Amenoreea: cauze, diagnostic și tratament

Amenoreea este o tulburare caracterizată prin absența menarhei sau a întreruperii menstrelor, care poate duce la infertilitate și la scăderea calității vieții pacientelor. Tulburarea prezintă o etiologie diversă: genetică, defecte anatomice congenitale, dezechilibre hipotalamice ori hipofizare sau tratamentul medicamentos, determinarea cauzei acesteia necesitând atât examinare fizică, cât și o anamneză riguroasă, alături de teste de laborator pentru instituirea unei terapii corespunzătoare.

Amenoreea afectează femeile aflate la vârsta fertilă

Amenoreea afectează între 2 și 5% dintre femeile aflate la vârsta fertilă, fiind a șasea cauză de infertilitate și este definită drept absența menstruației în adolescență sau la maturitate. Mai multe tuburări pot duce la apariția amonoreei, de aceea este importantă o diagnosticare corectă, cu identificarea cauzei [1,2].

Amenoreea primară, definită drept absența menarhei, este cel mai adesea rezultatul unei deficiențe genetice (cum ar fi sindromul Turner) sau anatomică (precum sindromul MRKH), ce are drept consecință insuficiența ovariană primară. O evaluare este necesară în cazul pacientelor la care nu a apărut menarha la mai mult de 5 ani de la dezvoltarea inițială mamară sau care au o vârstă mai mare de 15 ani, ori care la vârsta de 13 ani nu prezintă dezvoltarea caracterelor sexuale secundare [1,2].

Amenoreea secundară este definită drept întreruperea menstrelor regulate pentru mai mult de trei luni sau a celor neregulate pentru mai mult de 6 luni. Trebuie avut în vedere faptul că un ciclu normal poate varia între 21 și 35 de zile și, cu toate că intervalul poate varia în primii ani, acesta nu este niciodată mai lung de 45 de zile [1]. De regulă etiologia acesteia include sindromul ovarelor polichistice, amenoreea hipotalamică, hiperprolactinemia sau insuficiența ovariană [1-4]. Testele inițiale includ testul de sarcină pentru excluderea acesteia și analizarea nivelurilor sangvine ale hormonului luteinizant (LH), foliculostimulant (FSH), tireotrop (TSH) și prolactinei [1,3].

Cauzele amenoreei

Amenoreea poate să apară în mod fiziologic în următoarele situații: alăptare, utilizarea contraceptivelor, administrarea de androgeni, menopauză și sarcină [1]. 

Tabel 1. Posibile cauze ale apariției amenoreei [1,3,4]      

Insuficiența ovariană primară

Insuficiența ovariană primară sau insuficiența ovariană prematură are o prevalență de aproximativ 1%, aceasta fiind diferită de procesul fiziologic al menopauzei, care apare, în mod normal, la femeile cu vârsta peste 50 de ani [1].

Aceasta presupune o disfuncție continuă ovariană sau o epuizare a foliculilor ovarieni, diagnosticul fiind confirmat prin determinarea nivelului de FSH. Determinarea trebuie realizată de două ori în aceeași lună și diagnosticul este pozitiv atunci când nivelul acestui hormon hipofizar se află, pentru pacientele sub 40 de ani, în intervalul normal pentru femeile la menopauză [1].

În peste 90% dintre cazuri apare după chimioterapie sau radioterapie, infecții, tumori sau procese autoimune. De asemenea, poate fi cauzată și de sindromul Turner. Aceasta este o maladie genetică determinată de o aberație cromozomială și prezintă mai multe semne vizibile, precum gâtul lat, linia părului la ceafă mai joasă decât în mod normal, sternul lățit, edeme la nivelul mâinilor și picioarelor. Însă în unele cazuri pacientele prezintă numai o statură mai mică și disfuncție ovariană variabilă [1].

Amenoreea de origine hipotalamică sau hipofizară

Dezvoltarea normală foliculară este dependentă, alături de sinteza estrogenică, de acțiunea gonadotropinelor hipofizare a căror secreție este controlată de către hipotalamus. Amenoreea secundară de origine hipotalamică apare din cauza unor modificări ale secreției normale a gonadoliberinei, moleculă care reglează sinteza hipofizară a hormonului foliculostimulant și luteinizant [1,3-5].

