Encefalopatia hepatică dezvoltată pe fondul cirozei hepatice

Encefalopatia hepatică (EH) reprezintă una dintre cele mai importante și invalidante consecințe ale bolii hepatice cronice. Este important de menționat faptul că EH poate fi și expresia unei insuficiențe hepatice acute sau a șunturilor porto-sistemice secundare unui bypass (TIPS), însă frecvența EH în contextul acestor două condiții este rară.

În cele mai multe cazuri, EH evidențiază prezența bolii hepatice cronice, patologie dezvoltată pe fondul cirozei hepatice, a cărei etiologie poate fi diversă (toxic-nutrițională, virală, autoimună, tezaurismoză). Din punct de vedere epidemiologic, EH este complicația cea mai frecventă a cirozei hepatice, responsabilă de spitalizări și readmisii repetate. În prezentul articol, subiectul îl va face EH dezvoltată pe fondul cirozei hepatice.

Encefalopatia hepatică, introducere și clasificare [1,2,3]

Encefalopatia hepatică definește un sindrom clinic heterogen, potențial reversibil, ce se caracterizează prin apariția unui spectru larg de anomalii neuropsihiatrice, secundare acumulării de substanțe neurotoxice la nivel cerebral.

Clasificarea encefalopatiei hepatice are la bază 4 criterii: substratul fiziopatologic, severitatea manifestărilor clinice, periodicitatea apariției (evoluția în timp) și existența/absența unui factor precipitant.

În funcție de substratul fiziopatologic:

• tip A (pe fondul unei insuficiențe hepatice acute);
• tip B (pe fondul șunturilor porto-sistemice post bypass, TIPS);
• tip C (pe fondul bolii hepatice cronice și, respectiv, cirozei hepatice).

Conform noilor studii și introducerii în hepatologie a termenului preluat din limba engleză „acute on chronic liver failure” se ia în calcul al 4-lea tip (tipul D), având ca suport clinica, substratul fiziopatologic și prognosticul diferit de celelalte 3 tipuri.

În funcție de severitatea manifestărilor clinice, având la bază criteriile West Haven modificate:

• EH compensată/acoperită: EH minimă și WH de gradul I;
• EH decompensată/manifestă: WH de gradele II, III și IV.

Delimitarea celor două entități se face pe baza prezenței asterixisului (flapping tremor) și/sau a dezorientării temporo-spațiale. Inițial, criteriile West Haven delimitau 4 grade (I – IV). Evidențierea modificărilor la nivel cerebral, prin teste psihometrice în cazul pacienților asimptomatici, a dus la introducerea celui de-al 5-lea grad (EH minimă).

Encefalopatia hepatică este caracterizată atât de tulburări de constiență, cât și de disfuncții cognitive și motorii (fenomene extrapiramidale și cerebeloase). Cel mai cunoscut simptom motor este reprezentat de asterixis, acesta putând fi acompaniat de hipomimie, bradikinezie, rigiditate, dizartrie sau ataxie.

Criteriile West Haven modificate

• EH minimă/subclinică se caracterizează prin alterări ale testelor psihometrice și neurofiziologice, de explorare a funcțiilor psihomotorii, sau prin alterări neurofiziologice, dar în absența evidențelor clinice sau a modificării statusului mintal.

De obicei, disfuncția cognitivă evidențiată prin teste psihometrice precede modificările de conștiență și tulburările motorii. Domeniile cognitive afectate țin de sfera vizuală, a preciziei și atenției, precum și a vitezei și execuției.

• Grad I/somnolență → lipsa atenției, anxietate, incapacitatea de a efectua calcule matematice simple (precum adunarea/scăderea), tulburarea ritmului circadian.
• Grad II/letargie → apatie, asterixis (flapping tremor), dezorientare temporo-spațială, tulburări de personalitate.
• Grad III/stupor → modificări comportamentale, dezorientare temporo-spațială, confuzie, responsiv la stimuli.
• Grad IV/comă → aresponsiv, inclusiv la stimuli dureroși.

În funcție de evoluția în timp:

• EH episodică – episoade sporadice, care apar la un interval >6 luni;
• EH recurentă – episoade de encefalopatie, la mai puțin de 6 luni;
• EH persistentă – prezența unor alterări neuropsihice constante, cu episoade de agravare.

În funcție de existența factorilor precipitanți:

• EH neprecipitată – fără factor precipitant;
• EH precipitată – se specifică factorul precipitant (infecții, efracție variceală, supradozaj diuretic, tulburări hidro-electrolitice, constipație, medicamente psihotrope).

Encefalopatia hepatică, fiziopatologie și patogenie [1,2,3,4]

Disfuncția neuronală caracteristică EH este rezultatul a numeroși factori ce acționează singuri sau sinergic. Rolul central îl joacă hiperamoniemia caracteristică ciroticilor cu EH. Deși fiziopatologia EH nu este înțeleasă în totalitate, nivelurile toxice de amoniac la nivel cerebral sunt o certitudine. Principala sursă de amoniac a organismului o reprezintă tractul digestiv.

Amoniacul este produsul finit atât al digestiei proteinelor și dezaminării aminoacizilor, cât și a activității ureazei bacteriene (numeroase bacterii populează intestinul). Flora bacteriană intestinală deține urează, enzimă implicată în metabolizarea ureei serice în amoniac și dioxid de carbon. La procesul de metabolizare al amoniacului participă ficatul, rinichiul, musculatura striată și astrocitul.

Hepatita A, boala mâinilor murdare

În cazul unui ficat sănătos, concentrația sistemică a amoniacului menține niveluri scăzute atât prin detoxifiere renală și hepatică, cât și pe fondul integrității ciclului Krebs al ureei. Pe fondul unui ficat cirotic, detoxifierea hepatică este deficitară, producându-se un dezechilibru între producția și detoxifierea amoniacului, cu acumularea excesivă a acestuia în sânge.

De asemenea, în ciroza hepatică, amoniacul scapă de sub controlul ciclului Krebs, fiind detoxifiat și la nivelul altor țesuturi, sub formă de glutamină. Astfel, cantități mari de amoniac traversează bariera hematoencefalică, având acțiune în special la nivelul celulei gliale (astrocit), dar și asupra funcției neuronale. Astrocitele joacă un rol important în homeostazia electrolitică, furnizând neuronilor atât nutrienți, cât și precursori ai neurotransmițătorilor.

Metabolizarea amoniacului la nivel astrocitar se realizează prin intermediul glutaminsintetazei proprii cu producere de glutamină. Glutamina la nivel celular este osmotică, determinând balonizarea celulei și stres oxidativ la nivel cerebral. Consecutiv, apare edemul cerebral minim, caracteristic EH tip C. Studiile au demonstrat că inflamația, stresul oxidativ și modificările microbiotei acționează concomitent cu hiperamoniemia în producerea EH.

Tabloul clinic și diagnosticul de encefalopatie hepatica tip C [1,6,7]

Diagnosticul pozitiv al EH tip C se pune coroborând date clinice și paraclinice. Investigațiile imagistice (CT, RMN, spectroscopie RM) nu sunt necesare diagnosticului pozitiv, însă sunt absolut necesare pentru efectuarea diagnosticului diferențial. Tabloul clinic al EH din cadrul cirozei hepatice este dominat de semnele și simptomele bolii de bază (ciroza hepatică), aceasta fiind diagnosticată anterior. În ceea ce privește strict EH, tabloul clinic este evolutiv de la EH compensată la cea decompensată, cu cel mai sever grad al său – coma.

EH minimă este un prim stadiu al afectării neuropsihiatrice care, deși nu este vizibilă clinic, trebuie suspicionată și investigată prin teste psihometrice în cazul pacienților cunoscuți cu ciroză hepatică, ce profesează în anumite domenii (șoferi, piloți) ce presupun vigilență, atenție și putere de reacție sporită.

Pe măsură ce boala hepatică evoluează, și mai ales în prezența factorului etiologic (continuarea consumului de alcool, infecția virală activă), EH progresează către forma sa decompensată, cu gradele aferente. În EH decompensată, se evidențiază alterarea conștienței (de la confuzie la comă), dezorientare temporo-spațială, inversarea ritmului circadian, modificări comportamentale.

Encefalopatia hepatică și investigațiile de rutină

De asemenea, apar tulburări motorii precum hipertonie, rigiditate, bradilalie, bradikinezie. Asterixisul, alături de dezorientarea temporo-spațială, este unul dintre criteriile ce deosebește EH compensată, de cea decompensată. Prezența lui se poate evidenția la nivelul membrelor superioare, picioarelor, limbii sau chiar pleoapelor. Cel mai frecvent, se vizualizează la nivelul mâinilor.

Deși sugestiv pentru EH, asterixisul nu este patognomonic, diagnosticul diferențial efectuându-se cu uremia și hipercapnia. Se consideră că un episod de EH este reversibil sub tratament specific, însă fiecare recurență alterează funcția cognitivă, astfel încât în timp, după multiple episoade, se obține doar ameliorarea gradului de EH.

