Ateroscleroza şi efectul ei neurodegenerativ asupra creierului

Dr. Cătălina Tabără, medic rezident geriatrie și gerontologie, Spitalul de Boli Cronice „Sf. Luca”, București

Rezumat:

Ateroscleroza cerebrală are numeroase efecte asupra creierului atât prin ischemie, hipoxie, infarct, cât şi prin scăderea presiunii fluxului cerebral sangvin. De asemenea, boala Alzheimer şi ateroscleroza cerebrală împărtăşesc o serie de factori genetici (polimorfismul apolipoproteinei E (APOE) ε4) şi de mediu (tutunul, inflamaţia, obezitatea, sindromul metabolic şi diabetul), dar şi vârsta. Posibile explicaţii ale asocierii dintre ateroscleroza intracranială şi demenţă includ un mecanism comun care duce la disfuncţie cerebrală, ca de exemplu: stresul oxidativ, afectarea substanţei albe, specii toxice, dar solubile Aβ sau exprimarea unor factori inflamatorii în vasele de sânge sau în parechimul cerebral, incluzând receptorul pentru glicarea avansată a produşilor finali. Astfel, se observă că există o serie de acţiuni similare aterosclerozei şi bolii neurodegenerative ce pledează pentru un mecanism sinergic.

Cuvinte-cheie: ateroscleroză cerebrală, polimorfismul apolipoproteinei E (APOE) ε4, fracțiunea Aβ, receptorul pentru glicarea avansată a produşilor finali

Abstract:

Cerebral arteriosclerosis has numerous effects on the brain, such as ischemia, hypoxia, infarction, and a decreased cerebral blood flow. Also, Alzheimer’s disease and cerebral arteriosclerosis have a series of shared factors such as age, genetic factors (E (APOE) ε4 polymorphism), environmental factors (tobacco, inflammation, obesity, metabolic syndrome, and diabetes), as well as age. Possible explanations for intracranial arteriosclerosis and dementia include a common mechanism that develops into cerebral dysfunction such as oxidative stress white matter alterations, toxic but soluble Aβ species, or inflammation factors expression in the blood vessels, or cerebral parenchyma including RAGE, the receptor for advanced glycation end products. As a result, we observe a series of similar actions between arteriosclerosis and neurodegenerative disease that pledge for a synergic mechanism.

Keywords: cerebral arteriosclerosis, E (APOE) ε4 polymorphism, Aβ fraction, the receptor for advanced glycation end products

Ateroscleroza este o boală a arterelor mijlocii și mari caracterizată prin formarea la nivelul tunicii interne și medii de depozite de plăci ateromatoase, ce conțin acumulări de LDL-colesterol, lipofage şi uneori calcificări pe foste leziuni ce împiedică fluxul normal sangvin prin vas.

Ateroscleroza poate cauza, în funcţie de localizare, diverse simptome. Astfel, la nivel cardiac produce cardiopatie ischemică, crize de angină pectorală, infarct miocardic; la nivel cerebral produce pericol de accident vascular cerebral; la nivel aortic, prin distorsionarea pereţilor din cauza modificării grosimii acestora, anevrism aortic; la nivelul vaselor mezenterice, infarct mezenteric sau boala arterială perferică, la nivelul arterelor membrelor inferioare.

Ateroscleroza cerebrală poate provoca probleme de sănătate importante dacă se complică printr-un atac vascular posibil letal ce poate fi ischemic (cauzat de îngustarea vaselor sau obstrucţia provocată de un tromb) sau hemoragic prin ruptura unui anevrism cerebral.

Ateroscleroza cerebrală mai este legată şi de noţiunea de demență vasculară în care mici atacuri vasculare asimptomatice provoacă stres cumulativ şi duc la moarte neuronală.

Simptomele includ migrene, durere facială, tulburări de vedere şi schimbări de personalitate la vârstnici, cu apariţia apatiei, a plânsului, a confuziei sau a iritabilităţii. Tomografia computerizată (TC) şi imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) a creierului ajută la depistarea arteriosclerozei cerebrale înainte ca atacurile vasculare ischemice sau hemoragice să apară sau demența vasculară să se dezvolte. (1)

Deşi ateroscleroza este un proces vascular, tot mai multe dovezi ştiinţifice arată că această patologie determină efecte neurodegenerative prin implicaţiile şi consecinţele acesteia asupra creierului.

Astfel, există mai multe ipoteze.

