Boala de reflux gastroesofagian refractară la tratament – abordare diagnostică şi terapeutică

Rezumat:

În ciuda tratatamentului cu inhibitori de pompă de protoni (IPP), unii pacienţi diagnosticaţi cu boală de reflux gastroesofagian (BRGE) continuă să prezinte simptome de reflux sau să aibă aspect endoscopic de esofagită. Aproximativ 10-40% dintre pacienţii cu BRGE nu răspund la doza standard de IPP. Mecanismele fiziopatogenetice pentru BRGE refractară sunt multiple, iar diagnosticul şi tratamentul sunt, de asemenea, complexe.

Cuvinte-cheie: reflux, IPP, esofagită, eşec

Abstract:

Despite treatment with proton pump inhibitors (PPIs), some patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) continue to have reflux symptoms or endoscopic evidence of esophagitis. Approximately 10 to 40 percent of patients with GERD fail to respond symptomatically, either partially or completely, to a standard dose PPI. Underlying mechanism of refractory GERD, diagnostic evaluation and treatment are complex.

Keywords: reflux, PPI, esophagitis, refractory

Eșecul tratamentului cu IPP

Complianţa reprezintă un factor important care trebuie evaluat la pacienţii cu BRGE refractară. Mai multe studii au demonstrat aderenţa scăzută la tratamentul cu IPP de lungă durată. După o lună de tratament, respectiv 6 luni, doar 55% / 38% continuă să consume IPP conform indicaţiilor medicale iniţiale. Complianţa este asociată cu numeroşi factori precum vârsta, nivelul de instruire, reacţiile adverse, informaţiile legate de diagnostic etc. (1)

Modul de administrare cu 30 minute înainte de micul dejun este respectat doar de 46% dintre cei care sunt trataţi pentru BRGE. Dintre cei care nu respectă modul de administrare, 39% iau IPP la culcare şi 4% la nevoie. (1) Înainte de a iniţia investigaţii suplimentare pentru identificarea cauzei eşecului la tratament, trebuie întotdeauna evaluată complianţa şi modul de administrare.

Pirozisul funcţional şi esofagul hipersensibil reprezintă cauzele cele mai frecvente ale eşecului la tratamentul cu IPP. Până la 58% dintre cei care nu răspund la tratament prezintă tulburări funcţionale. (1) Conform criteriilor ROMA III, pirozisul funcţional este definit ca prezenţa senzaţiei de arsură retrosternală, asociat cu aspect endoscopic normal şi fără modificări la testele obiective (pH-metrie impedantă, manometrie esofagiană) în cel puţin 3 din ultimele 6 luni. (2)

Esofagul hipersensibil reprezintă o entitate diferită caracterizată prin expunere esofagiană normală acidă demonstrată prin pH-metrie, însă cu o corelaţie pozitivă între episoadele fiziologice de reflux şi simptome (indice simptomatic > 50%). Acesta se asociază frecvent cu alte tulburări funcţionale precum dispepsia funcţională, durere toracică non-cardiacă, sindromul de intestin iritabil, unde mecanismul predominant este hipersensibilitatea viscerală. (3)

Refluxul non-acid este responsabil de persistenţa simptomelor la ~40% din cei cu BRGE refractară. Apariţia monitorizării esofagiene cu pH-metrie impedantă a dus la identificarea refluxului acid şi non-acid şi la stabilirea relaţiei temporale simptom-episod de reflux. (4)

Refluxul non-acid reprezintă refluarea conţinutului gastric cu un pH > 4 la nivel esofagian. Experţii definesc refluxul non-acid ca fiind „slab acid” când pH-ul refluatului este între 4 şi 7, sau „slab alcalin” când pH-ul este > 7. (4)

IPP sunt agenţi supresori potenţi ai secreției acide, însă nu au efect asupra tulburărilor de motilitate sau structurale ale joncţiunii esogastrice (hernie hiatală, relaxări tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior, sfincter esofagian inferior hipoton). Aşadar, s-a constatat că, în timpul tratamentului antisecretor, numărul episoadelor de reflux este similar, doar compoziţia este diferită, scăzând episoadele de reflux acide şi crescând cele non-acide. (fig. 1) (4)

