Corelatiile dintre inflamatie si rezistenta la insulina

Procesele inflamatorii (inflamatie) sunt foarte importante in apararea organismului uman fata de diferite agresiuni. Daca se cronicizeaza, din factori de aparare pot deveni factori patogenetici, avand consecinte grave asupra metabolismului uman. Una dintre circumstantele in care acest lucru se intampla este obezitatea. In articolul de fata vom explora cateva dintre caile prin care inflamatia cronica indusa de sporul ponderal poate determina rezistenta la insulina si, eventual, diabet zaharat.

Ce sunt procesele inflamatorii

Procesele inflamatorii sunt raspunsul tisular la leziunile de diferite origini si la infectie, reprezentand un component esential al imunitatii innascute. Inflamatia este o entitate de o complexitate extraordinara. Ea implica o cascada biologica foarte complexa de semnale moleculare si celulare care modifica raspunsurile fiziologice. Ceea ce rezulta in final sunt clasicele simptome: durerea, tumefactia, cresterea temperaturii locale si eritemul. (Libby, 2007, Calder, 2006).

La locul leziunii, celulele elibereaza molecule cu rol de semnal, ceea ce are drept consecinta o serie de procese care se initiaza in aria afectata:
• Vasodilatatia, cu amplificarea fluxului sangvin local;
• Cresterea permeabilitatii vasculare si exudatia fluidelor ce contin diferite proteine, printre care si anticorpi;
• Invazia unor tipuri diferite de leucocite: granulocite, monocite si limfocite (Scott A. et. all, 2004). Primele care apar la locul lezat sunt neutrofilele. Ele fagociteaza si distrug microorganisme prin eliberarea de toxine nespecifice (radicali superoxid, hipoclorit si hidroxil).

Despre celule si inflamatie

Toate aceste specii reactive de oxigen distrug si agentii patogeni, dar si celulele vecine, indiferent daca acestea sunt afectate sau nu. Activitatea distructiva a neutrofilelor se realizeaza si prin eliberarea in fagozomi de peptide si proteine antimicrobiene: defensine, catelicidine si proteine ce leaga fier (Soehnlein, 2004). O alta categorie de substante eliberate de neutrofile sunt citokinele: interleukina (IL)-1, interleukina 6, factorul de necroza tumorala (TNF)-alfa, gama-interferonul (INF-gama) etc.
Citokinele proinflamatorii induc sinteza hepatica de proteine reactive de faza acuta si declansarea unui raspuns inflamator general (febra, leucocitoza).

Inflamatie cronica

Toate procesele descrise sunt de cele mai multe ori fiziologice si raspund unor nevoi reale ale organismului uman. Ele protejeaza si vindeca atunci cand metabolismul se confrunta cu leziuni sau infectii. Insa in conditiile in care agentul inflamator persista timp indelungat, inflamatia devine cronica. Inflamatia cronica are drept cauze infectiile microbiene sau virale, prezenta unor antigene din mediu (de exemplu, mucegai, polen), procesele autoimune sau activarea persistenta a moleculelor pro-inflamatorii. Inflamatia cronica este mediata mai ales de monocite si macrofage (Scott, 2004).

Monocitele se maturizeaza si se transforma in macrofage de indata ce parasesc torentul sangvin si ajung in tesuturi. Macrofagele incorporeaza si digera microorganisme si celule batrane. Ele elibereaza diferiti mediatori, cum ar fi interleukina 1, TNF-alfa si prostaglandinele, perpetuand astfel raspunsul pro-inflamator. Tesuturile afectate sunt invadate ulterior de alte celule imunitare, de exemplu, de limfocite. Din aceasta familie, limfocitele T distrug celulele infectate cu virusuri, iar limfocitele B produc anticorpi care indica in mod specific microorganismele care trebuie distruse (Scott, 2004). Macrofagele si celelalte leucocite elibereaza specii reactive de oxigen si proteaze, distrugand sursa de inflamatie. In inflamatiile cronice deseori se ajunge si la lezarea tesuturilor proprii. In aceasta situatie, tesuturile lezate sunt reparate fie cu celule de acelasi tip, fie cu tesut conjunctiv fibros. O caracteristica importanta a inflamatiei cronice este angiogeneza, dezvoltarea de noi vase de sange (Bian, 2004). Organismul devine astfel incapabil sa repare tesutul lezat si cascada inflamatorie continua.

Afectiuni de natura strict inflamatorie

Inflamatia cronica este un proces anormal care determina suferinta organismului si poate declansa in final numeroase imbolnaviri. Astfel, exista afectiuni de natura strict inflamatorie: astm, boala Crohn, artrita reumatoida, tendinita, bursite, laringite, gingivite, gastrite, otite, boala inflamatorie intestinala, celiachie, diverticulita si multe altele. Pe langa acestea, in bolile cronice degenerative, s-au pus in evidenta componente inflamatorii: ateroscleroza, obezitatea, diabetul zaharat, cancerul si, probabil, dementa Alzheimer. Interventia mecanismelor inflamtorii este astazi cunoscuta in detaliu si vom expune elementele legate de inflamatie si diada obezitate-rezistenta la insulina.

Obezitatea si rezistenta la insulina

Datele disponibile in prezent au dovedit clar ca obezitatea este o tulburare cu marcata componenta inflamatorie. Cea mai daunatoare consecinta a sporului ponderal exagerat este dezvoltarea unui grad redus de inflamatie cronica, atat la nivelul tesutului adipos, cat si al organismului in ansamblu. Pe de alta parte, una dintre cele mai precoce complicatii ale obezitatii este rezistenta la insulina.

