Creatinkinaza – o analiză utilă pentru profesioniștii în sănătate

Creatinkinaza este o enzimă intracelulară ce se găsește în concentrații mari în mușchii scheletici, la nivel cerebral, în mușchiul cardiac, dar și în cantități mai mici în alte țesuturi viscerale. CK este alcătuită din trei izoenzime specifice regiunilor în care predomină: CK-MB, CK-MM, CK-BB. Determinarea CK este una dintre analizele de laborator care poate orienta clinicianul rapid către un diagnostic de infarct miocardic acut, la 4 – 6 ore după apariția primelor simptome ale pacientului. Pe lângă utilitatea sa în diagnosticul infarctului miocardic acut, CK este esențială în orientarea diagnosticului de rabdomioliză, motiv pentru care este foarte importantă determinarea ei atunci când există o suspiciune diagnostică de deteriorări musculare. În afara rolului major pe care îl are în diagnosticul celor două afecțiuni grave, modificări ale CK pot fi observate în multe alte condiții medicale.

Introducere

Creatinkinaza (CK), anterior cunoscută drept creatinfosfokinază (CPK), este o enzimă intracelulară ce se găsește în concentrații mari în mușchii scheletici, la nivel cerebral și în miocard, precum și în cantități mai mici în alte țesuturi viscerale [1].

Creatinkinaza (CK) catalizează reacția dintre creatină și adenozin trifosfat (ATP), generând fosfocreatină (PCr) și adenozin difosfat (ADP). Această reacție enzimatică este reversibilă, permițând regenerarea ATP-ului din PCr și ADP, asigurând astfel energia necesară celulelor cu un consum energetic crescut, cum ar fi mușchii scheletici, creierul și miocardul. CK este esențială în reglarea homeostaziei energetice celulare [2].

 Eliberarea CK în circulația sistemică are loc când membranele celulare sunt deteriorate prin hipoxie sau leziuni repetate ale fibrelor musculare. Întrucât CK crește în condiții de hipoxie, nivelurile ridicate de CK sunt utilizate ca un test sensibil, dar nespecific, pentru detectarea infarctului miocardic. Specificitatea redusă a acestui test se explică prin distribuția largă a CK în organism [1]. Creșterile nivelului de CK nu sunt limitate la infarctul miocardic, ci pot fi influențate și de condiții precum rabdomioliza, bolile renale sau utilizarea anumitor medicamente [3].

Fiziopatologie

 CK este o enzimă compactă, cu o masă moleculară de aproximativ 82 kDa, care se găsește atât în citosol, cât și în mitocondriile țesuturilor cu necesități energetice ridicate [4]. În citosol, CK este formată din două subunități polipeptidice, fiecare de aproximativ 42 kDa, și include două tipuri de subunități: una musculară (M) și cealaltă cerebrală (B) [5]. Aceste subunități formează trei izoenzime specifice diferitelor țesuturi: CPK-MB (miocard), CPK-MM (mușchi scheletici) și CPK-BB (creier). Raportul dintre aceste subunități variază în funcție de tipul mușchilor. De exemplu, mușchiul scheletic conține 98% MM și 2% MB, în timp ce mușchiul cardiac are 70 – 80% MM și 20 – 30% MB, iar la nivel cerebral, izoenzima predominantă este de tip BB [6].

 În timpul leziunilor musculare la nivel sangvin poate apărea scurgerea CK. Un nivel crescut de CK în teritoriul sangvin poate orienta către un diagnostic în funcție de izoenzima implicată. Dacă CK-MB-ul este crescut, diagnosticul se poate orienta către o leziune la nivelul musculaturii miocardice, în timp ce un CK-MM crescut reprezintă un indicator al leziunilor musculare scheletice [7].

Activitatea CK în serul persoanelor sănătoase se datorează aproape exclusiv activității MM (uneori se pot găsi cantități mici de CK-MB), din cauza turnover-ului fiziologic al țesutului muscular [8].