Prin distensia esofagului inferior de către refluatul lichid şi stimularea mecanoreceptorilor se poate explica apariţia simptomatologiei de reflux. (4)

Fig. 1: Număr episoade de reflux în timpul tratamentului și fără terapie (4)

Refluxul biliar reprezintă un fenomen diferit faţă de refluxul non-acid. Rolul acizilor biliari în agresiunea asupra esofagului inferior reprezintă un subiect controversat. Acizii biliari potenţează efectul nociv al acidului clorhidric şi pepsinei. (5)

Monitorizarea continuă pH-metrică în paralel cu monitorizarea refluxului biliar/24 h cu ajutorul Bilitec este foarte utilă în stabilirea importanţei refluxului biliar în BRGE refractară. Într-un studiu pe 65 pacienţi cu simptome persistente de reflux sub tratament cu IPP care au efectuat gastroscopie şi monitorizările continue/24 h mai sus menţionate, s-a constatat că 51% aveau leziuni de esofagită persistentă, 11% aveau doar expunere patologică acidă, 38% aveau doar reflux biliar patologic şi 26% prezentau reflux mixt (acid şi alcalin). (8)

Refluxul acid persistent a fost la 37% dintre pacienţi, dar adăugarea metodei Bilitec a demonstrat prezenţa refluxului patologic la 75% dintre pacienţi. Prevalenţa cea mai mare a leziunilor de esofagită s-a constatat la cei cu reflux mixt. Simptomele nu au diferit între cele două tipuri de reflux. (8) Aceste date sugerează importanța monitorizării refluxului biliar în BRGE refractară la tratament, însă tehnica Bilitec este disponibilă doar în centre de cercetare specializate cu interes în tulburările de motilitate gastroesofagiene. (1)

Statusul dissecretor nocturn

S-a constatat că până la 70% dintre pacienţii sub tratament cu IPP 2×1/zi prezintă perioade cu pH<4 de peste 60 min. consecutiv, în special în timpul nopţii. (1, 7) Acest mecanism a fost considerat iniţial ca fiind cauza principală a lipsei de răspuns complet la tratamentul antisecretor acid. Cu toate acestea, la doar 36% dintre aceştia există o corelaţie pozitivă între perioadele dissecretorii şi senzaţia de pirozis nocturn resimţită de pacient. (7)

Farmacocinetica IPP

Diferențe de metabolism ale IPP

IPP sunt metabolizaţi hepatic la nivelul izoenzimei CYP2C. Variabilitatea determinată genetic a acesteia poate afecta metabolismul medicamentelor şi eficiența lor. Astfel, pacienţii cu metabolism rapid, status „rapid metabolizer”, au răspuns slab la tratament; în schimb, cei la care CYP2C este absentă (<10% dintre asiatici) prezintă supresie acidă prelungită. (1)

Biodisponibilitatea variază în funcţie de inhibitorul de pompă de protoni. Astfel, biodisponibilitatea omeprazolului este 30-40% la doze de 20-40 mg; în schimb, biodisponibilitatea lansoprazolului este net superioară, aproximativ 80% la doze de 15-60 mg. (1) În ceea ce priveşte durata inhibiţiei acide gastrice, s-au constatat diferenţe semnificativ statistice între IPP la doze standard. Un pH<4 este menţinut pentru 14 h de esomeprazol, 12,1 h de rebeprazol, 11,8 h omeprazol, 11,5 lansoprazol. Aşadar, esomeprazolul are cea mai lungă acţiune, factor important în tratamentul BRGE.(6)

