Encefalopatia acută necrotizantă asociată infecțiilor virale

Dr. Gabriela-Simona Man, medic specialist neurolog, Centrul Medical Sanador

Encefalopatia acută necrotizantă este în general considerată o boală parainfecțioasă secundară raspunsului imun declanșat de diverse infecții virale, dar și bacteriene. Citokinele proinflamatorii produse în cantități crescute conduc la lezarea creierului prin alterarea permeabilității peretelui vascular fără ruperea acestuia. Adulții și copiii, deși au manifestări clinice, modificări de laborator și neuroimagistice similare, au prognostic diferit, rezervat în cazul adulților. În ciuda tratamentului este o afecțiune progresivă și devastatoare cu o mortalitate estimată între 30-40% și prezența de sechele neurologice la supraviețuitori.

Encefalopatia acută necrotizantă

Encefalopatia acută necrotizantă este un tip rar, dar distinct de encefalopatie acută cu distribuție globală [1,2]. Este în general considerată a fi o boală parainfecțioasă secundară răspunsului imun declanșat de infecții virale.

Epidemiologie

A fost descrisă pentru prima dată de Mizuguchi și colaboratorii în anul 1995 la copii în Japonia [3], iar mai târziu au apărut raportări la copii din alte țări din Asia de Est [4,5] și mult mai târziu la copii non-asiatici din țările vestice [1,2]. Deși afectează predominant nou-născuții și copii mici, au fost raportate cazuri la adolescenți și adulți [6,7,8]. În cazul adulților, encefalopatia acută necrotizantă afectează preponderent sexul feminin, iar prognosticul este mai rău comparativ cu prognosticul în cazul populației pediatrice [9].

Etiologie și fiziopatologie

Etiologia și fiziopatologia acestei boli sunt insuficient cunoscute. Atât factori de mediu care pot contribui la infecțiile antecedente cât și factori care țin de gazdă, precum susceptibilitatea individuală sau modificări genetice ar putea fi implicați.

De obicei encefalopatia acută necrotizantă apare secundar infecțiilor virale (virus gripal A și B, paragripal, varicela virus, virus herpetic uman tip 6 si 7, enterovirus, noul tip de reovirus – MRV2Tou05, rotavirus, virus herpetic, virusul rubeolei, coxsackie A9) [10], dar și bacteriene cum se întâmplă în infecția cu Mycoplasma. Recent, a fost descris cazul unei paciente diagnosticate cu encefalopatie acută necrotizant hemoragică asociată COVID-19 [11].

Nevralgia trigeminală: actualități de diagnostic și tratament

Fiziopatologia encefalopatiei acute necrotizante

Cea mai frecventă ipoteză privind fiziopatologia bolii este cea a furtunii de citokine intracraniene [12], ceea ce are ca rezultat afectarea barierei hematoencefalice, dar fără invazie virală directă sau demielinizare parainfecțioasă [13]. Pacienții au adesea un răspuns imun exagerat la variate infecții virale prin producerea de citokine proinflamatorii în cantități crescute asemănător sindromului de răspuns inflamator sistemic. Furtuna citokinică are ca rezultat simptome sistemice precum disfuncție hepatică, insuficiență renală acută, stare de șoc și coagulare intravasculară diseminată [12]. La nivelul sistemului nervos, conduce la lezarea creierului prin alterarea permeabilității peretelui vascular fără ruperea acestuia. Encefalopatia acută necrotizantă este așadar o encefalopatie asociată cu un dezechilibru al sistemului imun. Analiza citometriei în flux a limfocitelor din sângele periferic provenit de la pacienți cu encefalopatie acută necrotizantă a arătat procente crescute de celule natural killer CD 56+ în cursul fazei de recuperare [14].

Aceste celule au produs un nivel ridicat de citokine, sugerând că celulele natural killer ar putea fi asociate cu patogeneza bolii [14]. În plus, câteva serii de dovezi au arătat că nivelele de citokine au fost crescute în serul și/sau lichidul cefalorahidian al pacienților cu encefalopatie acută necrotizantă asociată cu diverse infecții virale inclusiv IL-6, TNF-α, IL-10, IL-15, IL-1β, receptorul solubil al TNF (sTNFR) și IFN-γ [15, 16, 17, 18]. IL-6 și TNF-α au fost cele mai importante dintre aceste citokine, deoarece prima a fost neurotoxică în concentrații mari, iar ultima poate leza endoteliul sistemului nervos central [18]. Nivelele ridicate de citokine generează distrugerea proteolitică a barierei hematoencefalice prin acțiunea tripsinei și activarea matrix metaloproteazei 9 (MMP-9), care secundar crește permeabilitatea vasculară și determină edem cerebral, hemoragii peteșiale și necroză [12,17].