Mecanism patogenic similar bolilor neurodegenerative

Anchor În primul rând, anumite studii susţin un mecanism patogenic de promovare a aterosclerozei similar cu cel al bolilor neurodegenerative şi că anumiţi factori ce determină susceptibilitatea şi dezvoltarea pe termen lung a aterosclerozei ar fi implicaţi şi în dezvoltarea altor boli de tip neurodegenerativ cum este Alzheimerul.

Mecansimul patogenic ar putea implica, astfel, peroxidarea lipidică, stresul oxidativ, inflamaţia sau modificarea răspunsului imun, determinând fenomene de îmbătrânire şi afectare degenerativă a creierului. (2)

Mai mult, date recente arată că prezenţa leziunilor ischemice creşte deficitele cognitive în pacienţii cu patologie Alzheimer. (3) Astfel, ischemia cerebrală înrăutăţeşte efectele patologiei Alzheimer pe funcţiile cognitive. Un studiu experimental pe şoareci a arătat că ischemia cerebrală upregulează expresia de APP în altfel de şoareci sănătoşi, APP fiind o proteină implicată în apariţia beta-amiloidozei specifice acestei boli. (4)

Un alt studiu a arătat că o ischemie non-fatală tranzitorie a creierului frontal urmată de reperfuzie creşte reacţia beta-amiloidă iniţială în celule piramidale şi a girusului dentat împreună cu o degenerare neuronală. Acest lucru sugerează că procesul de apariţie al beta-amiloidgenezei este activat de ischemie şi/sau postischemic în creier. (5) Se ştie deja că ischemia determină creşterea clivării peptidului Aβ din APP (6).

Astfel, cele două procese, ischemia şi clivajul peptidului Aβ, acţionează sinergic amplificând citotoxicitatea. PAβ poate promova eliberarea de mediatori inflamatori ce exacerbează inflamaţia post-ischemică, contribuind la disfuncţia cerbrovasculară. Odată supresat efectul inflamator asociat, cercetările arată că este scăzută atât vulnerabilitatea indusă de ischemie, cât şi activitatea proteinei activatoare. (7)

Atât studiile de laborator pe şoareci, cât şi cele umane sprijină ideea că insuficiența vasculară contribuie la patogeneza bolii Alzheimer. (8)

Astfel, răspunsul vascular ineficient poate limita aportul de oxigen la neuroni, ducând la modificări ale mediului cerebral şi la disfuncţie neuronală. Alterarea autoreglării cerebrovasculare poate avea importante modificări funcţionale şi structurale ale integrităţii creierului. (9)

Reduceri ale presiunii arteriale care nu ar afecta perfuzia creierului normal pot duce la ischemie în prezenţa Aβ. Ischemia legată de hipoperfuzie ar fi mai mult marcată în zona albă periventriculară, o regiune cu circulaţie colaterală limitată. (10) Astfel, o disfuncţie a autoreglării ar putea duce la leziunile periventriculare ale substanţei albe observate la pacienţii cu Alzheimer.

Cauze fiziopatologice comune

Tot mai multe cercetări arată legătura dintre fiziopatologia bolii Alzheimer şi a deficitului cognitiv vascular, a cărui cauză majoră este ateroscleroza. Boala Alzheimer şi ateroscleroza împărtăşesc o serie de factori precum vârsta (11), factorii genetici (polimorfismul apolipoproteinei E (APOE) ε4, (12, 13)), dar si numeroși factori de mediu sau biologici (tutunul (14), inflamaţia (15), obezitatea (16), sindromul metabolic (17) şi diabetul (18)) .

În plus, boala arterială periferică (19) şi ateroscleroza coronară (20) sunt mai frecvente la pacienţii cu Alzheimer. Niveluri crescute de Aβ au fost asociate cu un pattern al fracţiunilor de colesterol similar cu cel găsit în boala arterială periferică. (21)

Se observă că cei care suferă de boli cardiovasculare prezintă un risc crescut de a dezvolta ulterior şi boala Alzheimer.

Ateroscleroza cerebrală ca factor de risc de sine stătător

Diagnosticul precoce al demenței vasculare relevă ateroscleroza cerebrovasculară ca o cauză importantă a demenței. (22)

Un studiu a demonstrat că volumele de peste 50 mL de ţesut infarctizat pot fi asociate cu demență şi, invariabil, ţesuturile infarctizate mai mult de 100 de mL se asociază cu demență. (23) Prin studierea fluxului sangvin cerebral cu xenon, un alt cercetător a sugerat noţiunea de demență multi-infarct. (24)

Un alt studiu susţine asocierea dintre ateroscleroza severă a poligonului lui Willis şi boala Alzheimer. (25)

Ateroscleroza intracranială este un factor de risc independent important în dezvoltarea demenţei, reprezentând o potenţială cale patogenă reversibilă nelegată de patologia Alzheimer sau de atacul vascular prin care schimbările vasculare ar putea influenţa riscul de demență. (26)

Pe lângă importanța patogenică, măsurarea fluxului cerebral sangvin poate fi folosită ca un semn precoce de demență. Astfel, există dovezi că alterări ale reglării vasculare pot să apară atât în boala Alzheimer, cât şi în ateroscleroza cerebrală.