Din punct de vedere paraclinic, la bolnavii diagnosticați cu ciroză hepatică la care se suspicionează EH, analizele de laborator evidențiază prezența bolii hepatice și au rol în identificarea unor factori precipitanți și excluderea altor cauze ale alterării statusului mental.

Investigațiile de rutină includ evaluarea funcției hepatice (transaminaze, enzime de colestază, coagulare, colesterol, proteine totale, albumină) și funcției renale (uree, creatinină), ionograma (sodiu seric, potasiu seric), verificarea glicemiei, hemoleucograma, culturile (hemoculturi, urocultură, paracenteză diagnostică), screeningul toxicologic în funcție de disponibilitate (medicamente psihotrope).

Dozarea amoniacului arterial sau venos

Majoritatea pacienților cu ciroză hepatică prezintă hiperamoniemie, chiar și în absența EH. De aceea, această investigație nu are valoare diagnostică deosebită, iar nivelul seric al amoniacului nu se corelează cu severitatea EH. Hiperamoniemia se poate decela și în alte afecțiuni non hepatice (insuficiență renală, sângerări gastrointestinale, hipovolemie, urosepsis, utilizarea unor medicamente – acidul valproic). Reamintim că aceste afecțiuni pot fi însă factori precipitanți ai EH.

Scala Glasgow se utilizează pentru evaluarea comei. Investigațiile imagistice (CT-ul, RMN-ul și, în anumite cazuri, spectroscopia RM), nu contribuie la diagnosticul pozitiv, însă participă la efectuarea diagnosticului diferențial.

Teste pentru evidențierea encefalopatiei hepatice compensate

• Teste cu creionul și hârtia (testul conexiunii numerelor, al simbolurilor, testul punctelor) → evaluează atenția, vigilența, viteza de reacție, atenția vizuală.
• Teste computerizate.
• Teste neurofiziologice (EEG-ul, potențialele evocate, frecvența critică). Diagnosticul EH manifeste are la bază clinica manifestărilor și este un diagnostic de excludere, la un pacient cu boală hepatică avansată, diagnosticul diferențial făcându-se cu encefalopatii de alte cauze.

Managementul în encefalopatia hepatică tip C

În prezent, se tratează de rutină doar EH decompensată. EH compensată este o situație particulară, evidențiată doar prin teste speciale și în anumite circumstanțe. Abordarea terapeutică în EH decompensată se realizează ținând cont de gradul de severitate al episodului.

 Recomandări generale conform ghidului American de tratament al EH

1. Pentru un episod de EH manifestă:

• orice episod acut, precipitat sau nu, trebuie tratat activ;
• profilaxia primară a unui episod de EH manifestă nu se recomandă tuturor pacienților cu ciroză hepatică, ci doar celor cu risc foarte mare de a dezvolta EH;
• profilaxia secundară după un episod de EH manifestă este recomandată.

2. Profilaxia EH recurentă la un pacient după ce și-a îmbunătățit clinic funcțiile neuropsihice.
3. EH recurentă netratabilă și insuficiența hepatică avansată sunt indicații pentru transplantul hepatic.
4. Identificarea și corectarea factorilor precipitanți ai EH reprezintă piatra de temelie a managementului EH.

Principala țintă a tratamentului are la bază dezechilibrul dintre producția și eliminarea amoniacului. Strategia terapeutică urmărește fie reducerea producției amoniacului, fie creșterea eliminării acestuia. Întrucât principala sursă de amoniac este tractul digestiv, se urmărește reducerea producerii, dar și a absorbției amoniacului de la acest nivel, prin modificarea microbiotei intestinale.

Resursele terapeutice pentru a combate producția excesivă de amoniac

• Lactuloza (laxativ osmotic) este cea mai veche și eficientă resursă terapeutică pentru EH. De asemenea, este de primă intenție în tratamentul unui episod de EH manifestă.

Mecanismele de acțiune:

• metabolizarea lactulozei duce la formarea de acid lactic și acid acetic; consecutiv, se produce acidifierea conținutului intestinal. Mediul acid favorizează, pe de-o parte, transformarea amoniacului în ion de amoniu (ionul de amoniu nu se absoarbe și se elimină), iar pe de altă parte, favorizează multiplicarea florei non-amonioformatoare, în detrimentul celei amonioformatoare;
• prin efectul său laxativ, reduce cantitatea bacteriilor intestinale și, implicit, pe cea a amoniacului.

Lactuloza se folosește atât în episodul acut de EH manifestă, cât și în profilaxia EH recurentă sau permanentă. Se administrează per os, iar doza inițială este de 25 ml la 1 – 2 ore, până ce se obțin două scaune moi/zi. Ulterior, se ajustează la doza cea mai mică ce poate produce acest efect. În cazul pacienților comatoși, se poate administra prin sondă nazogastrică sau clisme.