Statusul Helicobacter pylori

Bacteria Helicobacter pylori contribuie la rate superioare de vindecare pentru pacienţii cu esofagită şi tratament antisecretor cu IPP. Acest fapt se explică prin migrarea bacteriei în corpul gastric la nivelul celulelor paritale producătoare de HCl pe care le atrofiază. (9) Un alt aspect relevant clinic este apariţia reboundului acid după stoparea tratamentului cu IPP. Studiile sugerează că este mai dificil să închei tratamentul cu IPP la pacienţii Helicobacter pylori negativ. Un studiu relevă creşterea cu 82% a secreției acide bazale la cei cu Helicobacter pylori negativ şi o scădere cu 32% la cei Helicobacter pylori pozitiv. Acest fenomen ar putea fi rezultatul persistenţei gastritei atrofice corporeale la cei Helicobacter pylori pozitivi. (10)

Comorbidități psihosociale

Pacienţii cu o corelaţie slabă între episoadele de reflux şi simptome prezintă frecvent anxietate şi tulburări depresive. (1) Mecanismele neurobiologice stimulate de evenimente stresante frecvente, cum ar fi abuzul fizic, duc la scăderea pragului la durere şi, în consecinţă, la apariţia hipersensibilităţii viscerale. (11) Testele de sensibilitate esofagiană (testul de perfuzie cu acid şi testul de distensie esofagiană cu balon) relevă praguri scăzute de sensibilitate la pacienţii cu BRGE refractară şi asocierea cu afecţiuni precum sindromul de intestin iritabil, somatizarea sau tulburări neuropsihiatrice. (11)

Diagnosticul diferențial

Alte afecţiuni care trebuie luate în considerare la pacienţii refractari la tratamentul optimal cu IPP sunt: achalazia, stenoza esofagiană, cancerul esofagian, alte cauze de esofagită, stază gastrică. Achalazia poate să se manifeste cu pirozis ca urmare a fermentației produse de staza alimentară esofagiană. (1) Pacienţii cu disfagie şi pirozis pot fi simptomatici în ciuda tratamentului antisecretor dacă au dezvoltat o stenoză peptică. (1)

Adenocarcinomul esofagian se poate manifesta cu simptome de reflux care se asociază şi cu ulceraţii la nivelul esofagului inferior, mimând esofagita.

Sindromul de ruminație trebuie diferenţiat anamnestic de BRGE. Alte cauze de esofagită precum esofagita postmedicamentoasă, postcaustică, de iradiere, infecţioasă sau eozinofilică pot mima BRGE.

Esofagita eozinofilică este frecvent asociată cu disfagie, doar 1/3 dintre pacienţi pot prezenţa pirozis. Relaţia între esofagita eozinofilică şi refluxul gastroesofagian este complexă, prevalenţa esofagitei eozinofilice în BRGE refractară la tratament este de 0.9-8,8%.

Sensibilizarea alimentară este comună în rândul pacienţilor cu BRGE refractară (28%) şi se asociază cu prezenţa eozinofilelor la biopsia esofagiană, teste cutanate pozitive şi frecvenţa mai mare la cei cu astm bronşic. Dieta de excludere duce la remiterea simptomelor de reflux. (12)

Investigații diagnostice

Testele diagnostice trebuie iniţiate după evaluarea complianţei la tratament, a modului corect de administrare a IPP şi a stilului de viaţă. În cazul în care nu există semne de alarmă (disfagie, odinofagie, anorexie, scădere în greutate, anemie, hemoragie digestivă superioară), dublarea dozei de IPP sau schimbarea cu un altul poate fi considerată înainte de alte investigaţii diagnostice.

Endoscopia digestivă superioară: este indicată în cazul lipsei de răspuns la tratamentul standard cu IPP dacă se asociază şi simptome de alarmă. În cazul BRGE refractară fără semne de alarmă, rolul endoscopiei digestive este limitat, întrucât modificările endoscopice sunt reduse, comparativ cu pacienţii simptomatici, dar fără tratament. (13) În cazul în care se efectuează endoscopia digestivă, biopsia esofagiană cu prezenţa spaţiilor intercelulare lărgite poate deosebi grupul celor cu pirozis funcţional de cei cu BRGE.(1)