De asemenea, inflamaţia, stresul vascular oxidativ pot apărea în ambele patologii şi este foarte probabil că acestea joacă un rol în procesul patogenic. Aceste observaţii prezintă un număr suficient de argumente pentru reevaluarea rolului agenţilor antiinflamatori şi antioxidanţi în strategia acestor boli.

De ce doar ateroscleroza cerebrală?

Ateroscleroza şi demenţa sunt înrudite doar pentru ateroscleroza cerebrală, dar nu şi pentru cea cardiacă sau aortică. Acest lucru denotă faptul că efectul aterosclerozei asupra cogniţiei este local şi nu mediat de procesele care sunt comune aterosclerozei sistemice.

Posibile explicaţii ale asocierii dintre ateroscleroza intracranială şi demenţă includ un mecanism comun care duce la disfuncţie cerebrală, ca de exemplu: stresul oxidativ (27), afectarea substanţei albe (28), specii toxice, dar solubile Aβ (29, 30) sau exprimarea unor factori inflamatorii în vasele de sânge sau în parenchimul cerebral, incluzând receptorul pentru glicarea produşilor finali. (31)

Potrivit teoriei radicalilor liberi, îmbătrânirea poate fi considerată un proces progresiv şi inevitabil, parţial legat de acumularea de reziduu oxidativ în biomoleculele-acizi nucleici, lipide, proteine şi carbohidraţi, din cauza unui dezechilibru dintre pro-oxidanți şi antioxidanți în favoarea celor dintâi. Astfel, stresul oxidativ ar putea fi o cauză comună de apariţie a neurodegenerării cerebrale şi a aterosclerozei cerebrale. (32)

Hiperintensitățile substanţei albe sunt un semn comun al bolii cerebrovasculare vizibilă pe imagistica cerebrală la persoanele mai în vârstă. (33) Acestea contribuie substanţial la pierderea independenţei la vârste înaintate, crescând de trei ori riscul de atac vascular şi de două ori riscul de demență. (34)

În plus, hiperintensitățile substanţei albe accelerează procesul de declin cognitiv legat de vârstă. (35) Deşi înainte erau privite drept clinic silenţioase, astăzi, ele sunt recunoscute ca asociate unor semne neurologice subtile (36) şi semne subiective de declin cognitiv. (37)

În ciuda multiplelor posibile evenimente care duc la apariţia bolilor neurodegenerative, activarea imună cronică este un tipar comun, în care microglia, macrofagul rezident principal al sistemului macrofagic al sistemului nervos central, joacă un rol important. Se observă că inflamaţia apare ca factor patogenic atât în aterocleroză, cât şi în bolile neurodegenerative.

Acumularea produşilor finali de glicare avansată este o caracteristică a îmbătrânirii, dar o acumulare accelerată este vizibilă în tulburări ca scleroza multiplă şi boala Alzheimer. Receptorul produşilor finali de glicare avansată este potențat de stresul oxidativ, de răspunsul imun şi/sau inflamator şi de alterarea funcţiilor normale ale celulei.

De asemenea, activarea acestori receptori determină lansarea citokinelor proinflamatorii şi a radicalilor liberi, perpetuând astfel cercul vicios al deteriorării celulei neuronale. Acest receptor este crescut în boala Alzheimer, unde este exprimat pe neuroni şi pe astrocite. (38)

Astfel, inflamaţia şi stresul vascular oxidativ pot apărea în ambele patologii şi este foarte probabil că acestea joacă un rol în procesul patogenic. Aceste observaţii prezintă un număr suficient de argumente pentru reevaluarea rolului agenţilor antiinflamatori şi antioxidanţi în strategia acestor boli.

