover osos ridicat cu pierderi osoase accelerate care duc la osteoporoză şi sensibilitate crescută la fracturi. Osteoporoza severă rezultată din tirotoxicoza netratată este acum rară din cauza diagnosticului şi a tratamentului precoce, deşi hipertiroidismul nediagnosticat este un factor de risc important pentru pierderea osoasă secundară şi osteoporoza la pacienţii care se prezintă la spital cu fractură [19]. În consecinţă, studiile populaţionale au demonstrat un risc crescut de fractură în tirotoxicoză, în special la femeile în postmenopauză [20].

Boala tiroidiană subclinică

Hipotiroidismul subclinic este definit biochimic ca apariţia concentraţiilor circulante de T4 şi T3 în intervalele lor de referinţă normale în prezenţa unui nivel TSH ridicat peste intervalul de referinţă. În schimb, hipertiroidismul subclinic apare atunci când nivelurile de T4 şi T3 sunt în limitele lor de referinţă, dar concentraţia TSH este supresată sub intervalul de referinţă. Efectul hipotiroidismului subclinic asupra mineralizării osoase şi a sensibilităţii la fracturi nu a fost studiat pe larg [1], dar o metaanaliză recentă a datelor individuale de la 70.298 de subiecţi din 13 studii prospective de cohortă constând din 762.401 de persoane – ani de urmărire nu a demonstrat nicio asociere cu fractura [20].

Pubertatea întârziată

Mai multe studii au investigat relaţia dintre hipertiroidismul subclinic şi BMD sau riscul de fractură [1], iar studiile populaţionale mari au sugerat o creştere a turnoverului osos, scăderea BMD şi un risc crescut de fractură, în special la femeile în postmenopauză, deşi heterogenitatea dintre studii a împiedicat concluzii ferme în mai multe metaanalize şi analize [21-23].

Variaţia în intervalul eutiroidian

Aceste descoperiri sugerează posibilitatea că statusul tiroidei chiar şi în intervalul de referinţă normal este o variabilă continuă legată de BMD şi rezistenţă osoasă. O serie de studii au fost publicate pentru a aborda această problemă, dar datele au fost contradictorii, în mare parte din cauza heterogenităţii, în special în ceea ce priveşte vârsta şi sexul cohortelor şi diferenţele de dimensiune a studiului [24]. Recent, a fost efectuată o metaanaliză participantă individuală care a inclus date de la 56.835 de subiecţi (n = 2565 cu fractură de şold) din 12 studii de cohortă prospective constând în 659.059 de persoane-ani de urmărire. Acest studiu a demonstrat că TSH mai scăzut şi fT4 mai mare în cadrul intervalului de referinţă a fost asociat cu un risc crescut de 22–25% de fracturi de şold [25]. Luate împreună, aceste studii indică faptul că statusul tiroidian la limita superioară a intervalului de referinţă eutiroid este asociat cu BMD scăzută şi un risc crescut de fractură [1].

Terapia de supresie a TSH în cancerul tiroidian

Celulele maligne tiroidiene exprimă receptorul TSH, iar TSH stimulează proliferarea celulară, absorbţia de iod şi secreţia de tiroglobulină din celulele tumorale. Acest lucru este valabil şi în celulele metastatice în aproximativ 65% din cazuri. Prin urmare, există o bază bună pentru terapia de supresie a TSH folosind tiroxină. S-a demonstrat că tratamentul reduce recurenţa şi mortalitatea specifice bolii în studiile retrospective [26], în timp ce un studiu non-randomizat prospectiv a demonstrat că un grad mai mic de supresie a TSH este un predictor independent al progresiei bolii la pacienţii cu risc ridicat de boală recurentă [27].

La femeile aflate în perioada premenopauză, trei recenzii ale literaturii sistematice au arătat că tratamentul supresiv cu T4 nu a avut efect asupra DMO [21-23] şi două metaanalize nu au demonstrat niciun efect asupra DMO la şold, coloană vertebrală lombară sau radius [28]. Nu sunt disponibile date despre fracturi.

La femeile în postmenopauză, trei analize ale literaturii sistematice au demonstrat efecte conflictuale ale tratamentului supresiv cu T4 pe DMO [21-23], în timp ce două metaanalize au arătat că DMO a fost redusă cu 7% la nivelul coloanei vertebrale lombare (CI 4-10%) şi 5% la nivelul femurului (CI 2-8%) [28]. Nu sunt disponibile date prospective despre fracturi, dar datele de internare la spital pentru pacienţii cu fractură au demonstrat că incidenţa internărilor pentru fractură a fost de 2,5 ori mai mare la pacienţii cu TSH <0,05 mU/l [29]. La pacienţii cu hipertiroidie, a existat o creştere de 3 ori a fracturii şoldului şi de 4 ori o creştere a fracturilor vertebrale dacă TSH a fost supresat <0,01 mU/l [30]. În general, femeile în postmenopauză pe doze supresive de T4 pot fi expuse riscului de pierdere osoasă şi osteoporoză [1].