Studii extinse au aratat ca inflamatia precede si determina in mod direct aparitia rezistentei la insulina, iar mecanismele fiziopatologice sunt urmatoarele (Margioris, 2010):
• insulinorezistenta si receptorii insulinici. Insulina actioneaza prin intermediul fosforilarii la reziduurile tirozinice ale unor proteine specifice (IRS), fosforilare mediata de receptorii insulinici. Exista cel putin patru proteine (IRS 1-4). Nivelul crescut de citokine din inflamatia cronica din obezitate blocheaza actiunea insulinei in hepatocite, muschi, adipocite si celule endoteliale, mai ales la nivelul proteinelor IRS (Bouzakri, 2006, Carvahlo, 2001);
• actiunea inhibitorie a citokinelor inflamatorii la nivelul IRS. Citokinele inflamatorii activeaza o enzima, c-Jun-N-kinaza terminala (JNK), care promoveaza fosforilarea IRS 1 si IRS 2 la serina 307. De aici, IRS-urile fosforilate nu mai sunt disponibile pentru cuplarea cu receptorii insulinici activati. Deci, fosforilarea serinei nu a mai permis fosforilarea tirozinica promovata de receptorii activati (Herschkovitz, 2007);
• citokinele specifice inflamatiei. Ele determina actiunea unor proteine specifice (SOCS = proteine semnalizatoare ale citokinelor). Acestea inhiba diferite circuite, inclusiv semnalizarea receptorilor insulinici, lucru dovedit de faptul ca disruptia expresiei SOCS creste sensibilitatea la insulina. SOCS promoveaza degradarea IRS 1 si 2 (Fasshauer, 2004);
• TNF-alfa si SOCS. Insulina determina expresia tranzitorie a SOCS3 in ficat, muschi si tesutul adipos alb. TNF-alfa induce o expresie sustinuta a SOCS3 in tesutul adipos alb. In plus, cercetari au aratat ca soarecele obez transgenic la care lipsesc ambii receptori ai TNF are o expresie pronuntat diminuata a SOCS3 in tesutul adipos alb. Acest lucru aduce dovada genetica a rolului citokinelor in expresia SOCS3 indusa de obezitate. Expresia SOCS 3 este crescuta la obezi, probabil din cauza cresterii nivelului de TNF-alfa in cadrul inflamatiei cronice reduse. Nivelul crescut de SOCS3 antagonizeaza fosforilarea tirozinei la IRS 1, indusa de insulina, inrautatind deja prezenta rezistenta la insulina (Taeye, 2007);• SOCS in tesutul adipos. ARN-ul mitcondrial al SOCS3 este prezent in linia adipocitelor 3T3-L1. SOCS se leaga de tirozina fosforilata a receptorului insulinic si previne activarea Stat 5B (factor de transcriptie) de catre insulina. SOCS3 descreste fosforilarea tirozinei IRS 1 indusa de insulina si, in plus, blocheaza asocierea IRS 1 cu p85, o subunitate reglatorie a fosfatidilinozitol-3-kinazei. Trebuie subliniat ca expresia SOCS3 este ridicata in tesutul adipos al soarecelui obez (Romero-Gomez, 2006);
• TNF-alfa si MAPK (protein-kinaza activata de mitogeni). Se stie ca TNF-alfa poate determina insulinorezistenta pe o cale alternativa, implicand activarea MAPK, care interfereaza cu caile specifice de semnalizare prin care actioneaza IRS (Alvaro, 2004, Li, 2007);

• interleukina-6 si insulinorezistenta. Nivelurile IL6 sunt crescute in cadrul inflamatiei cronice reduse specifice obezitatii. IL6 diminueaza astfel sinteza hepatica de glicogen indusa de insulina, ca si preluarea glucozei de catre adipocite. IL6 determina insulinorezistenta pe calea fosforilarii alternative a IRS 1 la nivelul serinei din structura sa. IL6 poate crea insulinorezistenta si pe calea inducerii activarii factorului nuclear NF-kB, ceea ce determina inducerea succesiva a expresiei SOCS3 (Kim, 2008);
• scaderea adiponectinei si rezistenta la insulina. Adiponectina exercita un puternic efect de sensibilizare la actiunea insulinei prin legarea la receptorii AdipoR1 si AdipoR2. In obezitate, adiponectina si receptorii sai sunt inhibati. Prin stimularea lor experimentala pe modele vii, s-a obtinut ameliorarea insulinorezistentei (Abbasi, 2004);
• leptina si insulinorezistenta. Leptina amelioreaza sensibilitatea hepatica si din muschii striati la insulina si moduleaza functionarea celulelor beta pancreatice. Cu toate acestea, in obezitate se intalneste o rezistenta generalizata la leptina, ceea ce duce si la insulinorezistenta (Wang, 2001);
• rezistina si rezistenta la insulina. Citokinele inflamatorii IL6 si TNF-alfa induc expresia rezistinei in monocitele/macrofagele umane periferice. Rezistina induce expresia acestor citokine inflamatorii in adipocitele tesutului adipos si in macrofage. Intr-adevar, nivelul rezistinei in plasma persoanei obeze se coreleaza pozitiv cu proteinele de faza inflamatorie acuta, deci cu proteina C reactiva, cu receptorul 2 al TNF-alfa, IL6 si cu fosfolipaza A2. Efectul concret al acestor interactiuni este exact rezistenta la insulina (Ukkola, 2002).

Din cate se poate observa, informatiile detinute in prezent coreleaza in mod explicit inflamatia cronica de insulinorezistenta din obezitate. Ramane ca pe viitor sa se poata actiona concret prin substante medicamentoase in vederea intreruperii circuitelor patologice care fac din obez un candidat sigur pentru declansarea diabetului zaharat.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București