Acest tip de amenoree apare atunci când exită o perturbare a axei hipotalamus – hipofiză – ovar din cauza unui deficit energetic cauzat de stres, scădere ponderală marcată, exerciții fizice intense sau tulburări de alimentație și este responsabilă pentru aproximativ 20-35% din cazurile de amenoree secundară și 3% de amenoree primară [1,3,5,6].

Endometrioza, opțiuni terapeutice

Testele de laborator arată niveluri scăzute ale gonodotropinelor (FSH, LH) și estrogenilor, însă având în vedere că scăderea nivelurilor lor poate să apară din mai multe cauze, contexul clinic este foarte important [1]. Cel mai adesea, această amenoree funcțională apare în cazul sportivelor de performanță, atunci când trei factori stau la baza declanșării ei: aport caloric restrâns, efort fizic intens și dezvoltarea unor tulburări de alimentație. În cazul acestora, trebuie analizată atent dieta și obiceiurile alimentare, alături de screeninguri pentru sindroame de malabsorbție [1,3,7].

Totodată, aceste paciente prezintă un nivel crescut de cortizol și niveluri scăzute de insulină și de hormoni tiroidieni, apărând manifestări și la nivelul sistemului osos, cardiovascular și nervos (anxietate, depresie) [3, 7, 8].

Hiperprolactinemia

Creșterea nivelului de prolactină este factorul principal în apariția amenoreei de cauză hipofizară. Aceasta poate să fie fiziologică, în sarcină sau în perioada de alăptare, sau patologică, fiind cauzată de hipotiroidism, adenom pituitar, insuficiență renală cronică, leziuni la nivel hipotalamic sau de medicație (psihotrope, verapamil, metildopa) [1,5,9].

Creșterea prolactinei inhibă secreția de gonadotropine (LH, FSH) și se recomandă verificarea hipofizei, cu excepția cazurilor când există un tratament medicamentos cu o moleculă care are drept efect secundar hiperprolactinemia [1].

Sindromul ovarelor polichistice

Sindromul ovarelor polichistice este o afecțiune endocrină multifactorială, fiind caracterizată de disfuncție ovulatorie, rezistență la insulină (decelată prin efectuarea testului oral de toleranță la glucoză), hiperandrogenism (decelat biochimic) și ovare polichistice (evidențiate ecografic). Diagnosticul este confirmat atunci când sunt prezente hiperandrogenismul și disfuncția ovulatorie sau ovarele polichistice [1].

Deși un simptom important este rezistența la insulină, profilul lipidic al pacientelor ar trebui analizat, pentru o evaluare corectă a riscului cardiovascular. În cazul pacientelor supraponderale, reducerea masei corporale și exercițiile fizice reprezintă prima linie de tratament [1].

Amenoreea de cauză tiroidiană sau adrenală

Hipertiroidismul sever este o cauză mult mai probabilă a amenoreei decât hipertiroidismul mediu sau hipotiroidismul [1]. Hiperplazia adrenală și sindromul Cushing pot fi cauze ale amenoreei, iar hiperandrogenismul apărut trebuie diferențiat de acela care poate să apară în sindromul ovarelor polichistice [1].

Amenoreea post-chimioterapie

Tratamentul anticanceros instituit pentru pacientele cu neoplasme mamare poate determina apariția amenoreei sau a menopauzei premature. Instalarea acestora nu duce numai la diminuarea fertilității sau la infertilitate, ci și la disfuncții sexuale și scăderea masei osoase, cu un impact negativ asupra calității vieții [10].

Dintre chimioterapicele utilizate, ciclofosfamida, clorambucilul și tiotepa prezintă un risc crescut de dezvoltare a amenoreei, cu risc mediu pentru cisplatin și mic pentru vincristină, vinblastină și metotrexat [10]. Apariția amenoreei de origine iatrogenă trebuie luată în considerare atunci când se stabilește schema de tratament, vârsta pacientei și planningul familial fiind factori principali în alegerea terapiei [10].