Hormonii tiroidieni acţionează via TRα în osteoblaste, dar acţiunile lor în osteocite şi osteoclaste nu au fost definite [1]. Hormonii tiroidieni stimulează turnoverul osos al adulţilor prin resorbţia osoasă osteoclastică crescută. La subiecţii eutiroidieni, variaţia în intervalele de referinţă pentru hormonii tiroidieni şi TSH este asociată cu pierderea osoasă. Astfel, statusul tiroidian la limita superioară a intervalului de referinţă normal este asociată cu BMD mai scăzută şi un risc crescut de fractură de fragilitate. Tirotoxicoza este o cauză bine stabilită a osteoporozei cu un turnover osos ridicat, ceea ce duce la o susceptibilitate crescută la fractură. Această complicaţie este acum rară din cauza diagnosticului şi tratamentului prompt.

Hipertiroidismul subclinic este, de asemenea, asociat cu un risc crescut de fractură atât la bărbaţi, cât şi la femei, dar mai ales la cei cu boală endogenă. Terapia de supresie a TSH în cancerul tiroidian poate fi asociată cu pierderea osoasă şi fractură la femeile în postmenopauză. Există potenţial pentru utilizarea de bifosfonaţi pentru a preveni pierderea osoasă la femeile în postmenopauză cu risc de fractură care primesc terapie de supresie a TSH pe termen lung [31]. Nu există studii prospective în acest sens, dar, deşi efectul secundar advers al fibrilaţiei atriale la pacienţii care iau bifosfonaţi este controversat, ar putea fi important, deoarece expunerea la excesul de hormoni tiroidieni la vârstnici este asociată şi cu fibrilaţie atrială şi mortalitate cardiovasculară [32]. Astfel, în ciuda studiilor preclinice care susţin potenţiala folosire a bifosfonaţilor pentru prevenirea pierderii osoase la femeile în postmenopauză cu risc de fractură care sunt expuse excesului de hormoni tiroidieni [31], alte medicamente antiresorptive pot fi teoretic utilizate conform celui mai recent ghid de tratament [33]. Cu toate acestea, sunt încă necesare studii clinice prospective ţintite pentru a oferi o bază de dovezi clară pentru intervenţia terapeutică. În general, şi în contrast cu efectele asupra scheletului juvenil în care hormonii tiroidieni sunt anabolizanţi şi stimulează creşterea şi mineralizarea oaselor, T3 exercită acţiuni catabolice în scheletul adult şi stimulează pierderea osoasă [1].

