Consideratii fiziopatologice si terapeutice asupra maladiei Alzheimer

Rezumat:

Dementa senila, cunoscuta si ca boala Alzheimer este o tulburare neurologica progresiva, incurabila, caracterizata printr-o distrugere ireversibila de neuroni colinergici, in special din cortex si din hipotalamus, asociata cu pierderea treptata a memoriei (de scurta durata si apoi de lunga durata) si a abilitatilor cognitive, precum capacitatea de a vorbi, de a rationa, de a intelege ce se petrece in jur. Boala debuteaza adesea in urma unei traume neuropsihice cu pierderi scurte de memorie, urmate de incapacitatea de a rezolva sarcinile de serviciu, de a planifica si executa sarcini familiare, si de a lua decizii logice. De asemenea, boala poate afecta starea de spirit, si personalitatea individului. Tratamentele existente nu stopeaza evolutia bolii ci doar o intarzie [3].

Abstract:

Senile dementia, also known as Alzheimer`s disease is a progressive, incurable neurological disorder, characterized by a gradual destruction of cholinergic neurons in the cortex and hypothalamus. This is associated with memory loss (first short term memory, then long term memory). As the illness progresses, cognitive abilities such as the capacity to speak, to reason, to understand what is happening all-around, diminish. The syndrome often starts as a consequence of a neuropsychic trauma. At first, the patient experiences short passing memory losses, followed by a diminished capacity to accomplish work tasks, to plan and execute family chores and to make logical decisions. The illness may also alter the state of mind and personality. Current treatments do not halt or cure the disease; they only slow down its evolution.

Introducere

Pana in secolul XVIII, notiunea de dementa era folosita pentru a desemna majoritatea tulburarilor mintale, inclusiv cele specifice varstelor inaintate datorita etimologiei cuvantului care provine din limba latina (demens) si poate fi tradus prin “lipsit de/fara minte”[5]. Pe masura ce dezvoltarea stiintelor medicale a atins niveluri tot mai inalte, semnificatia termenului de dementa a fost treptat redusa la ceea ce reprezinta ea astazi. Perceptia oamenilor asupra dementei difera in functie de varsta. Adultii tineri tind sa ii atribuie un inteles mai general, in timp ce indivizii mai varstnici tind sa analizeze mai mult si sa ingusteze aria de aplicabilitate a termenului [1].

Dementa senila este o boala invalidanta care, in timp, aduce pacientul intr-o avansata stare de dependenta fata de persoanele din jur. Pentru ca acestia sa poata gestiona situatia cat mai bine, este necesara o cunoastere cat mai detaliata a modului de evolutie si de manifestare a bolii, respectiv a optiunilor terapeutice existente pentru a reduce pe cat posibil suferinta si disconfortul pacientului.

Boala afecteaza peste 25 de milioane de oameni din intreaga lume, iar numarul acestora este prognozat a se dubla in urmatorii 20 de ani pe fondul imbatranirii populatiei globare. Incidenta de aparitie a bolii in Europa este de 4,4% pentru pacientii europeni cu varste peste 65 de ani si de 9,7% pentru pacientii nord-americani cu varste peste 70 de ani. Frecventa de aparitie a bolii se dubleaza la fiecare 5 ani in plus adaugati la varsta pacientului putand atinge valori de 30% la pacientii peste 85 de ani [12].

Baze fiziopatologice

Markerul biochimic al dementei senile este o proteina denumita beta amiloid. Aceasta tinde sa formeze agregate mai mari (placi) care se depun pe suprafata neuronilor din creier perturbandu-le functia si in final conducand la moartea lor. De asemenea, aceste formatiuni determina vasoconstrictie cerebrala cu hipoxie [10], precum si alterarea functiilor mitocondriale [11].

O alta modificare organica asociata maladiei Alzheimer este degenerescenta neurofibrilara, caracterizata prin aparitia unor fascicule dense de fibre, dispuse sub forma unor ghemuri in interiorul neuronilor. Acestea sunt constituite dintr-o proteina (tau) anormal configurata. De obicei proteina tau intra in structura unor organite celulare specifice cu rol in transportul substantelor nutritive. In dementa senila, organitele mentionate nu mai pot functiona normal datorita acestui viciu structural [9].