De asemenea, ateroscleroza vaselor intracraniene mari ar putea fi un marker de disfuncţie a vaselor cerebrale mici şi a endoteliului acestora care ar putea fi o cauză primitivă de deteriorare cognitivă, fie prin discontinuitatea comunicaţiilor dintre neuroni şi vasele de sânge (unitate neuro-vasculară) care fundamentează procesul vasodilataţiei (39, 40, 41, 42), fie prin distrugerea barierei hemato-cefalice. (42) În mod clar, acest proces merită mai multe investigaţii, fiind un proces care poate fi prevenit.

Concluzii

În concluzie, ateroscleroza cerebrală are numeroase efecte asupra creierului, generând stres oxidativ, potenţând clivarea Aβ, promavând hipoxia şi ischemia şi generând leziuni ale substanţei albe şi disfuncţie cerebrală. Stimulând inflamaţia şi formarea de produşi finali ai glicării avansate, coroborat cu factori de risc comuni şi mecanisme patogenice intrincate, putem trage concluzia că ateroscleroza e doar una dintre fețele unui proces complex ce se asociază cu îmbătrânirea şi deficitul de autoreglare homeostatică, cu repercusiuni organice şi funcţionale multiple, la nivelul cogniţiei şi al întregului organism ce se defineşte ca boala neurodegenerativă.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

