Dispepsia funcțională sau indigestia

Un raport a sugerat asocierea dispepsiei funcţionale cu infecţia cu virus hepatitic C [11]. Din 252 de pacienţi cu hepatita cronică C, 66% îndeplineau criteriile Roma III, îndeosebi pentru sindromul de distres postprandial. Pacienţii obezi sau cu un scor mai mare de fibroză aveau un risc semnificativ mai mare de dispepsie funcţională.

Rolul factorilor genetici în mecanismul afecţiunii rămâne a fi stabilit, fiind posibilă o predispoziţie genetică. Singh et al. [12] au analizat polimorfismul genei receptorului pentru colecistokinina A (CCK-AR) la pacienţii cu dispepsie funcțională, întrucât colecistokinina este un regulator-cheie al saţietăţii, iar saţietatea precoce este un simptom important în cadrul dispepsiei. S-a observat că polimorfismul CC homozigot oferă protecţie faţă de apariţia dispepsiei, indiferent de subtipul acesteia.

Majoritatea pacienţilor cu dispepsie au sindrom de distres postprandial, de aici atenţia acordată cercetărilor privind trigerii lor (declanşatori simptomatici). Göktas et al. [14]au observat că alimentele cu conţinut crescut de grăsimi, prăjite şi cele picante sunt cel mai frecvent asociate cu apariţia simptomelor, indiferent de subtipul dispepsiei. S-ar părea că alimentele cu un conţinut crescut de grăsimi ar fi triggerul (Feinle-Bisset [15]); pătrunderea acestora în duoden este momentul decisiv, receptorii de la acest nivel eliberând hormoni precum colecistokinina (CCK), care alterează funcţia gastroduodenală, inclusiv rata evacuării gastrice, dar şi semnalele către creier. Se creionează astfel un rol central pentru disfuncţia duodenală în apariţia dispepsiei. Băuturile carbogazoase agravează simptomele din sindromul de distres postprandial, în schimb, frecvenţa meselor sau a gustărilor nu a fost implicată în ceea ce privește simptomatologia bolii. [14]

S-a observat că incidenţa afecţiunilor digestive funcţionale este crescută după o infecţie. De exemplu, Gutiérrez et al. [17]au raportat recent că după infecţia cu Clostridium difficile a existat un risc de trei ori mai mare de dispepsie funcţională, precum şi de apariţie a bolii de reflux (tot de trei ori) şi a sindromului de intestin iritabil (de şase ori). Aceste studii susţin ideea că afecţiunile sus-menţionate fac parte dintr-un spectru de boli postinfecţioase şi se pot suprapune într-o anumită măsură.

Asemănător, Wensaas et al. [18] au relatat un risc crescut de dispepsie şi de sindrom de colon iritabil, la 3 ani după o epidemie de giardioză (de patru şi respectiv de trei ori). S-ar părea că, după infecţie, extensia procesului inflamator acut ar influenţa prognosticul simptomatologiei (Spiller [19]); astfel, dacă infecţia respectivă a afectat doar stomacul sau intestinul subţire proximal, dispepsia poate apărea la cei predispuşi genetic, în vreme ce, dacă a fost implicat intestinul subţire distal sau colonul,  poate apărea sindromul de intestin iritabil (SIB). Dacă inflamaţia a fost marcată si extinsă, creşte riscul de a dezvolta atât dispesie, cât şi sindrom de intestin iritabil.

Cu toate că infecţia cu H. pylori este o cauză de dispepsie funcțională, există o minoritate de pacienţi care răspund la terapia de eradicare (Du et al. [20]). Consensul global de la Kyoto [21] recomandă ca dispepsia asociată infecţiei cu H. pylori (definită ca acel subset de pacienţi, care au simptome de tip dispepsie funcţională şi infecţie cu  H. pylori, şi care după un an de la eradicarea cu success a H. pylori sunt asimptomatici) ar trebui să fie clasificată separat de adevărata dispepsie funcţională (pacienţi infectaţi, dar care nu răspund la terapie în ciuda eradicării bacteriei). Această concluzie a fost adoptată de Grupul de Lucru Roma IV sub denumirea de dispepsie asociată H. pylori (HpD) [4].

Un raport histopatologic a relevat un număr crescut al eozinofilelor duodenale la adulţii cu dispepsie funcțională. Astfel, un număr de cel puţin  22 de eozinofile pe cinci câmpuri microscopice, de mare putere, în biopsii de mucoasă din bulbul duodenal a fost asociat cu o creștere a riscului pentru dispepsie. Ulterior, această asociere a fost confirmată la nivel global. [22,2]. Alte studii au arătat un număr crescut de mastocite duodenale la unii pacienţi cu dispepsie [23], precum şi o creştere a permeabilităţii mucoasei duodenale [24]; un număr crescut de mastocite și eozinofile ar putea fi legat de suprapunerea dispepsie-colon iritabil [1], aspect susţinut de un studiu din Belgia, care a examinat ganglionii şi nervii din  submucoasă [25].