Diagnosticul amenoreei

Este utilă parcurgerea tuturor cauzelor posibile în diagnosticul amenoreei, acestea incluzând defecte ale tractului genital, disfuncții ovariene, hipofizare sau hipotalamice și la nivelul altor glande endocrine. Examinarea fizică și anamneza detaliată, alături de analizele de laborator conduc, de cele mai multe ori, la identificarea corectă a cauzei [1]. Inițial, trebuie exclusă sarcina și mai întâi trebuie analizate toate cauzele posibile ale amenoreei secundare înainte să fie luate în calcul cele pentru amenoreea primară [1].

Istoricul medical

Obiceiurile alimentare și programul de exerciții ale pacientelor trebuie cunoscute foarte bine, alături de orice modificare a greutății corporale survenită în ultima perioadă, cu evaluarea medicației utilizate recent. De asemenea, trebuie stabilită regularitatea menstrelor anterioare (dacă au existat), prezența galactoreei sau a simptomelor hiperandrogenismului, disfuncției tiroidiene sau a altor boli cronice. Istoricul familial trebuie să cuprindă vârsta menarhei și eventualele boli cronice. Examinarea gâtului, unghiilor și liniei părului pot fi utile în diagnosticarea sindromului Turner [1].

Examinarea fizică

Aceasta cuprinde determinarea înălțimii, greutății și a indicelui de masă corporală, palparea tiroidei și observarea dezvoltării caracterelor sexuale secundare. Acneea și hirsutismul indică un nivel crescut al hormonilor androgeni [1].

Testele de laborator

Mai întâi se testează prezența gonadotropinei corionice și nivelul seric al hormonului luteinizant (LH), foliculostimulant (FSH) și tireostimulant (TSH). O subdezvoltare a caracterelor sexuale secundare face necesară și determinarea nivelului seric al estradiolului. Se pot determina testosteronul și dehidroepiandrosteronul, dacă există semne ce indică un posibil hiperandrogenism. Totodată, analizarea hemoleucogramei, profilului lipidic și glucidic poate scoate în evidență diferite maladii cronice drept cauza amenoreei [1].

Alte teste

Cu ajutorul ecografiei abdominale se pot evidenția diverse anomalii la nivelul aparatului reproducător, cum ar fi absența uterului sau evidențierea ovarelor polischistice [1].

Imagistica prin rezonanță magnetică este utilă în diagnosticul tumorilor hipofizare și analiza cariotipului este utilă în excluderea sindromului Turner [1]. Evaluarea statusului estrogenic se mai poate face și prin testul hormonal, care presupune administrarea a 10 mg/zi de acetat de medroxiprogesteron timp de 10 zile cu observarea apariției unei hemoragii la întreruperea tratamentului în cazul pacientelor cu o secreție estrogenică normală. Pentru diagnosticarea amenoreei de origine hipotalamică se poate aplica, după confirmarea nivelurilor scăzute de FSH și LH, testul la gonadoliberină care presupune urmărirea nivelurilor de gonadotropine la administrarea a 100 µg gonadoliberină [1,3,5].

Tratament

Insuficiența ovariană primară

Terapia de substituție hormonală este indicată, 100 µg estradiol/zi, transdermic în zilele 1-26 ale ciclului menstrual și 10 mg de medroxiprogesteron acetat 12 zile (zilele 14-26), până la atingerea vârstei menopauzei, pentru a scădea riscul de osteoporoză, boală cardiovasculară și simptome vasomotorii [1].

Contraceptivele orale estroprogestative au doze mai mari de estrogen și progesteron față de cele necesare pentru substituția hormonală necesară în aceste cazuri și pot accentua riscul tromboembolic, fără a conferi, în cele mai multe cazuri, un efect contraceptiv satisfăcător, astfel încât metodele de barieră sunt recomandate în cazul acestor paciente [1]. Pentru a asigura o protecție optimă a sistemului osos, se recomandă o suplimentare cu calciu, 1.200 mg/zi, și vitamina D3, 800 UI/zi, alături de exerciții fizice regulate [1].