Ipoteze privind cauzele maladiei Alzheimer [14]

Cauza neurochimica

Deficitul functional al transmisiei colinergice manifestat prin perturbarea proceselor de sinteza a acetilcolinei este un fenomen frecvent asociat cu maladia Alzheimer, dar care nu explica degenerescenta nervoasa. Suprastimularea glutamate-ergica insa, poate produce distrugeri neuronale prin excitotoxicitate. Aceasta conduce la o supraincarcare neuronala cu ioni de calciu care are implicatii in bolile neurodegenerative.

Cauza genetica

Incidenta maladiei Alzheimer este cu pana la 15% mai mare in familiile in care exista cel putin un antecedent, comparativ cu cele in care aceasta afectiune nu a fost anterior semnalata. Gena care codifica apolipoproteina ApoE4, implicata in constituirea depozitelor amiloidice din creier este asociata cu o crestere semnificativa a riscului de aparitie a dementei senile.

Cauza virala

Aceasta ipoteza a fost propusa prin analogie cu maladia Creutzfeldt-Jacobs, o boala neurodegenerativa fatala, transmisibila oamenilor prin consumul de carne de vita provenita de la animale suferind de o boala similara denumita encefalopatie spongiforma bovina. Aceasta afectiune se presupune ca este cauzata de o modificare patologica a unei proteine solubile in apa, cu rol in transportul transmembranar, care devine insolubila sub actiunea unui agent viral inca necunoscut. [8]

Cauza imunologica

Reducerea numarului de limfocite circulante si aparitia unor anticorpi specifici observate in dementa senila sunt elemente care sustin o ipoteza imunologica in declansarea maladiei Alzheimer, desi aceste modificari au fost observate si la unii varsnici care nu au dezvoltat aceasta afectiune.

Cauza vasculara si metabolica

Aceasta ipoteza este sprijinita de observatiile privind reducerea debitului sanguin cerebral, a oxigenarii sangelui si a capacitatii tesutului glial de a folosi glucoza in pacientii cu dementa senila, desi astfel de deficite pot fi doar consecinte si nu cauze ale degenerescentei celulare.

Cauza toxica

Aceasta ipoteza se bazeaza pe constatarea ca anumiti pacienti cu dementa senila prezinta concentratii cerebrale in ioni de Aluminiu de cateva ori mai mari decat la pacientii sanatosi, desi s-a observat ca in cazul altor pacienti cu insuficienta renala, sub dializa, concentratii in ioni de Aluminiu, de pana la 5 ori mai mari decat normal, nu au indus aceasta maladie.

Manifestari clinice [5,7]

Simptome din sfera cognitiva

• Dificultate in amintirea evenimentelor si informatiilor recente, dar cu mentinerea amintirilor din trecutul indepartat.
• Imposibilitatea acumularii de noi informatii.
• Incetinirea si dezorganizarea actiunilor de rutina prin pierderea firului logic de desfasurare al acestora.
• Pierderea capacitatii de concentrare, de gandire abstracta, de a realiza calcule matematice simple.
• Dezorientare in timp si spatiu.
• Pierderea capacitatii de a executa activitati motorii coordonate precum imbracatul.
• Tulburari de vorbire manifestate prin dificultatea identificarii cuvintelor care desemneaza lucruri de baza si inlocuire acestora cu expresii vagi care fac apel la cunostintele interlocutorului, fara pierderea cursivitatii.
• Pierderea capacitatii de a corela exprimarea verbala cu gestica sau mimica.
• Afazie (alterare patologica a limbajului).
• Alexie (perturbarea capacitatii de a citi).
• Agrafie (perturbarea capacitatii de a scrie).
• Agnozie (pierderea capacitatii de a identifica persoane cunoscute dupa fizionomia lor sau de a recunoaste obiecte uzuale).
• Pierderea constiintei asupra propriei identitati.