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

Bassett JH, Williams GR. Role of thyroid hormones in skeletal development and bone maintenance. Endocr Rev. 2016;37(2):135–187. doi: 10.1210/er.2015-1106;
Rice DP, Rice R. Locate, condense, differentiate, grow and confront: developmental mechanisms controlling intramembranous bone and suture formation and function. Front Oral Biol. 2008;12:22–40. doi: 10.1159/000115030;
Karsenty G, Kronenberg HM, Settembre C. Genetic control of bone formation. Ann Rev Cell Dev Biol.2009;25:629–648. doi: 10.1146/annurev.cellbio.042308.113308;
Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature. 2003;423(6937):332–336. doi: 10.1038/nature01657;
Bonjour JP, Chevalley T. Pubertal timing, bone acquisition, and risk of fracture throughout life. Endocr Rev.2014;35(5):820–847. doi: 10.1210/er.2014-1007;
Raggatt LJ, Partridge NC. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling. J Biol Chem.2010;285(33):25103–25108. doi: 10.1074/jbc.R109.041087;
Bonewald LF. The amazing osteocyte. J Bone Miner Res. 2011;26(2):229–238. doi: 10.1002/jbmr.320;
Khosla S, Westendorf JJ, Oursler MJ. Building bone to reverse osteoporosis and repair fractures. J Clin Invest.2008;118(2):421–428. doi: 10.1172/JCI33612;
Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23(1):38–89. doi: 10.1210/edrv.23.1.0455;
Andersen S, Bruun NH, Pedersen KM, Laurberg P. Biologic variation is important for interpretation of thyroid function tests. Thyroid. 2003;13(11):1069–1078. doi: 10.1089/105072503770867237;
Visser WE, Friesema EC, Visser TJ. Minireview: thyroid hormone transporters: the knowns and the unknowns. Mol Endocrinol. 2011;25(1):1–14. doi: 10.1210/me.2010-0095;
Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2012;122(9):3035–3043. doi: 10.1172/JCI60047;
Salerno M, Micillo M, Di Maio S, Capalbo D, Ferri P, Lettiero T, Tenore A. Longitudinal growth, sexual maturation and final height in patients with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. Eur J Endocrinol. 2001;145(4):377–383. doi: 10.1530/eje.0.1450377;
Rivkees SA, Bode HH, Crawford JD. Long-term growth in juvenile acquired hypothyroidism: the failure to achieve normal adult stature. N Engl J Med. 1988;318(10):599–602. doi: 10.1056/NEJM198803103181003;
Segni M, Gorman CA. The aftermath of childhood hyperthyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab.2001;14(Suppl 5):1277–1282;
Rasmussen SA, Yazdy MM, Carmichael SL, Jamieson DJ, Canfield MA, Honein MA. Maternal thyroid disease as a risk factor for craniosynostosis. Obstet Gynecol. 2007;110(2 Pt 1):369–377. doi: 10.1097/01.AOG.0000270157.88896.76;
Eriksen EF, Mosekilde L, Melsen F. Kinetics of trabecular bone resorption and formation in hypothyroidism: evidence for a positive balance per remodeling cycle. Bone. 1986;7(2):101–108. doi: 10.1016/8756-3282(86)90681-2;
Mosekilde L, Eriksen EF, Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism. Endocrinol Metab Clin N Am. 1990;19(1):35–63;
Patel KV, Brennan KL, Brennan ML, Jupiter DC, Shar A, Davis ML. Association of a modified frailty index with mortality after femoral neck fracture in patients aged 60 years and older. Clin Orthop Relat Res.2014;472(3):1010–1017. doi: 10.1007/s11999-013-3334-7;
Blum MR, Bauer DC, Collet TH, Fink HA, Cappola AR, da Costa BR, Wirth CD, Peeters RP, Asvold BO, den Elzen WP, Luben RN, Imaizumi M, Bremner AP, Gogakos A, Eastell R, Kearney PM, Strotmeyer ES, Wallace ER, Hoff M, Ceresini G, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Stott DJ, Westendorp RG, Khaw KT, Langhammer A, Ferrucci L, Gussekloo J, Williams GR, Walsh JP, Juni P, Aujesky D, Rodondi N, Thyroid Studies Collaboration Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk: a meta-analysis. JAMA.2015;313(20):2055–2065. doi: 10.1001/jama.2015.5161;
Murphy E, Williams GR. The thyroid and the skeleton. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61(3):285–298. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02053.x;
Quan ML, Pasieka JL, Rorstad O. Bone mineral density in well-differentiated thyroid cancer patients treated with suppressive thyroxine: a systematic overview of the literature. J Surg Oncol. 2002;79(1):62–69. doi: 10.1002/jso.10043;
Heemstra KA, Hamdy NA, Romijn JA, Smit JW. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma. Thyroid. 2006;16(6):583–591. doi: 10.1089/thy.2006.16.583;
Hwangbo Y, Kim JH, Kim SW, Park YJ, Park DJ, Kim SY, Shin CS, Cho NH. High-normal free thyroxine levels are associated with low trabecular bone scores in euthyroid postmenopausal women. Osteoporos Int. 2015;
Aubert CE, Floriani C, Bauer DC, da Costa BR, Segna D, Blum MR, Collet TH, Fink HA, Cappola AR, Syrogiannouli L, Peeters RP, Asvold BO, den Elzen WP, Luben RN, Bremner AP, Gogakos A, Eastell R, Kearney PM, Hoff M, Le Blanc E, Ceresini G, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Khaw KT, Langhammer A, Stott DJ, Westendorp RG, Ferrucci L, Williams GR, Gussekloo J, Walsh JP, Aujesky D, Rodondi N, Thyroid Studies Collaboration Thyroid function tests in the reference range and fracture: individual participant analysis of prospective cohorts. J Clin Endocrinol Metab. 2017;
Pujol P, Daures JP, Nsakala N, Baldet L, Bringer J, Jaffiol C. Degree of thyrotropin suppression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(12):4318–4323;
Cooper DS, Specker B, Ho M, Sperling M, Ladenson PW, Ross DS, Ain KB, Bigos ST, Brierley JD, Haugen BR, Klein I, Robbins J, Sherman SI, Taylor T, Maxon HR., 3rd Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid. 1998;8(9):737–744. doi: 10.1089/thy.1998.8.737;
Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(12):4278–4289;
Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, MacDonald TM, Morris AD, Leese GP. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):186–193. doi: 10.1210/jc.2009-1625;
Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med. 2001;134(7):561–568. doi: 10.7326/0003-4819-134-7-200104030-00009;
Williams GR. Is prophylactic anti-resorptive therapy required in thyroid cancer patients receiving TSH-suppressive treatment with thyroxine? J Endocrinol Invest. 2014;37(8):775–779. doi: 10.1007/s40618-014-0110-9;
Sharma A, Einstein AJ, Vallakati A, Arbab-Zadeh A, Walker MD, Mukherjee D, Homel P, Borer JS, Lichstein E. Risk of atrial fibrillation with use of oral and intravenous bisphosphonates. Am J Cardiol.2014;113(11):1815–1821. doi: 10.1016/j.amjcard.2014.03.008;
Vescini F, Attanasio R, Balestrieri A, Bandeira F, Bonadonna S, Camozzi V, Cassibba S, Cesareo R, Chiodini I, Francucci CM, Gianotti L, Grimaldi F, Guglielmi R, Madeo B, Marcocci C, Palermo A, Scillitani A, Vignali E, Rochira V, Zini M. Italian association of clinical endocrinologists (AME) position statement: drug therapy of osteoporosis. J Endocrinol Invest. 2016;39(7):807–834. doi: 10.1007/s40618-016-0434-8.