Cronoterapia: o abordare terapeutică insuficient exploatată

Tulburările de somn

Una dintre specialităţile care au explorat cel mai mult cronoterapia este medicina somnului. Acest fapt se datorează implicării în biologia somnului a sistemului circadian, alături de activarea homeostatică. „Sistemul circadian joacă un rol important în determinarea momentului de debut al somnului, de terminare a somnului şi în distribuţia somnului REM. Sistemul circadian mai este cunoscut şi ca sistemul de promovare a stării de veghe, deoarece determină durata somnului şi a stării de veghe” [8].

Pentru că agenții primordiali în sincronizarea sistemului circadian sunt lumina și melatonina, testarea acestora în diverse scheme de terapii este frecventă. „Lumina reprezintă cel mai puternic agent de antrenare a ritmurilor circadiene, iar expunerea controlată la lumina puternică este adesea folosită în tratamentul tulburărilor ritmului circadian de somn. În plus, s-a demonstrat că administrarea în anumite momente a melatoninei, singură ori în combinație cu fototerapia, este utilă în tratamentul mai multor tulburări de somn de natură circadiană. (…)” [9].

Conform Ghidului de practică clinică actualizat în 2015 de American Academy of Sleep Medicine pe baza unei metaanalize, administrarea în doze mici a melatoninei poate fi benefică în tratarea unor tulburări de somn precum întârzierea fazei somnului la adulţi, tipul somn-veghe neregulat la copii/adolescenți cu tulburări neurologice comorbide şi tipul nesincronizat „non 24-hour sleep-wake” specific nevăzătorilor; terapia cu lumină poate fi benefică la adulţii care suferă de avansarea fazei somnului, la copiii/adolescenții cu întârzierea fazei somnului şi la vârstnici cu demenţă şi somn-veghe neregulat [10].

Hipertensiunea

Şi tensiunea arterială (TA) urmează un ritm circadian, cu niveluri care scad în timpul somnului și cresc dimineața devreme, la majoritatea persoanelor. La pacienții hipertensivi, TA nu înregistrează această scădere pe timp de noapte, având totodată tendinţa de creştere semnificativă în primele ore ale dimineții, fenomen asociat cu o incidență crescută a accidentului vascular cerebral și cu un risc crescut de complicații cardiovasculare [11].

Această evoluţie a determinat investigarea impactului administrării agenților antihipertensivi seara sau înainte de somnul nocturn, pentru a urma patternul circadian fiziologic al TA. Printre studiile care demonstrează avantajele cronoterapiei în tratarea hipertensiunii se înscriu HOPE (cu ramipril), Syst-Eur (cu nifedipină) și MAPEC.

Studiul MAPEC, care a inclus peste 2000 de pacienţi, aduce date importante. În primul rând, arată că o schemă terapeutică cu cel puţin un preparat antihipertensiv înainte de somnul de noapte îmbunătățește semnificativ controlul TA, contribuie la normalizarea profilului dipper, reduce drastic evenimentele cardiovasculare, cât incidenţa morbidităţilor şi mortalităţii produse de acestea [12].

După un follow-up median de 5,6 ani, subiecții care au utilizat minimum un comprimat antihipertensiv seara au prezentat un risc relativ mai scăzut de afecţiuni cardiovasculare decât cei care îşi administrau toată medicaţia antihipertensivă după trezire. Raportul evenimentelor a fost de 68 versus 187. În privinţa riscului de evenimente cardiovasculare majore diferenţa a fost, de asemenea, importantă, cu un raport al evenimentelor de 55 versus 18, conform rezultatelor prezentate de specialişti.

Astfel, utilizarea informaţiilor furnizate de patternul circadian al TA ajută la stabilirea unui diagnostic fidel şi la prescierea tratamentului adecvat, diminuând riscul de evenimente cardiace.

Cancerul

Cronoterapia a devenit o opţiune în terapia cancerului după ce s-a constatat că ritmul circadian influenţează atât modul în care tumorile evoluează sau răspund la tratament, cât şi toleranţa organismului la agenţii chimioterapici.

În 1987, cercetări care vizau cancerul ovarian au relevat că sinteza ADN-ului din celulele tumorale avea loc conform unui ritm zilnic, cu un apogeu în timpul dimineţii târzii şi cu un decalaj de aproape 12 ore faţă de sinteza celulelor non-tumorale. „Acest vârf de fază S al celulelor se produce cel mai frecvent între mijlocul dimineţii şi finalul acesteia, părând să ofere o oportunitate pentru programarea chimioterapiei, astfel încât momentul administrării să coincidă cu vulnerabilitatea crescută a celulelor tumorale și cu o toxicitate redusă a medicaţiei faţă de țesutul normal”, consemnau autorii studiului [13].

Într-o analiză referitoare la relevanţa timingului în terapia anticanceroasă, Levi F. face următoarele observaţii: „Administrarea dozelor conform ritmului circadian influențează toxicitatea a circa 30 de medicamente antineoplazice, incluzând citostatice și citokine, asupra șoarecilor sau șobolanilor. Pentru toate aceste medicamente, rata de supraviețuire variază între 50% şi mai mult, în funcție de momentul circadian în care se administrează o doză potențial letală. Se observă o diferență mare, indiferent de calea de administrare sau de numărul de injecții (unice sau multiple)” [14]. Levi subliniază totodată că administrarea agenţilor anticanceroşi la momentul în care sunt cel mai bine toleraţi se traduce şi prin mai multă eficienţă antitumorală.