Simptome din afara sferei cognitive

• Tulburari psihoafective cu stari depresive, anxioase, de revolta.
• Pierderea treptata a capacitatii de a mentine sau dezvolta relatii sociale la un nivel acceptabil.
• Tulburari psihotice cu halucinatii si delir.
• Apatie cu pierderea vointei de a se face prezent.
• Reducerea dorintei de a isi mai indeplini scopurile.
• Frecarea mainilor cu nedumerire indelung; privitul in gol (in stadii avansate).
• Tulburari in comportamentul alimentar.
• Dezinhibitie sexuala.
• Urinare si sau defecare in locuri publice.

Fazele dementei

Analizand complexul de simptome precizate anterior si ierarhizandu-le in ordinea aparitiei lor, pot fi descrise 7 faze ale dementei Alzheimer [2,13].

1. Absenta obiectiva sau subiectiva a diminuarii abilitatilor functionale;
2. Diminuarea subiectiva a functionalitatii fara o scadere obiectiva a performantelor in activitatea socio-profesionala;
3. Diminuarea functionala obiectiva suficient de severa pentru a afecta activitatile socio-profesionale.
4. Diminuarea functionala suficient de severa pentru a afecta capacitatea de a rezolva sarcini cotidiene.
5. Deficit in alegerea si purtarea adecvata a tinutei vestimentare.
6. Pierderea deprinderilor de autoingrijire si autoservire.
7. Pierderea limbajului si a capacitatii de a se deplasa.

Masuri recomandate pentru ameliorarea vietii pacientului in functie de stadiile dementei [4,5]

• Stadiul I: al orientarii defectuoase.
• Stadiul II: al dezorientarii in timp, caracterizat si prin pierderea capacitatii cognitive.
• Stadiul III: al miscarilor repetitive, care servesc comunicarii, inlocuind cuvintele;
• Stadiul IV: vegetative – al totalei retrageri in sine.

Stadiul I – al orientarii defectuoase

Reprezinta intervalul in care dementa se anunta tot mai nelinistitor prin lacune ale memoriei imediate, prin pierderea treptata a rolurilor sociale, a capacitatii de rezolvare a treburilor cotidiene.

Constient de tot ce se intampla cu el, pentru a salva cat de cat aparentele, batranul isi neaga problemele, cel putin fata de altii. E doar o reactie de aparare subreda a demnitatii sale.

Respinge contactul cu oamenii ce sufera de aceeasi boala cu el, aflati insa, intr-un stadiu mai avansat. Acestia ii sunt imaginea in oglinda, a ceea ce urmeaza sa i se intample intr-un viitor nu prea indepartat. Prin aceasta respingere, pacientul incearca de fapt sa se protejeze. Atat cat mai poate, incearca sa pastreze ordinea lucrurilor ce ii apartin si care au deja un loc bine fixat in memoria sa.

Schimbarea mobilierului sau chiar a pozitiei obiectelor vechi din camera bolnavului nu este recomandata pentru nu ii perturba echilibrul psihoemotional care este strans legat de traiul intr-un spatiu familiar si invariabil.

Daca se va decide internarea intr-un azil de batrani, camera care ii va fi destinata, ar trebui aranjata cat mai asemanator cu cea de “acasa”, folosind chiar obiecte personale: pat, fotoliu, covor, tablouri, fotografii, oglinda, bibelouri, etc.

Ca reactie de aparare fata de frecventele uitari, confuzii, greseli, esecuri, batranul aflat in acest stadiu apeleaza la numeroase tertipuri, practicate uneori cu buna stiinta: ignorarea problemelor, tratarea cu umor, izolarea sociala, restrangerea treptata a relatiilor cu ceilalti, pasarea responsabilitatii asupra altcuiva [4,5].

Stadiul II – al dezorientarii in timp

Procesul degenerativ al creierului se amplifica si, in consecinta, capacitatile cognitive, senzoriale, motorii, ale bolnavului sunt afectate.

Din punct de vedere fizic, psihic si social, incepe procesul de pierdere treptata, dar ireversibila a contactului cu realitatea. Dorinta de a isi conserva cat mai bine identitatea impinge pacientul sa se refugieze tot mai mult in trecut, timpul in care toate aspectele vietii sale se aflau sub propriul control.