PH-metria esofagiană este indicată la cei care nu răspund la tratamentul cu IPP în doză dublă. Testarea pH-metrică clasică este modificată în 30% dintre cazurile cu doză standard de IPP şi la doar 7% din cei cu doză dublă. Investigaţia se poate efectua fără tratamentul antisecretor în cazurile în care există simptome atipice pentru a determina dacă refluxul este cauza simptomatologiei sau sub tratamentul antisecretor asociat cu impedanța pentru a deosebi pacienţii cu reflux acid persistent de cei cu pirozis funcţional. (1)

Testarea esofagiană comună impedanță pH-metrie reprezintă examinarea de elecţie care, pe lângă modificările de pH esofagian, depistează şi mişcările bolusului intraluminal (gazos, lichidian, solid) şi, de asemenea, corelaţia episod de reflux/simptom (indice simptomatic). (4)

Fig. 2: Monitorizare pH-metrică clasică/cu impedanță

Manometria esofagiană are un rol limitat în BRGE refractară; cu toate acestea, când se ridică suspiciunea de achalazie și în toate cazurile în care este indicată chirurgia antireflux, manometria trebuie efectuată preoperator. (1)

Fig. 3: Algoritm pentru investigații diagnostice (8)(EDS-endoscopie digestivă superioară)

Tratament

Optimizarea terapiei

Opţiunea iniţială în cazul în care pacienţii nu prezintă răspuns clinic la doză standard de IPP, după verificarea complianţei, a modului de administrare şi a stilului de viaţă, este dublarea dozei şi apoi alegerea unui alt IPP. (1) Studiile fiziologice detaliate ale refluxului esofagian refractar dezvăluie trei situaţii relevante clinic: reflux acid rezidual, reflux non-acid şi reflux duodeno-gastric (biliar). (1)

Tratamentul refluxului acid rezidual

Dublarea dozei de IPP a dovedit că poate creşte răspunsul clinic cu până la 22-26%. De regulă, dublarea dozei trebuie recomandată pentru 8 săptămâni. (1) Schimbarea cu un alt IPP s-a dovedit o practică la fel de eficientă precum dublarea dozei, într-un studiu care compară rezultatele dublării dozei de lansoprazol la 60 mg/zi sau schimbarea cu esomeprazol 40 mg/zi. (14)

Asocierea unui antagonist al receptorilor H2, în cazul eşecului tratamentului cu doză dublă, reprezintă o soluţie pentru pacienţii cu status dissecretor nocturn care este mediat în principal de secreţia de histamină. (15) Principalul inconvenient este apariţia tahifilaxiei după ~7-10 zile de tratament continuu. În consecinţă, utilizarea antagoniştilor H2 la cerere sau intermitent poate fi benefică. (1) Asocierea antiacidelor (hidroxid de aluminiu/carbonat de magneziu) sau a sucralfatului poate fi utilă. (1)

Tratamentul refluxului esofagian non-acid

Se adresează reducerii numărului de relaxări tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior şi, în consecinţă, a numărului episoade de reflux. Aceasta se poate realiza cu ajutorul baclofen (20 mg x 3/zi), un agonist al receptorilor acidului gamma-aminobutiric B, care a dovedit o reducere a numărului total de episoade de reflux cu 43%. (1) Efectele adverse de tip SNC (somnolenţă, ameţeală, tremor etc.) pot limita utilizarea sa în practica curentă.

Aşadar, în cazul în care testul impedanța pH-metrie relevă prezenţa episoadelor de reflux non-acide, tratamentul cu baclofen este de elecţie. În cazul în care testul funcţional nu este disponibil, se poate iniţia un tratament empiric cu baclofen 10 mg x 2/zi şi apoi creşterea lentă a dozei până la 20 mg x 3/zi. (1)

Tratamentul hipersensibilității esofagiene

Antidepresivele triciclice sau inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei s-au dovedit eficienţi ca modulatori ai durerii şi scăderii pragului de sensibilitate viscerală, în cazul durerii toracice non-cardiace. (16) Nu există suficiente studii în cazul celor cu pirozis funcţional, dar având în vedere mecanismul fiziopatogenetic comun, se pot recomanda în cazul celor cu test funcţional normal (pH-metrie impedantă, manometrie) şi persistenţa simptomelor. (1)