Encefalopatia acută necrotizantă izolată

Majoritatea cazurilor de encefalopatie acută necrotizantă sunt sporadice și nonrecurente, purtând denumirea de encefalopatie acută necrotizantă izolată. Cu toate acestea, au fost raportate câteva cazuri de episoade recurente și/sau familiale ceea ce sugerează o predispoziție genetică [19]. Neilson și colegii au raportat o serie de cazuri de encefalopatie acută cu penetranță incompletă și autozomal dominantă identice cu encefalopatia acută necrotizantă. Dominanța a fost estimată la 50% și episoade recurente s-au produs la jumătate dintre persoanele afectate [20].

Până în 2009, studiul lor a fost extins să includă 16 probanzi cu encefalopatie acută necrotizantă familială. Mutații cu sens greșit (missense) ale genei care codifică proteina nucleară a porilor RANBP2 au fost descoperite a fi alele susceptibile pentru cazurile familiale și recurente de encefalopatie necrotizantă și ei au propus denumirea acestui tip de encefalopatie acută necrotizantă ca „encefalopatie acută necrotizantă 1” [21].

Prezentare clinică

Pacienții cu encefalopatie acută necrotizantă nu prezintă simptome sau semne neurologice specifice, dar în evoluția clinică se remarcă trei faze ce constau în faza prodromală, faza encefalopatiei acute și faza de recuperare [18]. În faza prodromală, simptomele comune constau în tuse, vărsături, diaree, eritem cutanat, datorate în principal diverselor infecții virale. După un interval scurt, în cursul fazei de encefalopatie acută, când se produce disfuncția creierului, apar tulburări ale stării de conștiență (ce pot evolua până la comă), convulsii, deficite focale. Evoluția clinică poate fi fulminantă și diversă de la forma ușoară cu recuperare completă sau sechele ușoare până la forma severă ce determină mortalitate crescută. Dacă supraviețuiesc, pacienții trec în faza de recuperare, majoritatea rămân însă cu sechele neurologice, ce constau preponderent în deficite focale.

Encefalopatia acută necrotizantă: diagnostic

Analizele de laborator variază de la un caz la altul, arătând creșterea aminotransferazelor serice hepatice fără hiperamoniemie și a lactic dehidrogenazei, hipoglicemie sau acidoză lactică. Examenul LCR arată în general creșterea proteinelor, fără pleiocitoză. S-a mai observat creșterea nivelului de IL-6 în ser sau LCR sau a IL-10 în ser și a IL-1β în LCR [9].

Leziunile CT sau RMN caracteristice enecefalopatiei acute necrotizante sunt multifocale, simetrice și afectează atât substanța cenușie cât și pe cea albă având topografie talamică, la nivelul trunchiului cerebral, substanței albe cerebrale și cerebeloase [19,22]. La toți pacienții cu encefalopatie acută necrotizantă este tipic afectat talamusul bilateral, servind ca trăsătură distinctivă [4,23]. Măduva spinării poate fi afectată ocazional [24].

Modificări dinamice la nivel cerebral

Modificările dinamice la nivel cerebral au fost explicate de Wu și colaboratorii [18]. La debutul bolii, leziunile cerebrale sunt edematoase și combinate cu leziuni cu efect de masă. Hipodensitățile sunt frecvente pe imaginile CT și timpii de relaxare T1 și T2 pe RMN din leziunile cerebrale sunt omogen prelungiți. În plus, caracteristica difuzibilității restrânse a apei pe RMN de difuzie incluzând imaginile de RMN ponderate prin difuzie (DWI) și coeficientul de difuzie aparentă (ADC) poate fi găsită la o majoritate de pacienți cu encefalopatie acută necrotizantă. Treptat, cu rezoluția edemului și efectului de masă, apare imaginea hemoragiilor peteșiale și necrozei și ariile hipodense CT devin marmorate, datorită punctelor hiperdense neregulate din centru, care rezultă din extravazarea vaselor de sânge sau hemoragiei peteșiale.

Pe imaginile corespondente T1 ponderate (T1WI) sunt detectate în centru hiperintensități înconjurate de hiposemnal în timp ce imaginile T2 ponderate (T2WI) pot arăta hipointensități ce sunt înconjurate de semnal de intensitate crescută sau omogen crescută. Hemoragia peteșială mică este de obicei obscură. Imaginile T2 ponderate în gradient echo sau imaginile de susceptibilitate ponderată (SWI) sunt mai sensibile în a arăta hemoragia peteșială din encefalopatia acută necrotizantă, ambele arătând hipointensități. Imaginea clasică a encefalopatiei acute necrotizante a fost „structura concentrică/laminară” sau „aspectul tricolor” sau „în țintă”. Imaginea tipică este mai evidentă pe ADC. Fără dezavantajul efectului de penetrare T2 centrul leziunii prezintă ușor hipersemnal cu hiposemnal în împrejurimile leziunii, sugestiv edemului citotoxic și periferia lui sugerează edemul vasogen pe ADC.

Nevralgia de nerv occipital mare sau nevralgia Arnold

Modificările patologice ale encefalopatiei acute necrotizante pot explica modificările neuroimagistice de mai sus. De obicei, centrul leziunilor talamice este reprezentat de hemoragia perivasculară și necroza neuronilor și celulelor gliale ce corespund ușorului hipersemnal pe ADC, în timp ce periferia porțiunii centrale a arătat congestia arterelor, venelor, capilarelor și balonizarea acută a oligodendrocitelor ce corespunde hiposemnalului din periferie, cu extravazarea la marginile leziunilor talamice corespunzătoare hipersemnalelor din porțiunile cele mai exterioare. Această structură concentrică arată edem, hemoragie peteșială și necroză fără infiltrare celulară inflamatorie sau proliferare astrocitară. Leziunile tipice apar predominant în substanța cenușie, în special la nivelul talamusului bilateral.

Examinările neuroimagistice

Examinările neuroimagistice de urmărire ale supraviețuitorilor au arătat fie recuperare completă sau regresie impresionantă a leziunilor, precum atrofie, depuneri de hemosiderină și chisturi în substanța albă.

RMN-ul cu contrast a fost util, după unii autori, în identificarea leziunilor la începutul bolii când CT cerebral, RMN chiar cu secvențe DWI și ADC nu arată anomalii și poate fi astfel util pentru diagnosticul precoce și inițierea tratamentului cât mai rapid posibil și ameliorarea sechelelor neurologice ale pacienților [25]. Această descoperire sugerează că alterarea permeabilității barierei hematoencefalice ar putea fi primul pas în dezvoltarea leziunilor cerebrale. Totuși, alți autori au găsit că nu toți pacienții cu encefalopatie acută necrotizantă prezintă leziuni care captează contrast [26].

Wong și colaboratorii a propus un scor de prognostic RMN bazat pe structurile implicate (trunchi cerebral, substanța albă cerebrală sau cerebeloasă), prezența sau absența cavitației/necrozei, prezența sau absența hemoragiei [26]. Prezența fiecărei modificări de mai sus a primit 1 punct și a fost calculat scorul. Un scor de 1 a fost considerat bun, 2 moderat, 3 rău și 4 incompatibil cu viața.

Criterii de diagnostic pentru encefalopatia acută necrotizantă

Criteriile de diagnostic pentru encefalopatia acută necrotizantă (propuse de Mizuguchi și colab) [3] sunt:

(1) encefalopatie acută precedată de infecție virală febrilă; deteriorare rapidă a nivelului de conștiență, convulsii;

(2) proteine crescute în LCR fără pleiocitoză;

(3) CT sau RMN cu leziuni cerebrale simetrice, multifocale ce afectează talamusul bilateral, substanța albă periventriculară, capsula internă, putamenul, tegmentul mezencefalic și substanța albă cerebeloasă, fără afectarea altor regiuni ale sistemului nervos central;

(4) creșterea aminotransferazelor serice în grade variabile fără hiperamoniemie;

(5) excluderea altor afecțiuni asemănătoare:

(a) diagnostic diferențial clinic cu sindromul de șoc toxic, sindromul hemolitic uremic, sindrom Reye, șocul hemoragic, accidentul vascular cerebral;

(b) diagnostic diferențial radiologic (sau patologic) cu encefalopatia Leigh, acidemia glutarică, aciduria metilmalonică, necroza striatală infantilă bilaterală, encefalopatia Wernicke, encefalomielita acută diseminată, leucoencefalita hemoragică acută, infarctul arterial sau venos, hipoxia severă sau leziunea traumatică, toxine ce au ca rezultat necroza simetrică, bilaterală a ganglionilor bazali (precum monoxid de carbon, metanol, 1 metil-4 fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina, cianuri, mangan, bisulfura de carbon și tegretol) și alte câteva boli ce determină necroza simetrică bilaterală a ganglionilor bazali (precum mielinoliza osmotică, hipotensiunea prelungită, boala Canavan, acidemia metilmalonică, boala Wilson, boala Huntington juvenilă, degenerescența striato-nigrică și sindromul Hallervorden-Spatz).

Tratamentul encefalopatiei acute necrotizante

Nu există un tratament standard în cazul encefalopatiei acute necrotizante. Pacientul necesită în primul rând internarea în terapie intensivă și măsuri suportive, la care se adaugă agenți antivirali, antibiotice, tratament imunomodulator (doze mari de steroizi în puls terapie, imunoglobuline intravenos sau plasmafereză), antiepileptice sau alte medicamente simptomatice. În prezent nu există un consens privind momentul inițierii tratamentului cu steroizi, doza acestora sau durata tratamentului.

Prognostic

Deși studiile au arătat că encefalopatia acută necrotizantă în cazul copiilor și adulților are simptome clinice, modificări de laborator si neuroimagistice similare, prognosticul în cazul adulților este rezervat [9].

Yamamoto și colaboratorii au propus o scală de severitate pentru copii cu encefalopatie acută necrotizantă cu un scor între 0 și 9 puncte, în care copilul primește 3 puncte dacă este prezent șocul, 2 puncte pentru leziuni de trunchi cerebral, 2 puncte pentru vârsta peste 48 luni, 1 punct pentru un număr de trombocite <100000/microL și 1 punct pentru proteine în LCR > 60mg/dL. Pacienții considerați cu risc scăzut au între 0-1 punct, cu risc mediu între 2-4 puncte, iar cei cu risc crescut între 5-9 puncte. Astfel de scoruri sunt necesare și pentru evaluarea prognosticului pacienților adulți.

În concluzie, encefalopatia acută necrotizantă este o afecțiune progresivă și devastatoare în ciuda tratamentului. Procentul mortalității a fost estimat la aproape 30-40% și mai puțin de 10% dintre pacienți recuperează complet în timp ce sechelele neurologice sunt frecvente la supraviețuitori [9,18].

Referințe bibliografice:

Weitkamp JH, Spring MD, Brogan T, Moses H, Bloch KC and Wright PF “Influenza A virus-associated acute necrotizing encephalopathy in the United States,” Pediatric Infectious Disease Journal 2004; 23 (3): 259–263. DOI: 1097/01.inf.0000115631.99896.41;
Mastroyianni SD, Gionnis D, Voudris K, Skardoutsou A, Mizuguchi M. “Acute necrotizing encephalopathy of childhood in non-Asian patients: report of three cases and literature review”, J Child Neurol 2006 Oct;21(10):872-9. DOI: 1177/08830738060210101401;
Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T et al. “Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions”, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58(5):555–61. DOI: https://doi.org/10.1136/jnnp.58.5.555Crossref, Medline, ISI, Google Scholar;
Mizuguchi M “Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan,” Brain and Development 1997;19(2): 81–92. DOI:1016/s0387-7604(96)00063-0;
Mizuguchi M, Hayashi M, Nakano I, Kuwashima M, Yoshida K, Nakai Y et al. “Concentric structure of thalamic lesions in acute necrotizing encephalopathy”, Neuroradiology 2002;44(6):489–93. DOI: https://doi.org/10.1007/s00234-002-0773-3Crossref, Medline, ISI, Google Scholar;
Kato H, Hasegawa H, Iijima M, Uchigata M, Terada T and Okada Y “Brain magnetic resonance imaging of an adult case of acute necrotizing encephalopathy,” Journal of Neurology 2007; 254 (8): 1135–1137. DOI: 1007/s00415-006-0476-5;
Ochi N, Takahashi K, Yamane H, Takigawa N “ Acute necrotizing encephalopathy in an adult with influenza A infection”, Ther Clin Risk Manag 2018; 14:753-6. DOI: https://doi.org/10.2147/TCRM.S160111Crossref, Medline, ISI, Google Scholar;
Abdelrahman HS, Safwat AM, Alsagheir MM “Acute necrotizing encephalopathy in an adult as a complication of H1N1 infection”, BJR Case Rep.2019 Nov 15;5(4):2019. DOI: 10.1259/bjrcr.20190028. eCollection 2019 Dec;
Lin YY, Lee KY, Ro LS, Lo YS, Huang CC, Chang KH “Clinical and cytokine profile of adult acute necrotizing encephalopathy”, Biomed Journal 2019; 42:178-186. DOI: 1016/j.bj.2019.01.008;
Hoshino A, Saitoh M, Oka A, Okumura A et al. “Epidemiology of acute encephalopathy in Japan, with emphasis on the association of viruses and syndromes,” Brain Dev2012; 34(5): 337–343. doi: 10.1016/j.braindev.2011.07.012. Epub 2011 Sep 15;
Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B “COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI”, 2020 Mar 31:201187. doi: 10.1148/radiol.2020201187. [Epub ahead of print];
Kansagra SM and Gallentine WB “Cytokine storm of acute necrotizing encephalopathy,” Pediatr Neurol 2011; 45(6): 400–402. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2011.09.007;
Rossi A “Imaging of acute disseminated encephalomyelitis”, Neuroimaging Clinics N Am 2008; 18(1):149-161. doi: 10.1016/j.nic.2007.12.007;
Subo T, Sato K, Kobayashi D et al. “A case of HHV-6 associated acute necrotizing encephalopathy with increase of CD56bright NKcells,” Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2006; 38(11-12):1122–1125. doi: 10.1080/00365540600740520. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar];
Kawada J, Kimura H, Ito Y et al. “Systemic cytokine responses in patients with influenza-associated encephalopathy”, The Journal of Infectious Diseases 2003; 188(5): 690–698. https://doi.org/10.1086/377101;
Ichiyama T, Isumi H, Ozawa H, Matsubara T, Morishima T, and Furukawa S “Cerebrospinal fluid and serum levels of cytokines and soluble tumor necrosis factor receptor in influenza virus-associated encephalopathy,” Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2003; 35(1):59–61. DOI: 1080/0036554021000026986;
Ichiyama T, Endo S, Kaneko M, Isumi H, Matsubara T, and Furukawa S “Serum cytokine concentrations of influenza-associated acute necrotizing encephalopathy,” Pediatrics International 2003; 45(6):734–736. DOI:1111/j.1442-200x.2003.01822.x;
Wu X, Wu W, Pan W, Wu L, Liu K, Zhang HL “Acute necrotizing encephalopathy:an underrecognized clinicoradiologic disorder”, Mediators Inflamm 2015; 2015:792578. doi: 10.1155/2015/792578. Epub 2015 Mar 22;
Neilson DE, Feiler HS, Wilhelmsen KC et al. “Autosomal dominant acute necrotizing encephalopathy maps to 2q12.1- 2q13”, Annals of Neurology 2004; 55(2): 291–294. doi: 10.1002/ana.10849;
Neilson DE, Eiben RM, Waniewski S et al. “Autosomal dominant acute necrotizing encephalopathy”, Neurology 2003; 61 (2): 226– 230. doi: 10.1212/ 01. WNL. 0000073544.28775.1A;
Neilson DE, Adams MD, Orr CM et al. “Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2”, The American Journal of Human Genetics 2009; 84 (1): 44–51. doi:10.1016/j.1jhg.2008.12.009;
Albayram S, Bilgi Z, Selcuk H et al. “Diffusion-weighted MR imaging findings of acute necrotizing encephalopathy,” American Journal of Neuroradiology 2004; 25(5):792–797. PMID: 15140722;
Kim JH, Kim IO, Lim MK et al. “Acute necrotizing encephalopathy in Korean infants and children: imaging findings and diverse clinical outcome,” Korean Journal of Radiology 2004; 5(3): 171–177. DOI: 3348/kjr.2004.5.3.171;
Weng WC, Peng SSF, and Lee WT “Acute necrotizing encephalopathy of childhood with spinal cord involvement: a case report,” Journal of Child Neurology 2010; 25(12):1539– 1541. doi:10.1177/0883073810374877;
Yoshida T, Tamura T, Nagai Y et al. “MRI gadolinium enhancement precedes neuroradiological findings in acute necrotizing encephalopathy,” Brain and Development 2013;35(10): 921–924. doi: 10.1016/j.braindev.2012.11.011;
Wong AM, Simon EM, Zimmerman RA, Wang HS, Toh CH, Ng SH. “Acute necrotizing encephalopathy of childhood: correlation of MR findings and clinical outcome”, AJNR Am J Neuroradiol 2006;27:1919‑23. PMID: 17032866.