Manifestarile bolnavilor aflati in acest stadiu sunt spontane si pot oferi surprize neasteptate, uneori chiar neplacute, de tip agresiv sau autoagresiv. Nu mai pot intelege argument de tip rattonal. Reclama implinirea imediata a dorintelor proprii si in caz contrar, reactiile pot merge pana la violenta fizica.

Reactiile de tip autoagresiv pot aparea si ca efecte secundare ale unor medicamente (scarpinari ale pielii pana la sange). Prospectele acestor medicamente trebuie citite cu mare atentie pentru a nu se confunda reactiile bolnavilor cu efectele adverse ale medicatiei [4,5].

Stadiul III – al miscarilor repetitive

In acest stadiu, comunicarea verbala s-a alterat in mod vizibil, fiind redusa la repetari obsesive de sunete sau grupuri de sunete al caror inteles este tot mai greu descifrabil. Comunicarea non-verbala reprezentata prin gesturi sau miscari stereotipe, tinde sa devina singura forma de comunicare accesibila bolnavului, pe fondul pierderii capacitatii de a citi sau de a scrie. Nevoia pacientului de caldura sufleteasca, de ocrotire, devine tot mai acuta.

Recunoasterea rudelor foarte apropiate devine problematica, mai ales daca acestia nu se ocupa in mod consecvent de pacient. Chiar si in cazul celor care o fac, nu inseamna ca batranii si stiu neaparat ce rol au acesti binefacatori: sot, fiica, etc. In acelasi mod vor reactiona si fata de cineva strain, care se ocupa de ei cu o grija sincera.

In repaus sau in miscare, bolnavii au de regula cate ceva in mana sau se ocupa de ceva, cum ar fi, de nasturii bluzei ce-o poarta, incheindu-i si descheindu-i. In starea de izolare in care aluneca tot mai mult, isi gasesc astfel modalitati proprii de autostimulare.

Tonusul muscular este tot mai redus, gura – intredeschisa. Expresia fetei apatica, neparticipativa. Ochii privesc mai mereu in gol sau sunt inchisi. Nu sunt totusi excluse moment in care pacientul isi poate exprima prin privire simpatia sau furia [4,5].

Stadiul IV – vegetativ

In acest stadiu, personalitatea pacientului este complet aplatizata. Schimbul de informatii cu mediul ambiental este anihilat. Raspunsul la actiunea stimulilor externi este practic inexistent. Bolnavul este dezumanizat in totalitate [4,5].

Baze farmacologice

Farmacoterapia in boala Alzheimer are urmatoarele obiective:

• cresterea functiei colinergice centrale deficitare;
• reducerea excitotoxicitatii glutamat-ergice;
• diminuarea procesului inflamator imun cerebral;
• incetinirea evolutiei bolii;
• corectarea manifestarilor comportamentale [3].

Substante care cresc functia colinergica centrala [3]:

• Rivastigmina: inhiba relativ selectiv acetilcolinesteraza cerebrala. Farmacografie: 1,5mg x 2/zi; doza de intretinere este de 3-6 mg x 2/zi.
• Donepezil: inhiba selectiva si reversibil acetilcolinesteraza, predominant de la nivel cerebral. Prezinta avantajul ca efectele periferice sunt minime, comparativ cu fitoztigmina si tacrin. Farmacografie: 5 mg/zi, intr-o singura priza, o luna, apoi se poate creste treptat pana la 10 mg/zi.
• Fizostigmina: inhibitor neselectiv, reversibil, al acetilcolinesterazei si butiril-colinesterazei. Farmacografie: 36 mg/zi, divizate in doua prize.
• Tacrin: inhibitor neselectiv, reversibil al acetilcolinesterazei de la nivel central si periferic. Farmacografie: se incepe tratamentul cu 10 mg x 4/zi, se poate creste cu cate 40 mg/zi, pana la doza maxima de 160 mg/zi, in 4 prize.
• Metrifonat: fara activitate anticolinesterazica proprie, dar care se biotransforma prin hidroliza neenzimatica la diclorvos, un inhibitor pseudoireversibil al acetilcolinesterazei. Farmacografie: 60-80 mg/zi.
• Galantamina: inhiba selectiv si reversibil acetilcolinesteraza cerebral. Farmacografie: 16-24 mg/zi.
• Memantina: inhibitor al neurotransmisiei glutamate-ergice. Farmacografie: 20-30 mg/zi.