Folosirea cronoterapiei în tratarea neoplasmelor a fost privită cu şi mai mult interes după ce a devenit posibilă nu doar resetarea ritmului circadian al pacienţilor, ci şi manipularea ceasului intern al tumorilor. Un colectiv de cercetători din Canada a descoperit că injectarea tumorilor cu steroizi restabileşte ceasul intern al celulelor canceroase, temperând creşterea formaţiunilor tumorale.

„Am constatat că ceasul genelor din celulele şi tumorile B16 era suprimat, însă, cu ajutorul unor tratamente care induc ritmicitatea circadiană (de genul dexametazonei, forskolinului sau șocului termic), am declanșat ceasul ritmic şi expresia genică a ciclului celular, ceea ce a dus la scăderea numărului de celule în faza S și la înmulţirea celulelor în faza G1. În consecință, proliferarea B16 in vitro și creșterea tumorii in vivo au fost încetinite. Efecte similare au fost observate şi la celulele HCT-116 din carcinomul de colon uman”, notează autorii cercetării [15]. Aşadar, conceptul cronoterapiei ar putea contribui la îmbunătăţirea opţiunilor din terapiile oncologice, dar şi la dezvoltarea de noi agenţi antineoplazici eficienţi.

Concluzii

Cronoterapia are limitele ei: necesită o monitorizare medicală atentă şi ajustarea individuală a tratamentului, este relativ săracă în dovezi ştiinţifice din cauza numărului redus de studii clinice privind corelaţia dintre cronobiologie şi efectele terapiilor alopate etc. Totuşi, impactul ritmului circardian şi al altor ceasuri biologice nu poate fi pe deplin ignorat când se tratează un dezechilibru sau o afecţiune a organismului. Recunoașterea influenței acestora în tratarea unor boli neînvinse încă de medicina modernă și adoptarea unor strategii cronobiologice are potențialul de a îmbunătăți prognosticul pacienţilor.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. A. Sancar, L. A. Lindsey-Boltz, Tae-Hong Kang, J. T. Reardon, J. H. Lee, N. Ozturk – Circadian Clock Control of the Cellular Response to DNA Damage – doi:  10.1016/j.febslet.2010.03.017.
2. F. Halberg, E. Haus, S. S. Cardoso, L. E. Scheving, J. F. W. K/J-HL, R. Shiotsuka, G. Rosen, J. E. Pauly, W. Runge, J. F. Spalding, J. K. Lee, R. A. Good – Toward a Chronotherapy of Neoplasia: Tolerance of Treatment Depends upon Host Rhythms – Experientia August 1973, Volume 29, Issue 8, pp 909–934.
3. J.A. Mohawk, C. B. Green, J.S. Takahashi – Central and peripheral circadian clocks in mammals – Annu Rev Neurosci. 2012;35:445-62.
4. A. De Giorgi, A. Mallozzi Menegatti, F. Fabbian, F. Portaluppi, R. Manfredini – Circadian rhythms and medical diseases: does it matter when drugs are taken? – Eur J Intern Med. 2013 Dec;24(8):698-706.
5. M. Soria, M. Urretavizcaya – Circadian rhythms and depression – Actas Esp Psiquiatr 2009;37(4):222-232.
6. V.K. Martiny, E. Refsgaard, V. Lund, M. Lunde, B. Thougaard, L. Lindberg, P. Bech – Maintained superiority of chronotherapeutics vs. exercise in a 20‐week randomized follow‐up trial in major depression – https://doi.org/10.1111/acps.12402.
7. A. H. Khalifeh – The effect of chronotherapy on depressive symptoms – Saudi Med J. 2017 May; 38(5): 457–464.
8. R.W. Lam – Sleep disturbances and depression: A challenge for antidepressants – International Clinical Psychopharmacology(Suppl 1):S25-9 March 2006.
9. E. R. Dodson, P. C Zee -Therapeutics for Circadian Rhythm Sleep Disorders, Sleep Med Clin. 2010 Dec; 5(4): 701–715.
10. Clinical Practice Guideline for the Treatment of Intrinsic Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders. An Update for 2015 – Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 11, No. 10, 2015.
11. D. H. Zappe, N. Crikelair, A. Kandra, P. Palatinic – Time of administration important? Morning versus evening dosing of valsartan – J Hypertens. 2015 Feb; 33(2): 385–392.
12. R. C. Hermida, D. E Ayala, A. M. Ojea, J. R. Fernández – Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: Results of the MAPEC study – Chronobiology International 27(8):1629-51 · September 2010.
13. R. R. Klevecz, R. M. Shymko, D. Blumenfeld, P. S. Braly – Circadian gating of S phase in human ovarian cancer. Cancer Res. 1987 Dec 1;47(23):6267-71.
14. Levi F. – Chronotherapeutics: the relevance of timing in cancer therapy – Cancer Causes Control. 2006 May;17(4):611-21.
15. S. Kiessling, L. Beaulieu-Laroche, I. D. Blum, D. Landgraf, D. K. Welsh, K. F. Storch, N. Labrecque, N. Cermakian – Enhancing circadian clock function in cancer cells inhibits tumor growth – MC Biol. 2017 Feb 14;15(1):13.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie