Disgenezii ale tubilor seminiferi: sindromul Klinefelter

Rezumat:

Hipogonadismul poate fi subdivizat în 3 categorii generale: afecţiuni hipotalamo-hipofizare, anomalii gonadale şi defecte ale acţiunii androgenilor. Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă cauză genetică a hipogonadismului masculin, care apare cu o frecvenţă la una dintre 600 de naşteri de feţi de sex masculin. Un cromozom X supliment este prezent în aproximativ 0,2% din concepţiile de sex masculin şi 0,1-0,2% la nou-născuţii băieţi. Pacienţii cu genotip XXY au sindrom Klinefelter clasic; cei cu genotip XXXY, XXXXY, XXYY sau cu XXY/mozaicism cromozomial sunt consideraţi a avea forme variate ale sindromului. Genotipul XXY este, de obicei, o urmare a nondisjuncţiei meiotice în timpul gametogenezei parentale.

Cuvinte-cheie: sindrom Klinefelter, disgenezie de tubi seminiferi, hipogonadism

Abstract:

Hypogonadism can be subdivided into 3 general categories: hypothalamo-pituitary disorders, gonadal abnormalities and androgen actions defects. Klinefelter’s syndrome is the most common genetic cause of male hypogonadism, occurring with a frequency of one from 600 male births. An additional X chromosome is present in approximately 0.2% of male conceptions and 0.1-0.2% of newborn boys. Patients with XXY genotype have classic Klinefelter syndrome; those with genotype XXXY, XXXXY, XXYY or XXY/ chromosomal mosaicism are considered to have various forms of the syndrome. Genotype XXY is usually due to meiotic non-dissociation during parental gametogenesis.

Keywords: Klinefelter’s syndrome, seminiferous tube dysgenesis, hypogonadism

Testiculele conţin două componente majore care sunt separate din punct de vedere structural şi asigură funcţii diferite. Celulele Leydig sau celulele interstiţiale reprezintă componenta majoră endocrină. Produsul secretor primar al acestor celule – testosteronul, este responsabil fie direct, fie indirect, pentru diferenţierea embrionară pe linie masculină a organelor genitale externe şi interne, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare masculine la pubertate şi menţinerea libidoului şi potenţei la bărbatul adult. Tubii seminiferi acoperă cel mai mare volum din testicule şi sunt responsabili pentru producerea a aproximativ 30 de milioane de spermatozoizi pe zi în timpul vieţii reproductive masculine (de la pubertate până la deces).

Ambele componente testiculare sunt interrelaţionate şi ambele necesită un ax hipotalamo-hipofizar intact pentru iniţierea şi menţinerea funcţiei lor. În plus, sunt necesare câteva structuri genitale pentru o funcționare corectă şi transportul spermatozoizilor. Astfel, afecţiunile testiculelor, hipotalamusului, hipofizei sau structurilor genitale accesorii pot avea ca rezultat anomalii ale producţiei de androgeni sau gameţi, infertilitate sau o combinaţie a acestor probleme.

Sindromul Klinefelter (disgenezie de tubi seminiferi XXY)

Hipogonadismul poate fi subdivizat în 3 categorii generale: afecţiuni hipotalamo-hipofizare, anomalii gonadale şi defecte ale acţiunii androgenilor. Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă cauză genetică a hipogonadismului masculin, care apare cu o frecvenţă de una la 600 de naşteri de feţi de sex masculin. Un cromozom X supliment este prezent în aproximativ 0,2% din concepţiile masculine şi 0,1-0,2% la nou-născuţii băieţi. Analiza genetică a cromozomilor sexuali ai bărbaţilor cu retard a dezvăluit un cromozom X supliment în 0,45% până la 2,5% dintre aceşti indivizi. Pacienţii cu genotip XXY au sindrom Klinefelter clasic; cei cu genotip XXXY, XXXXY, XXYY sau cu XXY/mozaicism cromozomial sunt consideraţi a avea forme variate ale sindromului.

Etiologie şi fiziopatologie

Genotipul XXY apare, de obicei, în urma nondisjuncţiei meiotice în timpul gametogenezei parentale, rezultând un ou cu doi cromozomi X sau un spermatozoid cu un cromozom X şi unul Y. După fertilizare, nondisjuncţia în timpul diviziunii mitotice are ca rezultat mozaicismul.

La naştere, în general, nu există stigmate fizice ale sindromului Klinefelter, iar în copilărie nu există semne sau simptome specifice. Defectele cromozomiale sunt exprimate, în special, în timpul pubertăţii. Pe măsură ce gonadotropinele cresc, tubii seminiferi nu se măresc, ci se supun fibrozei şi hialinizării, ceea ce are ca rezultat testicule mici, ferme. Obliterarea tubilor seminiferi conduce la azoospermie.

În plus faţă de disgenezia tubilor seminiferi, celulele Leydig sunt de asemenea anormale. Ele sunt prezente sub formă de aglomerări şi par a fi hiperplazice la examinarea iniţială a unei biopsii testiculare. Cu toate acestea, masa celulelor Leydig nu este crescută, iar hiperplazia aparentă apare din cauza reducerii volumului tubular. În ciuda masei normale de ţesut, celulele Leydig sunt anormale din punct de vedere funcţional. Rata de producţie a testosteronului este redusă şi există o creştere compensatorie în LH-ul seric. Stimularea celulelor Leydig cu gonadotropină corionică exogenă are drept rezultat o creştere subnormală a testosteronului. Manifestările clinice ale deficienţei în androgeni variază considerabil de la pacient la pacient şi pot fi legate de gradul de scădere a producerii de testosteron şi de afectarea receptorului androgenic. Exonul 1 al genei receptorului androgenic conţine un polimorfism cu un număr variabil de repetări ale secvenţei CAG. Pe măsură ce numărul de repetări creşte, există o scădere progresivă a acţiunii androgenice şi apar mai multe anomalii fenotipice. Astfel, unii indivizi nu prezintă practic nicio schimbare în ceea ce priveşte dezvoltarea sexuală secundară, în timp ce alţii nu pot fi deosebiţi de indivizii sănătoşi.