Substante care incetinesc evolutia bolii [3]

• Selegilina – inhibitor selectiv al monoaminoxidazei de tip B.
• Nimodipina – blocant al canalelor de calciu.
• Piracetam – apartine grupului de medicamente psihoanaleptice, psihostimulante, medicamente utilizate in ADHD si nootrope, alte psihostimulante si nootrope. Contine piracetam, un derivat al acidului gama-aminobutiric (GABA). Piracetamul este o substanta nootropa care amelioreaza functiile psihice implicate in procesele de invatare, memorie, atentie. Piracetamul are actiune benefica asupra circulatiei cerebrale si metabolismului cerebral, inhiband neuropeptidazele cerebrale cu ridicarea nivelurilor de peptide care intervin in memoria de lunga durata.
• Ginko biloba – are proprietati antioxidante, neurotonice, psihostimulatoare si antiinflamatoare; este folosita pentru ameliorarea proceselor cognitive in special la pacientii cu boala Alzheimer, dar si in sindrom vertiginos, tulburari circulatorii retiniene, insuficienta circulatorie cerebrala.
• Simvastatina si analogii – inhibitori ai HMG-CoA reductazei sunt in prezent investigati ca adjuvanti in terapia anti-Alzheimer deoarece studii recente coreleaza nivelurile crescute de colesterol plasmatic cu formarea β-amiloidului cerebral.

Prognostic

Desi boala Alzheimer nu este cauza directa a decesului, starea generala  de sanatate precara a bolnavilor cu aceasta afectiune creste semnificativ riscul dezvoltarii unei infectii grave, precum pneumonia. In plus, alte boli comune pentru varsta inaintata – cancer, atac cerebral, boala cardiaca – pot conduce la consecinte letale in cazul pacientilor cu boala Alzheimer.

In medie, persoanele cu boala Alzheimer supravietuiesc 8 ani de la stabilirea diagnosticului, insa aceasta perioada poate varia intre 1 si 20 ani.

Persoane celebre diagnosticate cu boala Alzheimer [6]:

1. Ronald Regan – Al 40-lea presedinte SUA (1981-1989) a fost diagnosticat cu maladia Alzheimer in 1994, la varsta de 83 de ani, desi unii specialisti sustin ca manifesta semne inca din perioada celui de al-II-lea mandat. Acesta a decedat 10 ani mai tarziu.
2. Margaret Thatcher – premier al Marii Britanii intre 1979-1990, singura femeie care a detinut aceasta functie in Regatul Unit.
3. Norman Rocwell (1894-1978) – celebru pictor american, ale carei opere sunt folosite uneori in terapia psihologica a bolnavilor de Alzheimer, datorita senzatiei de linistire si nostlgie pe care o induc.
4. Iris Murdoch – scriitoare si filozoafa irlandeza a fost diagnosticata cu Alzheimer la 76 de ani si a decedat 4 ani mai tarziu.
5. Ralph Waldo Emerson (1803-1882) – poet si eseist american, lider al miscarii transcendentaliste de la inceputul secolului XIX, a incetat din viata la varsta de 79 de ani dupa ce, de la varsta de 68 de ani a inceput sa manifeste tulburari de memorie cu afazie. Maladia avansase in asemenea masura incat nu isi mai amintea numele si pierduse complet notiunea timpului.
6. Charles Bronson (1921-2003) – cunoscut actor american s-a luptat multi ani cu maladia Alzheimer trecand prin toate stadiile acesteia.
7. Ryta Hayworth (1918-1987) – cunoscuta vedeta TV in anii `40 a decedat la varsta de 69 de ani dupa ce a fost in repetate randuri diagnosticata gresit in ciuda semnelor evidente. A fost activ implicata in campaniile de lupta contra maladiei care i-a curmat in cele din urma viata, dupa aflarea cauzei din spatele pierderilor de memorie tot mai accentuate.
8. Peter Falk (1927-2011) – celebru actor american a jucat in peste 47 de filme, dar spre finalul vietii, in stadiul terminal al dementei nu isi mai amintea nici de cel mai celebru rol pe care l-a jucat timp de 20 de ani fara intrerupere.