 Izoenzimele CK sunt inactivate în limfă prin proteoliză [9]. Funcția anormală hepatică sau renală nu afectează clearance-ul CK într-o manieră semnificativă, iar creatinkinaza nu este excretată prin urină [10]. Hipotiroidismul poate întârzia eliminarea CK [11]. Rabdomioliza, efortul intens și traumatismele pot provoca creșterea tranzitorie a CK, dar și a CK-MB; CK-MB este prezent în mușchii scheletici în concentrații scăzute [12]. Tulburările cronice ale mușchilor scheletici (miopatiile autoimune și miopatia inflamatorie) pot duce la niveluri persistent ridicate ale CK – MB în plasmă, din cauza leziunilor și regenerării continue [13,14].

Metode de diagnostic

O metodă comună de diagnosticare a nivelului total de CK implică determinarea spectofotometrică a vitezei reacției chimice ADP + fosfo-creatină ⇌ creatină + ATP, reacție catalizată de CK. Rezultatele variază foarte mult din cauza metodologiei analitice diferite, dar și ca urmare a variabilelor subiective date de vârsta pacientului, sexul, rasa și nivelul de activitate fizică.

             Separarea CK în izoenzime poate fi realizată prin electroforeză, cromatografie pe coloană sau radioimunotest. Cea mai comună metodă de diagnostic este reprezentată de electroforeza pe gel de agaroză sau acetat de celuloză, combinată cu cuantificarea benzilor de tehnici fluorometrice sau spectofotometrice. Electrofotometric, CK-BB este cel mai mobil, CK-MB este intermediar, iar CK-MM este neutru [1].

             Pentru măsurarea CK-MB se pot utiliza testele de masă care măsoară concentrațiile de proteine din CK-MB. Un număr de teste de masă care utilizează diverse etichete sunt acum disponibile pe piață și se utilizează de rutină pentru determinarea CK-MB. Măsurătorile folosesc tehnica „sandwich”, în care un anticorp recunoaște în mod specific doar dimerul MB. Tehnica sandwich asigură selectarea cu exactitate a CK-MB, deoarece nici CK-MM și nici CK-BB nu pot reacționa cu ambii anticorpi. Testele de masă au o limită de detecție pentru CK-MB < 1 µg/L [15]. Printre avantajele acestei tehnici se numără: stabilitatea probei, neinterferența cu hemoliza, medicamentele sau alți inhibitori ai activității catalitice, automatizarea completă și timpul de răspuns rapid [16].

 Pentru a diferenția creșterea CK-MB pentru etiologia cardiacă față de sursa mușchilor scheletici, putem calcula indicele relativ CK-MB ( CK-MB RI) utilizând formula următoare:

                    CK-MB RI = CK-MB (ng/mL) x 100/CK (UI/L)

• Un indice relativ CK-MB < 3% este în concordanță cu sursa mușchilor scheletici.
• Un indice relativ CK-MB > 5% este în concordanță cu sursa cardiacă a CK-MB [17].

       Trebuie menționat faptul că studiile anterioare la pacienții cu traumatisme și la pacienții cu anomalii cronice ale mușchilor scheletici au demonstrat eșecul indicelui relativ CK-MB în a face diferențierea între sursele musculare scheletice de CK-MB și moartea celulelor miocardice [18].

Diagnosticul infarctului miocardic acut (IM acut) cu ajutorul CK-MB

 IM acut este una dintre cauzele principale de deces în lumea dezvoltată. Prevalența bolii se aproprie de 3 milioane de oameni în întreaga lume, cu peste 1 milion de decese anual în Statele Unite. IM provoacă leziuni permanente ale mușchiului inimii, din cauza aportului inadecvat de oxigen. IM poate afecta atât funcția diastolică, cât și pe cea sistolică, crescând riscul de aritmii. În plus, un IM poate duce la diverse complicații grave. Reperfuzia lentă și restabilirea fluxului sanguin către inimă sunt cruciale. Tratamentul precoce, în decurs de 6 ore de la debutul simptomelor, îmbunătățește semnificativ prognosticul [19].

