Colangita sclerozantă primitivă este o afecțiune hepato-biliară rară, de cauză necunoscută, ce afectează căile biliare intra și extrahepatice. Aceasta se caracterizează prin colestază progresivă secundară stenozelor segmentare induse de inflamație și fibroză. Deși cauza rămâne necunoscută, în etiopatogenia CSP au fost incriminați factori de mediu și genetici, dar și substratul imun. Teoria componentei autoimune în etiopatogenie este susținută de asocierea puternică cu alte afecțiuni care au substrat imun, în special cu colita ulcerativă. Severitatea și prognosticul nefavorabil al bolii reies din evoluția în timp spre ciroză biliară secundară sau neoplazii (colangiocarcinom, neoplasm de vezică biliară, neoplasm de colon la pacienții ce asociază și boli inflamatorii intestinale). Deși, în prezent, nu există un tratament curativ, managementul CSP este complex. Acesta implică screeningul periodic al potențialelor neoplazii,  cât și tratamente farmacologice și chirurgicale de ameliorare a simptomatologiei. Singura opțiune terapeutică ce poate schimba prognosticul CSP este transplantul hepatic, însă disponibilitatea este redusă. Succesul posttransplant nu este garantat, prin prisma complicațiilor și a riscului crescut de recidivă.

Colangita sclerozantă primitivă – Introducere

Colangita sclerozantă primitivă este o afecțiune hepato-biliară rară, de cauză necunoscută, ce afectează căile biliare intra și extrahepatice. Aceasta se caracterizează prin colestază progresivă secundară stenozelor segmentare induse de inflamație și fibroză. În timp, evoluția este spre ciroză biliară secundară și deteriorarea funcției hepatice. Severitatea și prognosticul nefavorabil  al bolii reies din evoluția în timp spre ciroză biliară secundară sau neoplazii (colangiocarcinom, neoplasm de vezică biliară, neoplasm de colon la pacienții ce asociază și boli inflamatorii intestinale).

Colangita sclerozantă primitivă – Etiopatogenie [1,2]

Deși cauza CSP rămâne necunoscută, au fost incriminați diverși factori (factori de mediu, genetici și imuni). Astfel, se consideră că factorii genetici conferă în proporție de 10% o predispoziție în dezvoltarea CSP. Acest lucru explică riscul crescut de dezvoltare a bolii la rudele de grad I ale bolnavilor. De asemenea, s-a observat că la pacienții cu CSP s-au identificat peste 20 de gene de risc din cadrul complexului major de histocompatibilitate HLA sau asociate cu bolile inflamatorii intestinale și alte patologii cu substrat imun. Studiile arată că un procent de 75 – 90% dintre pacienții cu CSP asociază în evoluție dezvoltarea unei boli inflamatorii intestinale, în special colită ulcerativă (87%). În schimb, doar 4% dintre pacienții cu boli inflamatorii intestinale dezvoltă în timp CSP. Relația puternică a CSP cu bolile inflamatorii intestinale influențează semnificativ managementul acestei patologii, screeningul cancerului de colon devenind obligatoriu.

CSP nu trebuie considerată o boală autoimună, întrucât nu îndeplinește criteriile clasice de boală autoimună adevărată (predominanță la sexul feminin, autoanticorpi patogeni sau răspuns la imunosupresoare). Ea este mai degrabă rezultatul unui răspuns imun mediat complex. De asemenea, s-a observat că toxicitatea acizilor biliari joacă un rol important în etiopatogenie. CSP este considerată o afecțiune premalignă, întrucât un procent ridicat (până la 20%) dezvoltă colangiocarcinom.

Tabloul clinic în colangita sclerozantă primitivă [1,2,3]

Tabloul clinic în CSP variază de la lipsa simptomelor până la simptome specifice afectării hepatice. În CSP există un procent mare de pacienți asimptomatici (aproximativ 20 – 30%). Acest lucru a fost obiectivat la pacienții cu colită ulcerativă ce efectuează screening periodic pentru CSP, cu reliefarea modificării enzimelor de colestază. La pacienții simptomatici, tabloul clinic include astenie fizică, dureri la nivelul hipocondrului drept, icter, prurit, febră sau frisoane. Pruritul poate afecta calitatea vieții pacienților, determinând escoriații severe. Un aspect important îl constituie faptul că simptomele pot fi pasagere, astfel încât să se remită, însă reapar spontan. De asemenea, CSP mai trebuie suspicionată la pacienții cu episoade recurente de colangită bacteriană, întrucât aproximativ 10 – 15% dintre pacienții cu CSP prezintă astfel de episoade. În stadiile avansate ale bolii, tabloul clinic este dominat de semnele și simptomele cirozei și ale complicațiilor acesteia (ascită, hemoragie prin efracție variceală). De asemenea,  tulburările metabolice și malabsorbția cu steatoree reprezintă apanajul bolii avansate. Obiectiv, putem determina hepato-splenomegalie, icter și escoriații.

