Boala Fabry, afecțiune lizozomală X-linkată

Boala Fabry reprezintă o afecțiune lizozomală X-linkată, care evoluează spre depunerea excesivă de sfingolipide la nivelul endoteliului vascular al numeroase organe, astfel încât pot să survină o multitudine de anomalii clinice localizate la nivel tegumentar, ocular, renal, cerebral și la nivelul sistemului nervos periferic.

Definiția bolii Fabry [2,3]

Boala Fabry reprezintă o boală lizozomală de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale – alpha galactozidaza A, determină acumularea patologică a unor particule lipidice în pereții vaselor de sânge din întregul organism, cu afectarea în mod special a vaselor din tegument, rinichi, inimă, creier și sistem nervos. Bolile lizozomale, reprezintă boli genetice de metabolism, care survin consecutiv deficitului de enzime lizozomale.

Deficitul unei enzime lizozomale poate avea următoarele cauze:

1. • absența sau reducerea sintezei enzimatice – deficit cantitativ;
   • sinteza unei enzime cu proprietăți fizico-chimice modificate – deficit calitativ;
   • Absența legării de markerul de recunoaștere manozo-6-fosfat;
   • absența unui cofactor, necesar activității enzimatice;
   • absența proteinei protectoare necesare pentru stabilitatea enzimei;
   • inhibarea activității enzimei de către o substanță rezultată în urma unui deficit enzimatic.

Enzimele lizozomale

Deficitul unei enzime lizozomale este urmat de acumularea în lizozomi a substanței nedegradate, cu apariția vacuolizării celulare și a unor anomalii metabolice, care determină moartea celulară, cu anomalii metabolice tisulare consecutive, ce provoacă apariția simptomatologiei specifice. Acumularea substanței nemetabolizate are loc predominant în sistemul nervos central, cu suferință neurologică și retard mintal, în majoritatea bolilor.

La nivelul viscerelor – ficat, splină – determină organomegalie – boala Gaucher, boala Niemann- Pick; la nivelul rinichilor, evoluţia este spre insuficiență renală cronică – boala Fabry; la nivelul miocardului duce la miocardiopatie severă – boala lui Pompe.  Modul de transmitere a majorității bolilor lizozomale este autozomal recesiv sau recesiv X-linkat, pentru boala Hunter și Boala Fabry. Fenotipul bolii Fabry, a fost descris în anul 1868 de către Johannes Fabry în Germania și de William Anderson în Anglia, inițial fiind denumită, angiokeratoma corporis, apoi boala Anderson-Fabry sau boala Fabry.

Epidemiologia bolii Fabry [1,2,3]

Din cauza faptului că boala Fabry afectează multiple organe, morbiditatea și mortalitatea sunt în legătură cu efectele patologice evidențiate la nivel renal, cardiac și neurologic. Rata atacului vascular cerebral este între 10-24%. Aproximativ 70% din infarctele cerebrale sunt localizate la nivelul circulației vertebrobazilare. Hemoragia intracraniană este rară. Recurența evenimentelor cerebrovasculare este comună. Hipertrofia de ventricul stâng, defecte de conducere, deficiențe valvulare și infarct miocardic, reprezintă manifestările cardiace la unii pacienți. Proteinuria și insuficiența renală progresivă reprezintă rezultatul acumulării glicosfingolipidelor în glomeruli renali și tubi renali.

Hemipareza, vertij, diplopia, dizartria, hemianopia, pierderea senzorială și alte simptome tipice de atac vascular cerebral caracterizează afectarea sistemului nervos central. Decesul, ca urmare a bolii renale, afectării cardiace, atacului vascular cerebral apar de regulă în decada a patra și a cincea de viață. Incidența bolii este de 1/40000 bărbați, cu o prevalență de 1,2 % la bărbații dializați.

Etiopatogenie [1,2,3]

Boala Fabry este cauzată de un deficit de alpha – galactozidază, genă situată pe cromozomul X, fiindu-i descrise peste 200 mutații. Deficitul de alpha – galactozidază induce acumularea de globotriaosilceramidă în endoteliul vascular, cord, rinichi, ochi imprimând caracterul multisistemic al bolii. Deficitul său absența enzimei duce la acumularea lizozomică de glicosfingolipide. O acumulare difuză, anormală de glicosfingolipide au loc în toate țesuturile, producând umflarea și proliferarea celulelor endoteliale. Reactivitatea anormală a celulelor endoteliale cu modificări în circulația sangvină din creier și vasele periferice, a fost documentată prin RMN, PET-CT, Doppler transcranial și pletismografie. Se consideră că tulburările de presiune intraluminală duc la dilatare și angiectazie. Arterele vertebrobasilare par deosebit de sensibile la arteriopatia dilatativă.