La pacienţii cu dispepsie au fost descrise atât anomalii structurale (glioză, arhitectură anormală a ganglionilor), cât şi funcţionale (scăderea răspunsurilor nervilor la ionii de calciu). Mai mult, numărul crescut de mastocite și eozinofile s-a corelat semnificativ cu alterările funcţionale ale ganglionilor din submucoasă. Toate aceste dovezi susţin ideea că o inflamaţie duodenală discretă cu eozinofile, şi în unele cazuri cu mastocite, determină alterarea funcţiei neurale la pacienţii cu dispepsie funcțională, iar duodenul, ca şi controlor central al funcţiei gastrointestinale, ar putea explica alte anomalii motorii şi senzoriale raportate în această afecţiune.

La un subset de pacienţi cu dispepsie funcţională au fost, de asemenea, raportate întârzierea golirii gastrice, afectarea relaxării fornixului şi hipersensibilitatea  gastroduodenală la distensia cu balon [1,2]. Lipsa relaxării fornixului gastric se asociază cu saţietatea precoce şi contribuie la distribuţia anormală a conţinutului gastric, ducând la distensia antrului şi la apariţia senzaţiei de plenitudine postprandială [1,2].

Stresul psihoemoţional este un factor de risc pentru dispepsia funcţională (Dibaise et al. [27]).

O analiză scoate în evidenţă disfuncţia cerebrală la pacienţii cu dispepsie funcţională, îndeosebi zonele responsabile de procesarea semnalelor senzoriale şi a emoţiilor, precum şi în cele care controlează homeostazia [28]. Un studiu interesant realizat de Tominaga et al. [29] evidenţiază rolul căilor serotoninergice centrale, utilizând un compus care se leagă specific de transportorul serotoninei (SERT). Potenţialul de legare al SERT era crescut (“up-regulat”) la pacienţii cu dispepsie funcțională, atât în talamus, cât şi în partea mijlocie a creierului, în corelaţie cu simptomele.

Revista New England Journal of Medicine [1] a prezentat un model al bolii, bazându-se pe studiile actuale şi meta-analizele precedente [30], care explică manifestările gastrointestinale şi extraintestinale ale sindromului de distres postprandial. La un individ genetic predispus, un agent infecţios sau un alergen induce un răspuns imun de tip Th (T helper), care induce infiltrarea cu eozinofile şi în unele cazuri, cu mastocite a duodenului, urmată de degranularea lor, cu afectarea consecutivă a permeabilităţii duodenale, permiţând prezentarea antigenului în mucoasă şi în submucoasă. Fibrele nervoase lezate trimit semnale către sistemul nervos central, care sunt percepute ca simptome.

Nutrienţii care pătrund în duodenul inflamat accentuează descărcările acestor fibre nervoase, ducând la feedback şi o funcţie anormală gastroduodenală  cu inducţia saţietăţii precoce. Citokinele eliberate din eozinofile, mastocite şi limfocitele T mici din peretele intestinului subţire alterează suplimentar funcţia gastroduodenală şi induc simptome sistemice. Pe de altă parte, sindromul de durere epigastrică are probabil un mecanism de apariţie diferit şi poate fi indus de infecţia cronică cu H. pylori, posibil printr-o gastrită predominant antrală, care creşte secreţia acidă gastrică, ducând la „inundarea” excesivă cu acid a duodenului, care poate duce la activarea nervilor senzitivi duodenali şi, astfel, la apariţia durerii.

Cum se tratează dispepsia

Tratmentul indigestiei sau dispepsiei funcţionale constă în educarea pacientului, modificări ale dietei şi medicamente care relaxează musculatura netedă din peretele digestiv şi care stimulează motilitatea gastrointestinală (prokinetice). S-ar părea că un rol important îl joacă şi medicamentele antidepresive. Deoarece refluxul acid este frecvent întâlnit, adesea primul tratament administrat este cu medicamente care suprimă secreţia acidă gastrică.

Deşi mulţi pacienţi pot identifica alimentele specifice asociate cu apariţia simptomelor de indigestie, sunt puţine alimente al căror consum poate fi universal evitat, deoarece nu toţi pacienţii dezvoltă simptome după consumul aceloraşi alimente. Singura dietă recomandată este evitarea consumului alimentelor observate a cauza apariţia simptomelor.

Agenţii terapeutici tradiţionali folosiţi uzual sunt antiacidele, antagoniştii de receptori histaminergici H2, prokineticele, medicamente antibalonare, toate cu eficienţă limitată [18].

Tratamentul medicamentos cu substanţe care relaxează fornixul gastric ar putea duce la ameliorarea simptomelor, îndeosebi la cei cu SDP. Acotiamid, un medicament  prokinetic  disponibil în Japonia, creşte disponibilitatea acetilcolinei la nivelul sinapselor din nervii intestinali şi ameliorează simptomatologia. Acotiamid asociat inhibitorilor de protoni pare a fi mai eficient decât aceştia singuri, mai ales la cei cu SDP (Yamawaki et al. [32]). S-ar părea că acotiamidul creşte nivelul de ghrelină, care la rândul ei creşte apetitul şi reduce greaţa.

Întrucât degranularea mastocitelor duodenale determină eliberarea de histamină, observaţii ocazionale sugerează că antihistaminicele ar putea fi benefice la pacienţii cu dispepsie. Ciproheptadina, un medicament antihistaminic şi antiserotoninergic, a ameliorat simptomele dispepsiei funcţionale la copii, în unele rapoarte [33].

La pacienţii cu simptome slab controlate au fost prescrise adesea, în mod empiric, medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central alături de antidepresive triciclice în doză mică [34], pacienţii cu durere şi golire gastrică normală răspunzând cel mai bine. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sau cei selectivi ai captării noradrenalinei (SNRIs) nu sunt utili pentru tratamentul dispepsiei funcţionale, nefiind superiori placebo [1]. Un singur studiu a raportat folosirea cu succes a asocierii unui antipsihotic (flupentixol) cu un antidepresiv triciclic; sulpirid şi levosulpirid, antipsihotice atipice, s-au dovedit a fi eficiente în dispepsia funcțională.

O altă abordare posibilă este administrarea de mirtazapin, un antidepresiv tetraciclic care blochează şi receptorii histaminici H1, dar şi receptorii serotoninergici 5-hidroxitriptamină 2C şi 3, precum şi  receptorul alfa 2 adrenergic.  Mirtazapin stimulează  apetitul şi reduce greaţa.  Tack et al. [35] au arătat că administrarea de 15 mg de mirtazapin timp de 8 săptămâni la pacientele cu dispepsie severă şi scădere ponderală, a dus la ameliorarea anxietăţii, saţietăţii precoce şi la creştere ponderală. Clarificarea aspectelor patogenice ale dispepsiei funcționale va deschide posibilitatea unor noi direcții terapeutice, pe care medicii clinicieni le așteaptă cu evident interes.

Bibliografie:

1.Talley NJ, Ford AC. Functional dyspepsia. N Engl J Med 2015; 373:1853–1863.

2.Talley NJ. Functional dyspepsia: new insights into pathogenesis and therapy. Korean J Intern Med 2016; 31:444–456.

3.Holtmann G, Talley NJ. Functional dyspepsia. Curr Opin Gastroenterol 2015; 31:492–498.

4.Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL, et al. Gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2016; 150:1380–1392. *The new Rome IV classification of functional dyspepsia from 2016.

5.Carbone F, Holvoet L, Tack J. Rome III functional dyspepsia subdivision in PDS and EPS: recognizing postprandial symptoms reduces overlap. Neurogastroenterol Motil 2015; 27:1069–1074.

6.Taylor F, Reasner DS, Carson RT, et al. Development of a symptom-based patient-reported outcome instrument for functional dyspepsia: a preliminary conceptual model and an evaluation of the adequacy of existing instruments. Patient 2016. [Epub ahead of print].

7.Mahadeva S, Ford AC. Clinical and epidemiological differences in functional dyspepsia between the East and the West. Neurogastroenterol Motil 2016; 28:167–174.

8.Koloski NA, Jones M, Weltman M, et al. Identification of early environmental risk factors for irritable bowel syndrome and dyspepsia. Neurogastroenterol Motil 2015; 27:1317–1325.

9.Paula H, Grover M, Halder SL, et al. Non-enteric infections, antibiotic use, and risk of development of functional gastrointestinal disorders. Neurogastroenterol Motil 2015; 27:1580–1586.

10.Vakil N, Wernersson B, Wissmar J, Dent J. Sleep disturbance due to heartburn and regurgitation is common in patients with functional dyspepsia. United European Gastroenterol J 2016; 4:191–198.

11.Mohamed HI, Mokarib HA, Saad ZM, Abd El Ghany WM. The prevalence of functional dyspepsia using Rome III questionnaire among chronic hepatitis C patients. BMC Gastroenterol 2016; 16:32.

12.Singh R, Mittal B, Ghoshal UC. Functional dyspepsia is associated with GNbeta3 C825T and CCK-AR T/C polymorphism. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28:226–232.

13.Song YZ, You HY, Zhu ZH, et al. The C825T polymorphism of the G-protein beta3 gene as a risk factor for functional dyspepsia: a meta-analysis. Gastroenterol Res Pract 2016; 2016:5037254.

14.Göktaş Z, Koklu S, Dikmen D, et al. Nutritional habits in functional dyspepsia and its subgroups: a comparative study. Scand J Gastroenterol 2016; 51:903–907.

15.Feinle-Bisset C. Upper gastrointestinal sensitivity to meal-related signals in adult humans – relevance to appetite regulation and gut symptoms in health, obesity and functional dyspepsia. Physiol Behav 2016; 162:69–82.

16.Hassanzadeh S, Saneei P, Keshteli AH, et al. Meal frequency in relation to prevalence of functional dyspepsia among Iranian adults. Nutrition 2016; 32:242–248.

17.Gutiérrez RL, Riddle MS, Porter CK. Increased risk of functional gastrointestinal sequelae after Clostridium difficile infection among active duty United States military personnel (1998–2010). Gastroenterology 2015; 149:1408–1414.

18.Wensaas KA, Hanevik K, Hausken T, et al. Postinfectious and sporadic functional gastrointestinal disorders have different prevalences and rates of overlap: results from a controlled cohort study 3 years after acute giardiasis. Neurogastroenterol Motil 2016. [Epub ahead of print].

19.Spiller R. Postinfectious functional dyspepsia and postinfectious irritable bowel syndrome: different symptoms but similar risk factors. Gastroenterology 2010; 138:1660–1663.

20.Du LJ, Chen BR, Kim JJ, et al. Helicobacter pylori eradication therapy for functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2016; 22:3486–3495.

21.Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64:1353–1367.

22.Talley NJ, Walker MM, Aro P, et al. Non-ulcer dyspepsia and duodenal eosinophilia: an adult endoscopic population-based case-control study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1175–1183.

23.Wouters MM, Vicario M, Santos J. The role of mast cells in functional gastrointestinal disorders. Gut 2016; 65:155–168.

24.Vanheel H, Vicario M, Vanuytsel T, et al. Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia. Gut 2014; 63:262–271.

25.Cirillo C, Bessissow T, Desmet AS, et al. Evidence for neuronal and structural changes in submucous ganglia of patients with functional dyspepsia. Am J Gastroenterol 2015; 110:1205–1215.

26.Steinsvik EK, Hausken T, Gilja OH. The ultrasound meal accommodation test in 509 patients with functional gastrointestinal disorders. Scand J Gastroenterol 2016; 51:788–794.

27.Dibaise JK, Islam RS, Dueck AC, et al. Psychological distress in Rome III functional dyspepsia patients presenting for testing of gastric emptying. Neurogastroenterol Motil 2016; 28:196–205.

28.Lee IS, Wang H, Chae Y, et al. Functional neuroimaging studies in functional dyspepsia patients: a systematic review. Neurogastroenterol Motil 2016; 28:793–805.

29.Tominaga K, Tsumoto C, Ataka S, et al. Regional brain disorders of serotonin neurotransmission are associated with functional dyspepsia. Life Sci 2015; 137:150–157.

30.Keely S, Walker MM, Marks E, Talley NJ. Immune dysregulation in the functional gastrointestinal disorders. Eur J Clin Invest 2015; 45:1350–1359.

31.Amano T, Ariga H, Kurematsu A, et al. Effect of 5-hydroxytryptamine receptor 4 agonist mosapride on human gastric accommodation. Neurogastroenterol Motil 2015; 27:1303–1309.

32.Yamawaki H, Futagami S, Kawagoe T, et al. Improvement of meal-related symptoms and epigastric pain in patients with functional dyspepsia treated with acotiamide was associated with acylated ghrelin levels in Japan. Neurogastroenterol Motil 2016; 28:1037–1047.

33.Madani S, Cortes O, Thomas R. Cyproheptadine use in children with functional gastrointestinal disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 62:409–413.

34.Ford AC, Luthra P, Tack J, et al. Efficacy of psychotropic drugs in functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. Gut 2015. [Epub ahead of print].

35.Tack J, Ly HG, Carbone F, et al. Efficacy of mirtazapine in patients with functional dyspepsia and weight loss. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14:385–392.

Dr. Claudia Mihaela Vasiliu

medic specialist gastroenterologie
Spitalul Orășenesc Panciu, Clinica Regina Maria, București