Clasificarea colangitei sclerozante primitive [1,4]

• CSP clasic afectează căile biliare mici și mari. Din nefericire, apare la aproximativ 90% dintre pacienții cu CSP și are prognosticul cel mai nefavorabil. Din punct de vedere histopatologic, se observă infiltrat mixt de celule inflamatorii, frecvent mai intens în jurul căilor biliare. S-a observat această formă la 70 – 80% dintre pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Prezintă un risc crescut de dezvoltare a neoplaziilor (colangiocarcinom, neoplasm de vezică biliară, hepatocarcinom, neoplasm de colon).
• CSP de ducte mici afectează doar căile biliare mici. Supraviețuirea pe termen lung este mai mare, iar în această formă riscul de neoplazii este mai mic. Din păcate, poate evolua spre forma clasică. Este o formă ce necesită biopsie hepatică, întrucât aspectul la ERCP este normal.
• CSP cu IgG4 crescut afectează de regulă coledocul terminal și frecvent se asociază cu pancreatita autoimună. Din punct de vedere terapeutic, răspunde favorabil la corticoterapie sau imunosupresoare.
• Sindromul de suprapunere CSP-hepatită autoimună afectează căile biliare mici și mari. Histopatologic, se evidențiază infiltrat limfoplasmocitar și hepatită de interfață. Prezintă prognostic mai bun decât forma clasică, dar mai nefavorabil decât hepatita autoimună izolată.

Markerii serici în colangita sclerozantă primitivă [1,2,3,4]

Analizele de laborator nu sunt specifice CSP. Ele fac parte din algoritmul complex de diagnostic al CSP.

Astfel, în CSP putem decela:

• titrul seric crescut al enzimelor de colestază (fosfataza alcalină, GGT, bilirubina directă). Titrul seric al fosfatazei alcaline este de obicei de 3 – 5 ori mai mare decât valorile normale;
• citoliza hepatică (AST, ALT) moderată. Hepatocitoliza severă și persistentă poate fi indicator de hepatită autoimună în CSP;
• modificări ale hemoleucogramei, respectiv leucocitoza cu neutrofilie în episoadele de colangită;
• creșterea sindromului inflamator reliefează prezența colangitei acute sau a puseelor de activitate în cazul pacienților ce asociază și boală inflamatorie intestinală;
• modificări ale imunogramei, prin creșterea IgG și IgM (nu sunt specifice CSP). Autoanticorpii PANCA, ANA, ASMA atipici pot fi pozitivi, însă nu este o investigație de rutină în CSP, prin prisma specificității lor scăzute;
• creșterea titrului seric CA19-9 poate sugera dezvoltarea colangiocarcinomului sau a unui neoplasm de colon în cazul pacienților ce asociază și boală inflamatorie intestinală.

Investigații imagistice [1,2,3,4]

Ecografia abdominală

Reprezintă prima investigație imagistică efectuată la un pacient cu colestază. Deși aceasta nu aduce informații directe despre CSP, utilizarea ei are ca scop excluderea unor cauze de colangită sclerozantă secundară și reliefarea unei potențiale patologii a vezicii biliare. De asemenea, ecografia abdominală aduce informații despre calea biliară principală.

Colangio–RMN-ul

Reprezintă metoda imagistică primară de diagnostic la pacienții cu suspiciune de CSP. Aspectul tipic colangiografic reliefează zone de îngustare neregulată a căilor biliare, cu stricturi multifocale inelare, intra sau extrahepatice, care alternează cu dilatații ușoare, creionând aspectul unui model „cu mărgele”.

ERCP-ul

Este o metodă imagistică rezervată acelor cazuri cu suspiciune clinică înaltă, la care colangio-RMN-ul nu se poate utiliza sau rezultatele sunt ambigue. Dezavantajele ERCP-ului sunt reprezentate de faptul că este o metodă invazivă și supune pacientul unui risc de colangită sau reacție pancreatică. Colangio-RMN-ul reprezintă prima opțiune de diagnostic, întrucât acuratețea este similară cu cea a ERCP-ului. Colangiografia transhepatică percutană este indicată pacienților care au contraindicație pentru colangio-RMN (dispozitive metalice implantate) sau ERCP.