Boala Fabry: tablou clinic [1,2,3]

Tabloul clinic al bolii include manifestări renale, cardiace, neurologice, dermatologice, oculare și digestive și este diferit în funcție de vârstă.  Boala debutează în copilărie în decada a II-a de viață, prin crize dureroase și episodice la nivelul membrelor. Apar de asemenea acroparestezii, intoleranță la frig și/sau caldură, febră recurentă, hipohidrosis, opacități corneene sau lenticulare, cu retard de creștere și pubertate.

La adolescent apar angiokeratoame, care reprezintă leziuni cutanate roșii-purpurii, punctiforme, până la câțiva milimetri, localizate periombilical și la nivel fesier. De asemenea, adolescentul prezintă o stare de oboseală cronică. La adult se dezvoltă o insuficiență renală progresivă, din cauza unei glomerulopatii cronice (cu HTA, proteinurie și uremie), secundară ocluzării capilarelor endoteliului renal, prin depozite de glicosfingolipide. Se asociază cu atac ischemic precoce, insuficiență cardiacă, scădere ponderală și surditate. Alte semne și simptome pot fi oboseala, tusea,  bronșită cronica, artralgii, depresia, inserția socială dificilă, fertilitatea redusă sau sterilitatea.

Explorările paraclinice [1,2,3]

Se adresează diferitelor aparate și sisteme afectate. Investigațiile specifice pot fi determinarea globotriaosilceramidei în plasmă sau/și urină, respectiv alpha-galactozidază și analiza ADN.

Examinarea microscopică a urinei poate evidenția apariția unor corpi muriformi în sediment, care sunt de fapt celule distale epiteliale cu acumulare de globotriaosilceramidă. Dezechilibrul electrolitic reflectă afectarea renală. Proteinuria poate fi prezentă. Când se suspicionează un atac vascular cerebral în urma criteriilor clinice se recomandă teste de laborator precum hemoleucograma, electroliți, timpul de protrombină, timpul parțial de tromboplastină.

Se poate indica și radiografia toracică, ecocardiografia. La radiografia toracică se poate evidenția cardiomegalia. Se pot recomanda atât CT cât și RMN. Evaluarea neurologică poate evidenția neuropatia periferică sau/și nistagmus, oftalmoplegie internucleară, dizartrie, afazie, hemipareză și pierdere senzorială cauzată de leziuni AVC.

Diagnosticul bolii Fabry [1,2,3]

Diagnosticul de certitudine specific, este cel enzimatic, care evidențiază valori scăzute ale alpha-galactozidază în plasmă și/sau leucocite. Diagnosticul bolii se stabilește pe baza tabloului clinic (orientativ) și a dozării enzimatice.

Diagnosticul diferențial se realizează cu:

1. • atac vascular cerebral,
   • tromboză de arteră basilară,
   • sindrom de sinus cavernos,
   • sindrom lacunar,
   • scleroză multiplă

Cum se tratează boala Fabry [1,2,3]

Cel nespecific, vizează diferitele componente ale tabloului clinic, iar cel specific indicat la bărbați și femei simptomatice, constă în substituția enzimatică cu alpha-galactozidaza A în doză de 1 mg/kg, administrat în perfuzie i.v. la interval de 2 săptămâni.

Evoluție [1,2,3]

Evoluția bolii  este marcată de complicații din sfera renală, cardiacă și neurologică cu deces în decada a 4-a/a 5-a de viață. Evoluția sub tratament este favorabilă. Se recomandă profilaxia bolii în familiile cu risc în care mama se știe purtătoare, realizându-se un diagnostic molecular prenatal la feții de sex masculin.

 Referințe bibliografice:

1. https://boli-lizozomale.ro/boala_fabry.html;
2. https://emedicine.medscape.com/article/1952086-overview;
3. Tratat Român de Boli Metabolice, editat de Viorel Șerban – vol II.
4.  

Dr. Oana Pop

Medic specialist diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, Oradea