http://www.ninds.nih.gov/disorders/cerebral_arteriosclerosis/cerebral_arteriosclerosis.htm.
Neurodegenerative diseases: insights into pathogenic mechanisms from atherosclerosis.-Napoli C1, Palinski W.-Mar 2005.
Zekry D, Duyckaerts C, Moulias R, Belmin J, Geoffre C, Herrmann F, Hauw JJ. Degenerative and vascular lesions of the brain have synergistic effects in dementia of the elderly. Acta Neuropathol (Berl). 2002; 103: 481–487.
Nihashi T, Inao S, Kajita Y, Kawai T, Sugimoto T, Niwa M, Kabeya R, Hata N, Hayashi S, Yoshida J. Expression and distribution of beta amyloid precursor protein and beta amyloid peptide in reactive astrocytes after transient middle cerebral artery occlusion. Acta Neurochir (Wien). 2001; 143: 287–295.
Neurodegenerative diseases: insights into pathogenic mechanisms from atherosclerosis. Napoli C1, Palinski W.
Saido TC, Yokota M, Maruyama K, Yamao HW, Tani E, Ihara Y, Kawashima S. Spatial resolution of the primary beta-amyloidogenic process induced in postischemic hippocampus. J Biol Chem. 1994; 269: 15253–15257.
β-Amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Aβ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation – Milla Koistinaho, Mikko I. Kettunen, Gundars Goldsteins, Riitta Keinänen, Antero Salminen, Michael Ort, Jan Bures, David Liu, Risto A. Kauppinen, Linda S. Higgins, Jari Koistinaho.
Kalaria RN. The role of cerebral ischemia in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2000; 21: 321–330.
Converging Pathogenic Mechanisms in Vascular and Neurodegenerative Dementia-Costantino Iadecola, Philip B. Gorelick-2002.
Features of the cerebral vascular pattern that predict vulnerability to perfusion or oxygenation deficiency: an anatomic study. D M Moody, M A Bell and V R Challa.
Epidemiology of dementia: concepts and overview-Kukull WA, Ganguli, Neurol Clin. 2000 Nov; 18(4):923-50.
Davignon J, Gregg RE, Sing CF. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. Arteriosclerosis. 1988; 8: 1–21.
Mahley RW, Nathan BP, Pitas RE. Apolipoprotein E: structure, function, and possible roles in Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci. 1996; 777: 139–145.
Cigarette smoking and dementia: potential selection bias in the elderly.-Hernán MA, Alonso A, Logroscino G, Epidemiology. 2008 May; 19(3):448-50.
Early inflammation and dementia: a 25-year follow-up of the Honolulu-Asia Aging Study.-Schmidt R, Schmidt H, Curb JD, Masaki K, White LR, Launer LJAnn Neurol. 2002 Aug; 52(2):168-74.
An 18-year follow-up of overweight and risk of Alzheimer disease.-Gustafson D, Rothenberg E, Blennow K, Steen B, Skoog I-Arch Intern Med. 2003 Jul 14; 163(13):1524-8.
The metabolic syndrome and Alzheimer disease.-Razay G, Vreugdenhil A, Wilcock G-Arch Neurol. 2007 Jan; 64(1):93-6.
Increased Risk of Type 2 Diabetes in Alzheimer Disease – Juliette Janson, Thomas Laedtke, Joseph E. Parisi, Peter O’Brien, Ronald C. Petersen and Peter C. Butler October, 2013.
Pulse pressure correlates with leukoaraiosis in Alzheimer disease.Lee AY, Jeong SH, Choi BH, Sohn EH, Chui H.
Arch Gerontol Geriatr. 2006 Mar-Apr; 42(2):157-66.
Associations Between Serum Cholesterol Levels and Cerebral Amyloidosis.
Bruce Reed, PhD1; Sylvia Villeneuve, PhD2; Wendy Mack, PhD3; Charles DeCarli, MD1; Helena C. Chui, MD3; William Jagust, MD2- Jama Neurology-Februarie 2014.
Cortical senile plaques in coronary artery disease, aging and Alzheimer’s disease.-Sparks DL, Hunsaker JC 3rd, Scheff SW, Kryscio RJ, Henson JL, Markesbery WR, Neurobiol Aging. 1990 Nov-Dec; 11(6):601-7.
Roth M. The natural history of mental disorders of old age. J Ment Sci.1955; 101: 281–30.
Tomlinson BE, Blessed G, Roth M. Observations on the brains of demented old people. J Neurol Sci. 1970; 11: 205–242.
Hachinski VC, Lassen NA, Marshall J. Multi-infarct dementia: a cause of mental deterioration in the elderly. Lancet. 1974; 2: 207–210.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Nov 1;23(11):2055-62. Epub 2003 Sep 25.-Circle of willis atherosclerosis is a risk factor for sporadic Alzheimer’s disease.-Roher AE1, Esh C, Kokjohn TA, Kalback W, Luehrs DC, Seward JD, Sue LI, Beach TG.
Atherosclerosis, Dementia, and Alzheimer’s Disease in the BLSA Cohort-Hillary Dolan,3 Barbara Crain,1 Juan Troncoso,1 Susan M Resnick,2 Alan B Zonderman,2 and Richard J OBrien3
Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circ Res. 2000;87:840–844
Frisoni GB, Galluzzi S, Pantoni L, Filippi M. The effect of white matter lesions on cognition in the elderly–small but detectable. Nat Clin Pract Neurol. 2007;3(11):620–7.
Wen Y, Yu WH, Maloney B, Bailey J, Ma J, Marié I, Maurin T, Wang L, Figueroa H, Herman M, Krishnamurthy P, Liu L, Planel E, Lau LF, Lahiri DK, Duff K. Transcriptional regulation of beta-secretase by p25/cdk5 leads to enhanced amyloidogenic processing. Neuron. 2008;57(5):680–90.
Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, Cullen WK, Anwyl R, Wolfe MS, Rowan MJ, Selkoe DJ. Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature. 2002;416(6880):535–9.
J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005 Nov 15;827(1):65-75. Epub 2005 Sep 23.-Oxidative stress in brain aging, neurodegenerative and vascular diseases: an overview.-Mariani E1, Polidori MC, Cherubini A, Mecocci P.
O’Sullivan M. Leukoaraiosis. Pract. Neurol. 2008;8:26–38.
Debette S., Markus H.S. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3666.
Haley A.P., Hoth K.F., Gunstad J., Paul R.H., Jefferson A.L., Tate D.F., Ono M., Jerskey B.A., Poppas A., Sweet L.H., Cohen R.A. Subjective cognitive complaints relate to white matter hyperintensities and future cognitive decline in patients with cardiovascular disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2009;17:976–985.
Silbert L.C., Howieson D.B., Dodge H., Kaye J.A. Cognitive impairment risk: white matter hyperintensity progression matters.Neurology. 2009;73:120–125.
Inflammation in neurodegenerative diseases-Sandra Amor,1,2 Fabiola Puentes,2 David Baker,2 and Paul van der Valk1.
Wollner L, McCarthy ST, Soper NDW, Macy DJ. Failure of cerebral autoregulation as a cause of brain dysfunction in the elderly. British Medical Journal. 1979;1:1117–1118.
Arenillas JF, Alvarez-Sabín J. Basic mechanisms in intracranial large-artery atherosclerosis: advances and challenges. Cerebrovasc Dis. 2005;20(Suppl 2):75–83.
Benarroch EE. Neurovascular unit dysfunction: a vascular component of Alzheimer disease? Neurology. 2007;68(20):1730–2.
Van Dijk EJ, Prins ND, Vrooman HA, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB. Progression of cerebral small vessel disease in relation to risk factors and cognitive consequences: Rotterdam Scan Study. Stroke. 2008;39:2712–2719.
Bell RD, Zlokovic BV. Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2009 Jul;118(1):103–13. 2009.