            Înaintea introducerii troponimelor cardiace, markerul biochimic de elecție pentru IM acut a fost izoenzima CK-MB [20]. Prima creștere a CK-MB apare la 4 – 6 ore după apariția primelor simptome, apogeul fiind atins la 24 de ore și revenind la normal după 48 – 72 de ore. Valoarea CK-MB în diagnosticul precoce (< 4 ore) și tardiv (> 72 de ore) este limitată [21]. Criteriile cele mai frecvente pentru diagnosticul de IM acut au fost: două creșteri în serie peste nivelul limită de diagnostic sau un singur rezultat care depășește de peste două ori limita superioară a normalului [22]. Pacienților prezentați la mai mult de 48 de ore după apariția simptomelor ar trebui să li se determine lactat dehidrogenza (LDH, totală sau izoenzime). Valorile maxime ale LDH apar la 48 – 72 de ore după infarct și rămân anormale timp de 10 până la 14 zile.

           Când diagnosticul de IM acut este cert, nivelurile de CK-MB se vor determina chiar dacă nivelurile de CK sunt normale. Infarctele mici pot elibera niveluri semnificative de CK-MB cu CK total normal. Din cauza creșterii și scăderii rapide a nivelurilor de CK-MB după un infarct miocardic, este util să se preleve din nou CK-MB la intervale de 8 până la 12 ore după durerea toracică recurentă post-IM, ceea ce ajută la detecția prelungirii infarctului.

            O deosebită atenție trebuie avută în cazurile rare în care CK-MB este crescută în absența necrozei miocardice. Un exemplu de astfel de situație este reprezentat de apariția durerii în piept la un atlet în timpul sau după o competiție, unde nivelurile CK-MB pot fi crescute (atât procente, cât și valori absolute) din surse de mușchi scheletici [1].

Creșterea CK în rabdomioliză

 Rabdomioliza reprezintă dizolvarea mușchilor scheletici și se caracterizează prin scurgerea conținutului de celule musculare (mioglobină, proteine sarcoplasmatice: creatinkinază, lactat dehidrogenază, aldolază, alanină și aspart aminotransferază) și electroliți în fluidul extracelular și în circulație [23]. Rabdiomioliza se poate clasifica în rabdiomioliză traumatică (sindromul de zdrobire apărut în accidentele auto, cutremure etc.) și rabdiomioliă netraumatică (convulsiile, consumul de alcool, drogurile și starea prelungită de imobilizare la pat) [24].

 Simptomele și semnele comune sunt:

• slăbiciune musculară;
• durere/mialgie;
• edemațiere locală;
• urină/mioglobinurie de culoare roșu închis.

 În rabdomioliză datele paraclinice pot varia de la o creștere ușoară a CK, până la urgențe medicale (sindromul de compartiment, epuizarea lichidului intravascular, coagularea intravasculară diseminată, leziunea renală acută indusă de pigment și aritmiile cardiace).

            Diagnosticul de laborator al rabdomiolizei este reprezentativ prin creșterea CK și nu există o limită specific stabilită a nivelului seric pentru diagnostic. În medicină, în general, dacă limita superioară a valorilor normale de 100 până la 400 UI/L (aproximativ 1000 UI/L) este depășită de trei ori până la cinci ori, atunci se poate stabili diagnosticul de rabdomioliză [25].

             Trebuie reținut că nu orice traumatism muscular duce la rabdomioliză și că nu orice rabdomioliză duce la insuficiență renală, așa că trebuie să aveți grijă în gestionarea acestuia [24]. Nu trebuie ignorate activitățile fizice intense: în special pacienții cu celule falciforme, care încep un program nou de exerciții fizice intense, pot prezenta un risc crescut de rabdomioliză, în unele cazuri raportându-se valori de CK mai mari de 70.000 UI/L [2].

 CK este cel mai sensibil test de laborator pentru evaluarea leziunilor musculare. Din păcate, creșterea nivelului de CK nu are o corelație bună cu severitatea leziunii musculare și cu insuficiența renală. În general, nivelurile de CK mai mari de 5.000 de UI/L vor avea o anumită cantitate de leziuni musculare semnificative [26]. Semnul distinctiv al rabdiomiolizei acute este nivelul crescut de CK; în plus, urina brun-roșcată poate fi prezentă în 50% din cazuri. După triaj și obținerea semnelor vitale, se vor efectua multiple analize de laborator (hemolecugramă completă, teste funcționale hepatice, teste funcționale renale etc.). Un nivel normal de CK este cuprins între 20 și 200 UI/L. Nivelurile crescute, în general de cel puțin cinci ori peste limita superioară a normalului, sunt considerate rabdomioliză. Nivelurile serice ale CK încep să crească în decurs de 2 până la 12 ore după leziune și ating apogeul în termen de 1 până la 5 zile. În absența unei noi leziuni musculare, nivelul de CK începe să se reducă după 3 până la 5 zile [27].