Tratamentul chirurgical

Poate fi indicat în cazul pacienţilor care necesită doze mari de tratament pentru a controla simptomele de reflux, în special tineri (1). Indicaţia de chirurgie antireflux (fundoplicatura Nissen) la pacienţii care eșuează la tratamentul antisecretor acid este controversată, necesitând documentare prin teste funcţionale obiective (pH-metrie impedantă, manometrie, endoscopie digestivă) care să ateste cauza simptomatologiei ca fiind refluxul rezidual, şi nu tulburările funcţionale. (1)

În cazul asocierii comorbididăților psihosociale, prognosticul postoperator poate fi profund afectat. (1)

Fig. 4. Fundoplicatura Nissen

Un algoritm de management al refluxului refractar la doza standarad este prezentat în Fig. 4. (1)

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Fass R. Approach to refractory gastroesophageal reflux disease in adults. www.uptodate.com.
2. Rome III Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders.
3. Hachem C, Shaheen NJ.Diagnosis and Management of Functional Heartburn.Am J Gastroenterol. 2016 Jan;111(1):53-61. doi: 10.1038/ajg.2015.376. Epub 2016 Jan 5.
4. Tutuianu R, Castell D. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment of non-acid reflux. www.uptodate.com.
5. Stanciu C. Duca S. Boala de reflux gastroesofagian în Grigorescu M. Tratat de gastroenterologie vol 1. București: Editura Medicală Națională 2001:238-255.
6. Aguilera Castro L, Martin de Argila de Prados. Practical considerations in the management of proton-pump inhibitors. Rev.Esp Enferm Dig. 2016 Mar;108(3).
7. Ghoshal UC, Chourasia D, Tripathi S. Relationship of severity of gastroesophageal reflux disease with gastric acid secretory profile and esophagealacid exposure during nocturnal acid breakthrough: a study using 24-h dual-channel pH-metry.Scand. J. Gastroenterol. 2008;43(6):654-61. doi: 10.1080/00365520701864635.
8. Tack J, Koek G, Demedts I, Sifrim D, Janssens. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett’s esophagus: acid reflux, bile reflux, or both?. Am J Gastroenterol. 2004;99(6):981.
9. Holtmann G, Cain C, Malfertheiner . Gastric Helicobacter pylori infection accelerates healing of reflux esophagitis during treatment with the proton pump inhibitor pantoprazole. Gastroenterology. 1999;117(1):11.
10. John E. Pandolfino, Peter J. Kahrilas. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease. www.uptodate.com.
11. Nojkov B, Rubenstein JH, Adlis SA, Shaw MJ, Saad R, Rai J, Weinman B, Chey WD.The influence of co-morbid IBS and psychological distress on outcomes and quality of life following PPI therapy in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(6):473.
12. Pomiecinski F, Yang AC, Navarro-Rodrigues T, Kalil J, Castro FF. Sensitization to foods in gastroesophageal reflux disease and its relation to eosinophils in the esophagus: is it of clinical importance?. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105(5):359.
13. Poh CH. Gasiorowska A. Navarro Radriguez T.Upper GI tract findings in patients with heartburn in whom proton pump inhibitor treatment failed versus those not receiving antireflux treatm. Gastrointestinal Endoscopy.2010 Jan;71(1):28-34. doi: 10.1016/j.gie.2009.08.024.
14. Fass R, Sontag SJ, Traxler B, Sostek M. Treatment of patients with persistent heartburn symptoms: a double-blind, randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(1):50.
15. Peghini PL, Katz PO, Castell DO. Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole: a controlled study in normal subjects. Gastroenterology. 1998;115(6):1335.
16. Weijenborg PW, de Schepper HS, Smout AJ, Bredenoord A. Effects of antidepressants in patients with functional esophageal disorders or gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(2):251.

Ana Bran

Medic specialist Gastroenterologie, Spitalul European Polisano