Concentraţiile ridicate de LH stimulează de asemenea celulele Leydig să secrete cantităţi crescute de estradiol şi precursori de estradiol. Valoarea relativ ridicată a raportului estradiol/testosteron este responsabilă pentru grade variabile de feminizare şi ginecomastie observate la aceşti pacienţi. Estradiolul crescut stimulează ficatul să producă SHBG. Acest lucru poate determina concentraţii serice totale de testosteron care se încadrează în intervalul normal-scăzut pentru bărbaţii adulţi. Cu toate acestea, nivelul liber al testosteronului poate fi mai mic decât în ​​mod normal. Patogeneza proporţiilor eunucoide, a personalităţii, a deficitelor intelectuale şi a tulburărilor medicale asociate este în prezent neclară.

Examenul anatomopatologic testicular

Majoritatea tubilor seminiferi sunt fibrotici şi hialinizaţi, deşi în anumite secţiuni pot fi prezente ocazional celule Sertoli şi spermatogonia. Absenţa fibrelor elastice în tunica proprie indică natura disgenetică a tubilor. Celulele Leydig sunt aranjate în aglomerări şi apar hiperplazice, deşi masa totală este normală.

Caracteristici clinice: semne şi simptome

De obicei, nu există simptome înaintea pubertăţii, altele decât performanţă şcolară scăzută la unele persoane afectate. Pubertatea poate fi întârziată dar, de obicei, nu cu mai mult de 1 până la 2 ani. În timpul pubertăţii, penisul şi scrotul suferă grade diferite de dezvoltare, unele persoane având examen clinic normal. Majoritatea pacienţilor (80%) au diminuată creşterea părului facial şi corporal. Adesea apare ginecomastia persistentă, care este prezentă clinic la peste jumătate dintre pacienţi. Testiculele sunt uniform mici ( < 2 cm al celui mai lung ax şi < 4 ml volum) şi rigide ca rezultat al fibrozei şi hialinizării. Mai pot apărea infertilitatea, lipsa libidoului şi a potenţei. Pacientul poate avea dificultăţi în a explica în cuvinte jena în situaţiile în care trebuie să se dezbrace în prezenţa altor bărbaţi, iar dezvoltarea subnormală a organelor genitale externe împreună cu ginecomastia pot duce la sentimente de necorespundere care pot fi parţial responsabile de comportamentul social inadaptabil manifestat la o parte din pacienţi. Densitatea minerală osoasă poate fi redusă dramatic la pacienţii cu deficit de androgeni de lungă durată.

Pacienţii cu sindrom Klinefelter au proporţii anormale ale scheletului, care nu sunt cu adevărat eunucoide. Dezvoltarea extremităţilor inferioare este relativ mai mare decât cea a trunchiului şi a extremităţilor superioare; prin urmare, înălţimea pubis-podea (care reprezintă creşterea osoasă apendiculară) este mai mare decât înălţimea vertex-pubis (care reprezintă predominant creşterea osoasă axială). Astfel, proporţiile anormale ale scheletului nu sunt rezultatul deficienţei androgenice per se.

Deficitul intelectual este observat la mulţi pacienţi cu sindrom Klinefelter, dar procentul real al persoanelor afectate cu inteligenţă subnormală nu este cunoscut. Au fost observate deficienţe în ceea ce priveşte limbajul şi funcţiile intelectuale superioare, cum ar fi formarea conceptelor şi rezolvarea problemelor. De asemenea, sunt comune competenţele sociale deficitare. În general, pacienţii manifestă lipsa de ambiţie şi dificultăţi în menţinerea unui loc de muncă permanent.

Au fost descrise mai multe variante clinice şi genotipice ale sindromului Klinefelter. În plus faţă de testiculele mici cu hialinizare a tubilor seminiferi, azoospermie, dezvoltare sexuală secundară deficitară şi gonadotropine crescute, pacienţii cu trei sau mai mulţi cromozomi X au în mod uniform retard mintal sever. Prezenţa a mai mult de un cromozom Y tinde să fie asociată cu un comportament agresiv antisocial şi cu acnee macronodulară. Deformările scheletice, cum ar fi sinostoză radioulnară, deformările de flexie ale coatelor şi clinodactilie, sunt mai frecvent observate în variantele Klinefelter. Pacienţii cu mozaicism cromozomial sexual (XX/XXY) pot avea doar câteva dintre stigmatele Klinefelter. Aceşti pacienţi pot avea dimensiuni normale testiculare şi pot fi fertili, dacă testiculele lor conţin genotipul XY.

Tulburările medicale care au fost asociate cu sindromul Klinefelter cu frecvenţă mai mare decât în populaţia generală includ boala pulmonară cronică (emfizem, bronşită cronică), varice, tumori cu celule germinale extragonadale, boala cerebrovasculară, intoleranţă la glucoză, hipotiroidism primar şi taurodontism, având carii dentare precoce. Unele studii sugerează că există un risc crescut de cancer mamar, cu până la de 20 de ori mai mare, în timp ce alte studii nu susţin acest fapt.