 La valori ale CK de peste 40.000 UI/L, pacientul prezintă un risc crescut de a dezvolta leziune acută de rinichi (cea mai frecventă complicație a rabdomiolizei). Cei mai buni factori predictivi pentru dezvoltarea leziunilor acute renale sunt reprezentați de: creatina serică inițială ridicată, bicarbonatul seric scăzut, calciul seric scăzut și fosfatul seric crescut [26].

Tratamentul rabdomiolizei constă în localizarea și îndepărtarea leziunii de bază, menținerea în limite normale a parametrilor vitali de bază, hidratarea adecvată, corectarea anomaliilor electrolitice, monitorizarea atentă a debitului urinar, dar și în identificarea viitoarelor complicații. Resuscitarea adecvată lichidiană trebuie continuată până când mioglobinuria este complet rezolvată și nivelurile CK sunt în scădere [26].

Alte modificări ale CK

             Creșteri false ale CK-MB apar în prezența izoenzimelor CK atipice, a macrokinazelor și a adelinat kinazei. Pentru evitarea erorilor date de această situație, se pot adăuga reactivi la trusele de testare [22]. Alte creșteri de natură cardiacă pot apărea în miocardite, insuficiență cardiacă congestivă, aritmii, dar și în intervențiile chirurgicale cardiace care pot afecta mușchiul inimii.

             Exercițiile fizice intense și prelungite au ca rezultat creșteri mari ale CK seric. La persoanele neantrenate, CK seric pare să crească proporțional cu durata și intensitatea exercițiului. Exercițiul susținut poate crește conținutul de CK-MB al mușchiului scheletic, prin fenomenul de „reversie fetală”, în care reapar modelele de sinteză a proteinelor. Așa se pot explica și valorile crescute ale CK-MB, observate uneori în insuficiența renală cronică sau miopatia uremică [2].

             Interesant de observat este raportul de proporționalitate inversă dintre valorile CK și activitatea tiroidiană. Aproximativ 60% dintre subiecții hipotiroidieni prezintă o creștere medie a activității CK de cinci ori peste limita superioară de referință. Izoenzima major implicată în această creștere este CK-MM, astfel fiind sugerată o implicare musculară. În hipotiroidismul subclinic, un anumit grad de disfuncție este evident în metabolismul mușchilor scheletici [28].

            Sursele periferice care pot duce la creșteri ale CK sunt: miozita virală, polimiozita, miopatiile inflamatorii, traumatismele, medicamentele (daptomicină, statine, antiretroviale) [17]. Alte cauze ale creșterii CK sunt reprezentate de: hipotiroidism, insuficiență renală, intoxicație cu alcool, sarcină și anumite tipuri de afecțiuni maligne. Activitatea enzimelor serice nu este crescută în bolile musculare neurogenice, cum ar fi: miastenia gravis, scleroza multiplă, poliomielita și boala Parkinson.

 Nivelul de CK poate crește și la pacienții care sunt sub tratament medicamentos cu statine, în special cu simvastatină, cu grijă suplimentară pentru medicamentele care inhibă citocromul P450-3A4 (CYP3A4). Medicamentele obișnuite a căror asociere cu statinele trebuie evitate sunt: claritromicina, eritomicina, verapamilul, tamoxifenul și antifungicele.

            Activitatea CK seric scade pe măsură ce pacienții îmbătrânesc, iar masa musculaturii funcționale se diminuează împreună cu progresia bolii. Între aproximativ 50% și 80% dintre femeile purtătoare asimptomatice ale distrofiei Duchenne prezintă o creștere de trei până la șase ori a activității CK. Pacienții cu boala Alzheimer și boala Pick pot avea o activitate scăzută a CK-BB, care va duce la o scădere generală a CK. Pe lângă aceste scăderi, se mai pot observa valori scăzute ale CK la pacienții cu boli de țesut conjunctiv (artrită reumatoidă sau lupus eritematos sistemic) sau la pacienții cu activitate musculară redusă (vârstnici imobilizați la pat). Trebuie menționat faptul că un nivel scăzut de CK este asociat cu un risc crescut de deces [2].

Concluzii

• Creatinkinaza este enzima care catalizează reacția reversibilă dintre creatină și adenozin trifosfat (ATP), rezultând fosfocreatină (PCr) și adenozin difosfat (ADP).
• CK are trei subtiputi: izoenzima CK-MM (în mușchii scheletici), CK-BB (la nivel cerebral) și CK-MB (în mușchiul cardiac).
• Activitatea CK la persoanele sănătoase se datorează aproape în exclusivitate izoenzimei CK-MM (uneori găsindu-se fracțiuni mici ale izoenzimei CK-MB asociate turnoverului fiziologic al țesutului muscular).
• Cea mai comună metodă de diagnostic este reprezentată de electroforeza pe gel de agaroză sau acetat de celuloză, combinată cu cunatificarea benzilor de tehnici fluorometrice sau spectofotometrice.
• Pentru măsurarea CK-MB, se pot folosi teste de masă care determină rapid concentrațiile de proteine din CK-MB.
• Creșterea CK-MB în infarctul miocardic acut se pozitivează după 4 – 6 ore de la debutul primelor simptome, apogeul fiind atins la 24 de ore și revenind la normal după 48 – 72 de ore.
• Diagnosticul de rabdomioliză se poate pune când limita superioară a valorilor normale de 100 până la 400 UI/L (aproximativ 1.000 UI/L) este depășită de trei până la cinci ori.
• Aproximativ 60% din pacienții cu hipotiroidism prezintă creșteri ale CK.
• Nivelurile scăzute de CK pot fi asociate cu un risc crescut de mortalitate.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Cabaniss CD. Creatine Kinase, 1990;
2. Aujla RS, Zubair M, Patel R. Creatine Phosphokinase, 2024;
3. Morandi L, Angelini C, Prelle A, Pini A, Grassi B, Bernardi G, et al. High plasma creatine kinase: review of the literature and proposal for a diagnostic algorithm. Neurol Sci. 2006 Nov; 27(5):303–11;
4. Takagi Y, Yasuhara T, Gomi K. [Creatine kinase and its isozymes]. Rinsho Byori. 2001 Nov; Suppl 116:52–61;
5. Hackel DB, Reimer KA, Ideker RE, Mikat EM, Hartwell TD, Parker CB, et al. Comparison of enzymatic and anatomic estimates of myocardial infarct size in man. Circulation. 1984 Nov; 70(5):824–35;
6. Hashimoto H, Abendschein DR, Strauss AW, Sobel BE. Early detection of myocardial infarction in conscious dogs by analysis of plasma MM creatine kinase isoforms. Circulation. 1985 Feb; 71(2):363–9;
7. Panteghini M. Serum isoforms of creatine kinase isoenzymes. Clin Biochem. 1988 Aug; 21(4):211–8;
8. Wyness SP, Hunsaker JJH, La’ulu SL, Rao LV, Roberts WL. Detection of macro-creatine kinase and macroamylase by polyethylene glycol precipitation and ultrafiltration methods. Clinica Chimica Acta. 2011 Nov; 412(23–24):2052–7;
9. Clark GL, Robison AK, Gnepp DR, Roberts R, Sobel BE. Effects of lymphatic transport of enzyme on plasma creatine kinase time-activity curves after myocardial infarction in dogs. Circ Res. 1978 Aug; 43(2):162–9;