Amenoreea de origine hipotalamică sau hipofizară

Tratamentul amenoreei funcționale are în prim plan nutriția și reducerea efortului fizic și a nivelului de stres. Mai mult, terapia comportamentală este recomandată pentru modificarea atitudinii, a obiceiurilor alimentare și a imaginii de sine. În general, după corectarea aportului energetic și factorilor de stres psiho-emoțional, se observă o refacere completă [1,5,7].

Dacă menstrele nu reapar după o perioadă de 6 luni sau cauza principală nu este corectabilă (sportive de performață, balerine) se poate utiliza terapia de substituție cu combinații estroprogestative [5].

Importantă este și remineralizarea osoasă, suplimentarea cu calciu și vitamina D3 fiind recomandată. Deși afectarea sistemului osos este urmarea, în principal, a scăderii estrogenilor, administrarea acestora sau a contraceptivelor combinate, fără un aport nutritiv corect, nu prezintă rezultate satisfăcătoare. Administrarea bifosfonaților la femeile care încă nu au ajuns la menopauză nu este recomandată, având în vedere potențialul lor teratogen [1].

Administrarea de leptină, moleculă secretată în mod normal de către celulele țesutului adipos cu funcții neuroendocrine complexe, a determinat o normalizare a nivelurilor de gonadotropine și a ovulației la aceste paciente, însă efectul acesteia asupra densității osoase este neclar [1].

Hiperprolactinemia

În cazul în care amenoreea este determinată de o creșterea a nivelurilor de prolactină, se recomandă tratamentul cu agoniști dopaminergici [1].

Sindromul ovarelor polichistice

Anovulația cronică însoțită de un nivel crescut de estrogeni este un factor de risc important pentru dezvoltarea cancerului endometrial și administrarea contraceptivelor combinate în doze mici este preferată utilizării progestativelor. Combinațiile estroprogestative scad secreția de androgeni fiind utile și în diminuarea acneei și hirsutismului. Totodată, folosirea metforminului crește sensibilitatea la insulină, îmbunătățește ovulația și reglează menstruația [1].

Concluzii

Amenoreea este o afecțiune cu consecințe importante asupra fertilității, având cauze diverse, astfel încât diagnosticarea corectă este foarte importantă pentru ameliorarea funcției ovariene și îmbunătățirea calității vieții pacientelor. Abordarea terapeutică este diferită în funcție de etiologie, incluzând modificarea stilului de viață, suplimentarea aportului nutrițional sau instituirea tratamentului medicamentos.

Referințe bibliografice:

1. Klein, D.A. and M.A. Poth, Amenorrhea: an approach to diagnosis and management. Am Fam Physician. 87(11): p. 781 patients -8.
2. Dutta, U.R., et al., Chromosomal abnormalities in amenorrhea: a retrospective study and review of 637 patients in South India. Arch Iran Med. 16(5): p. 267-70.
3. Meczekalski, B., et al., Functional hypothalamic amenorrhea and its influence on women’s health. J Endocrinol Invest. 37(11): p. 1049-56.
4. Fourman, L.T. and P.K. Fazeli, Neuroendocrine causes of amenorrhea–an update. J Clin Endocrinol Metab. 100(3): p. 812-24.
5. Sowinska-Przepiera, E., et al., Functional hypothalamic amenorrhoea – diagnostic challenges, monitoring, and treatment. Endokrynol Pol. 66(3): p. 252-60.
6. Vale, B., et al., Menstruation disorders in adolescents with eating disorders-target body mass index percentiles for their resolution. Einstein (Sao Paulo). 12(2): p. 175-80.
7. Misra, M., Neuroendocrine mechanisms in athletes. Handb Clin Neurol. 124: p. 373-86.
8. O’Donnell, E., J.S. Floras, and P.J. Harvey, Estrogen status and the renin angiotensin aldosterone system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 307(5): p. R498-500.
9. Chowdhury, R., et al., Breastfeeding and maternal health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr. 104(467): p. 96-113.
10. Torino, F., et al., Recognizing menopause in women with amenorrhea induced by cytotoxic chemotherapy for endocrine-responsive early breast cancer. Endocr Relat Cancer. 19(2): p. R21-33.

Farmacist Anca Ungurianu

asistent universitar, Catedra de Biochimie
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București