Diagnosticul histologic al colangitei sclerozante primitive [1, 4]

Biopsia hepatică nu este obligatorie pentru diagnostic, cu excepția cazului în care există suspiciunea sindromului de suprapunere CSP-hepatită autoimună sau CSP de ducte mici. Datele oferite de biopsia hepatică sunt specifice și pot reliefa: leziuni de căi biliare intrahepatice, fibroză  concentrică cu aspect de „foaie de ceapă”. Având în vedere că evoluția în timp a CSP este către ciroză, și histologia va migra în această direcție, cu apariția nodulilor de regenerare. Din punct de vedere histologic, CSP prezintă 4 stadii evolutive: stadiul I/portal, stadiul II/periportal, stadiul III/septal și stadiul IV/cirotic.

 Criterii de diagnostic CSP [4]

• Titru seric crescut > 6 luni al fosfatazei alkaline.
• Reliefarea stricturilor biliare prin colangio-RMN sau ERCP.
• Excluderea cauzelor de colangită sclerozantă secundară (colangită bacteriană cronică, coledocolitiază, pancreatită recurentă, traumatisme biliare chirurgicale sau colangiocarcinom).

Diagnosticul CSP se suspicionează prin coroborarea datelor clinice și paraclinice, dar este confirmat imagistic (colangio-RMN, ERCP) sau de aspectul biopsiei hepatice. Profilul tipic al CSP clasice înfățișează un bărbat aflat în decada a 4-a de viață, cunoscut cu boală inflamatorie intestinală, ce dezvoltă colestază în absența obstrucției biliare.

Diagnosticul diferențial al CSP [1,4]

Diagnosticul diferențial trebuie realizat cu colangita sclerozantă secundară, colangita cu IgG4 (entitate distinctă), hepatita autoimună, ciroza biliară primitivă, cauze infecțioase, boli congenitale, colangiocarcinom (fără CSP), boli infiltrative (histiocitioza X) etc. CSP este o afecțiune cu potențial crescut de dezvoltare a diverselor neoplazii, motiv pentru care screeningul periodic din 6 în 6 luni (consultație cu examen clinic, serologie hepatică, mk tumorali – CA19-9 și AFP, ecografie abdominală, RMN în caz de ciroză) este imperios necesar.

 Tratamentul CSP [1]

Din nefericire, în prezent, nu există tratament curativ pentru colangita sclerozantă primitivă.  Terapiile utilizate sunt pentru tratamentul simptomelor și gestionarea complicațiilor.

Concluzii

1. Colangita sclerozantă primitivă este o afecțiune hepato-biliară rară, ce afectează căile biliare intra și extrahepatice.
2. Cauza CSP rămâne necunoscută.
3. CSP se află într-o relație puternică cu bolile inflamatorii intestinale, în special cu colita ulcerativă.
4. 75 – 90% dintre pacienții cu CSP asociază în evoluție dezvoltarea unei boli inflamatorii intestinale, în special colită ulcerativă (87%).
5. 4% dintre pacienții cu boli inflamatorii intestinale dezvoltă în timp CSP.
6. Severitatea și prognosticul nefavorabil al bolii reies din evoluția în timp spre ciroză biliară secundară sau neoplazii (colangiocarcinom, neoplasm de vezică biliară, neoplasm de colon la pacienții ce asociază și boli inflamatorii intestinale).
7. Criteriile de diagnostic CSP includ titru seric crescut > 6 luni al fosfatazei alcaline, reliefarea stricturilor biliare prin colangio-RMN sau ERCP, excluderea cauzelor de colangită sclerozantă secundară.
8. Colangio-RMN-ul reprezintă prima opțiune de diagnostic, fiind o metodă non-invazivă.
9. Profilul tipic al CSP clasice înfățișează un bărbat aflat în decada a 4-a de viață, cunoscut cu boală inflamatorie intestinală, ce dezvoltă colestază în absența obstrucției biliare.
10. CSP reprezintă o condiție premalignă.
11. CSP cu IgG4 crescut reprezintă o entitate distinctă.
12. În prezent, nu s-a identificat un tratament curativ pentru colangita sclerozantă primitivă.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Anca Trifan, Cristian Gheorghe, Dan Dumitrașcu, Mircea Diculescu, Liana Gheorghe, Ioana Sporea, Marcel Tanțău, Tudorel Ciurea, Gastroenterologie și hepatologie clinică, SRGH 1958; București: Editura Medicală, 2018;
2. Prokopič M, Beuers U. Management of primary sclerosing cholangitis and its complications: an algorithmic approach. Hepatol Int. 15, 6–20 (2021). https://doi.org/10.1007/s12072-020-10118-x;
3. Sanjeev Sirpal, Natasha Chandok, Primary sclerosing cholangitis: diagnostic and management challenges. Nov 6, 2017; Volume 2017:10 Pages 265—273 DOI; https://doi.org/10.2147/CEG.S105872;
4. Rawla P, Samant H. Primary Sclerosing Cholangitis. [Updated Oct 9, 2022]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537181/.

Dr. Teodora Lupu

Medic rezident gastroenterologie, Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Ioan”, București