10. Sobel BE, Markham J, Karlsberg RP, Roberts R. The nature of disappearance of creatine kinase from the circulation and its influence on enzymatic estimation of infarct size. Circ Res. 1977 Dec; 41(6):836–44;
11. Karlsberg RP, Roberts R. Effect of altered thyroid function on plasma creatine kinase clearance in the dog. Am J Physiol. 1978 Dec; 235(6):E614–8;
12. Keshgegian AA, Feinberg N V. Serum creatine kinase MB isoenzyme in chronic muscle disease. Clin Chem. 1984 Apr; 30(4):575–8;
13. Jockers-Wretou E, Grabert K, Müller E, Pfleiderer G. Serum creatine kinase isoenzyme pattern in nervous system atrophies and neuromuscular disorders. Clin Chim Acta. 1976 Nov 15; 73(1):183–6;
14. Jaffe AS, Ritter C, Meltzer V, Harter H, Roberts R. Unmasking artifactual increases in creatine kinase isoenzymes in patients with renal failure. J Lab Clin Med. 1984 Aug; 104(2):193–202;
15. Seo H, Miyazaki S, Furuno T, Nonogi H, Haze K, Hiramori K. Creatine Kinase-MB Protein Mass Is a Better Indicator for the Assessment of Acute Myocardial Infarction in the Lower Range of Creatine Kinase Level. Jpn Heart J. 1993; 34(6):717–27;
16. Obzansky D, Lott JA. Clinical evaluation of an immunoinhibition procedure for creatine kinase-MB. Clin Chem. 1980 Jan; 26(1):150–2;
17. Wolfson D, Lindberg E, Su L, Farber SJ, Dubin SB. Three rapid immunoassays for the determination of creatine kinase MB: An analytical, clinical, and interpretive evaluation. Am Heart J. 1991 Oct; 122(4):958–64;
18. Adams JE, Bodor GS, Dávila-Román VG, Delmez JA, Apple FS, Ladenson JH, et al. Cardiac troponin I. A marker with high specificity for cardiac injury. Circulation. 1993 Jul; 88(1):101–6;
19. Mechanic OJ, Gavin M, Grossman SA. Acute Myocardial Infarction. 2024;
20. Antman E, Bassand JP, Klein W, Ohman M, Lopez Sendon JL, Rydén L, et al. Myocardial infarction redefined—a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2000 Sep; 36(3):959–69;
21. Fontanet HL, Trask RV, Haas RC, Strauss AW, Abendschein DR, Billadello JJ. Regulation of expression of M, B, and mitochondrial creatine kinase mRNAs in the left ventricle after pressure overload in rats. Circ Res. 1991 Apr; 68(4):1007–12;
22. el Allaf M, Chapelle JP, el Allaf D, Adam A, Faymonville ME, Laurent P, et al. Differentiating muscle damage from myocardial injury by means of the serum creatine kinase (CK) isoenzyme MB mass measurement/total CK activity ratio. Clin Chem. 1986 Feb; 32(2):291–5;
23. Aleckovic-Halilovic M, Pjanic M, Mesic E, Storrar J, Woywodt A. From quail to earthquakes and human conflict: a historical perspective of rhabdomyolysis. Clin Kidney J. 2021 Apr 2; 14(4):1088–96;
24. Vanholder R, Sever MSDD, Erek E, Lameire N. Rhabdomyolysis. Journal of the American Society of Nephrology. 2000 Aug; 11(8):1553–61;
25. Lámeire N, Matthys E, Vanholder R, De Keyser K, Pauwels W, Nachtergaele H, et al. Causes and prognosis of acute renal failure in elderly patients. Nephrol Dial Transplant. 1987; 2(5):316–22;
26. Stanley M, Chippa V, Aeddula NR, Quintanilla Rodriguez BS, Adigun R. Rhabdomyolysis. 2024;
27. Khan FY. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Neth J Med. 2009 Oct; 67(9):272–83;
28. Beyer IW, Karmali R, Demeester-Mirkine N, Cogan E, Fuss MJ. Serum Creatine Kinase Levels in Overt and Subclinical Hypothyroidism. Thyroid. 1998 Nov; 8(11):1029–31.

Dr. Alin Popescu

medic primar medicină sportivă
secretar general S.Ro.M.S., manager medical F.R. Rugby

Dr. Bianca Matei

Medic rezident medicină sportivă, colaborator F.R. Rugby