Bibliografie:

1. Berry JM, Williams HL, Thomas KD, Blair J: Perceptions of competence: age moderates views of healthy aging and Alzheimer`s disease. Exp.Aging Res. 2015; 41(2):157-176.
2. Cretu OC (doctorand), Chirita R (coordonator): Corelatii etiopatogenice, clinico-evolutive si terapeutice in boala Alzheimer (teza de doctorat), UMF “Gr T. Popa”, Facultatea de Medicina, Catedra de Psihiatrie – Iasi, 2011.
3. Cristea AN, Negres S, Marineci CD, Turculet IL, Chirita C, Brezina A, Pavelescu M, Hriscu A, Dogaru MT, Vari CE, Mogosan C, Popescu F, Cristescu C, Taralunga G: Tratat de Farmacologie, Editia I, sub redactia Cristea AN, Editura Medicala, 2006; 147-153.
4. Feil N: „Validation method,” The Encyclopedia of Elder Care: The Comprehensive Resource on Geriatric and Social Care, Ed: Mezey, Bottrell, Berkman, Callahan, Fulmer, Mitty, Paveza, Siegler, Strumpf, Springer Publishing Co, NY, 2000.
5. Ianusevici Viorica: Dementa Alzheimer – ghid prin labirintul comunicarii, Editura Medicala; 2008, 22-28; 44-69.
6. Jones JM, Jones JL: Famous forgetters – notable people and Alzheimer`s disease. Am. J.Alzheimers Dis Other Demen. 2010; 25(2):116-118.
7. Mukaetova-Ladinska EB, Abdel-All Z, Mugica ES, Li M, Craggs LJ, Oakley AE, Honer WG, Kalaria RN: Tau proteins in the temporal and frontal cortices in patients with vascular dementia. J.Neuropathol.Exp.Neurol. 2015; 74(2):148-157.
8. Katzman R: Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 1986; 314: 964–973.
9. Manuelidis L, Yu ZX, Barquero N, Banquero N, Mullins B (February 2007). „Cells infected with scrapie and Creutzfeldt-Jakob disease agents produce intracellular 25-nm virus-like particles”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (6): 1965–70.
10. Niwa K, Porter VA, Kazama K, Cornfield D, Carlson GA, Iadecola C: Aβ-peptides enhance vasoconstriction in cerebral circulation. Am.J.Physiol Heart Circ.Physiol. 2001; 281:H2417-H2424.
11. Pereira C, Santos MS, Oliveira C: Mitochondrial function impairment induced by amyloid beta-peptide in PC12 cells. Neuroreport. 1998; 9(8):1749-1755.
12. Qui C, Kivipelto M, von Strauss E: Epidemiology of Alzheimer`s disease – occurrence, determinants and strategies toward intervention. Dialogues Clin.Neurosci. 2009; 11(2):111-128
13. Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, Kluger A, Franssen E, Borenstein J, Alba RC: The stage specific temporal course of Alzheimer’s disease: functional and behavioral concomitants based upon cross-sectional and longitudinal observation. Prog Clin Biol Res. 1989; 317:23-41.
14. *** Dictionar de Medicina, Editura Univers Enciclopedic Gold, 2011; 42-44.

Rosu Alexandra Manuela

farmacist in cadrul Arta Farm SRL

Ionescu Adrian

farmacist in cadrul Medico Farmaceutic Denyro SRL

Emil Stefanescu

asistent univ. dr. farm., Facultatea de Farmacie, UMF "Carol Davila", Bucuresti