În doze de 1.200 – 2.400 mg/zi, rifaximina este un antibiotic neabsorbabil eficient și sigur. Acesta are acțiune cu spectru larg – bacterii gram pozitive, gram negative aerobe și anaerobe. Deși este foarte bine tolerat, reprezintă o resursă de linia a 2-a, în caz de lipsă de răspuns sau intoleranță la lactuloză.

Mecanismele de acțiune:

• reduce flora amonioformatoare, scade endotoxinemia și translocarea bacteriană și are efect asupra inflamației.

Rifaximina este un antibiotic relativ nou. În trecut, ca alternativă, se folosea neomicina, dar utilizarea ei este limitată de oto și nefrotoxicitate. Probioticele au rol adjuvant în dezvoltarea florei benefice.

Transplantul de materii fecale

Actualmente, microbiomul intestinal a devenit o țintă terapeutică la bolnavii cu EH, prin prisma citokinelor inflamatorii intestinale, cât și a producției primare de glutamină și secundare de amoniac. La pacienții cirotici, frecvent, au fost descrise dezechilibre ale microbiomului intestinal (disbioze), iar la cei encefalopați, se produce o creștere a bacteriilor gram negative, fapt ce pledează pentru opțiunea transplantului fecal. Pentru a stimula eliminarea amoniacului, resursele terapeutice sunt: l-aspartat de l-ornitină, zinc, benzoat de sodiu, fenilbutirat de sodiu.

Transplantul hepatic reprezintă alternativa chirurgicală în tratamentul EH, însă doar în cazul pacienților cirotici care se încadrează în criteriile pentru transplant. Profilaxia primară a unui episod de EH manifestă nu se recomandă tuturor pacienților cu ciroză hepatică, ci doar celor cu risc foarte mare de a dezvolta EH. Profilaxia secundară este recomandată tuturor pacienților după un episod de EH manifestă.

Se recomandă lactuloză și rifaximină, combinate continuu, sau până la efectuarea transplantului hepatic. Odată apărut un episod de EH la un pacient cirotic, prognosticul se schimbă. Studiile arată o creștere a mortalității la 1 – 3 ani. Probabilitatea supraviețuirii la 1 an este de 42%, iar la 3 ani, de 23%.

Concluzii

1. Encefalopatia hepatică reunește un spectru larg de anomalii neuropsihiatrice, secundare acumulării substanțelor neurotoxice la nivel cerebral.
2. Pentru stabilirea severității EH, se utilizează criteriile West Haven.
3. EH din ciroza hepatică poate să fie compensată sau decompensată.
4. În anumite cazuri, EH compensată se evidențiază prin teste psihometrice.
5. Hiperamoniemia stă la baza fiziopatologiei EH și, totodată, reprezintă principala țintă terapeutică.
6. Studiile au demonstrat că inflamația, stresul oxidativ și modificările microbiotei acționează concomitent cu hiperamoniemia în producerea EH.
7. Identificarea și corectarea factorilor precipitanți ai EH reprezintă piatra de temelie a gestionării EH.
8. Se tratează de rutină doar EH decompensată.
9. Lactuloza este de primă intenție în tratamentul unui episod de EH manifestă.
10. Profilaxia secundară este recomandată tuturor pacienților după un episod de EH manifestă.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Anca Trifan, Cristian Gheorghe, Dan Dumitrașcu, Mircea Diculescu, Liana Gheorghe, Ioana Sporea, Marcel Tanțău, Tudorel Ciurea, Gastroenterologie și hepatologie clinică, SRGH 1958; București: Editura Medicală, 2018;
2. A. González-Regueiro, M. F. Higuera de la Tijera, R. Moreno-Alcántar, A. Torre a.d.∗, Pathophysiology of hepatic encephalopathy and future treatment, Revista de Gastroenterología de México. 2019;84(2):195–203;
3. Karin Weissenborn, Hepatic Encephalopathy: Definition, Clinical Grading and Diagnostic Principles;
4. Christopher F. Rose, Piero Amodio, Jasmohan S. Bajaj, Radha Krishan Dhiman,
   Sara Montagnese, Simon D. Taylor-Robinson, Hendrik Vilstrup, Rajiv Jalan, Hepatic encephalopathy: Novel insights into classification, pathophysiology and therapy, Journal of Hepatology;
5. Mirashini Swaminathan, Mark Alexander Ellul, Timothy J. S. Cross, Hepatic encephalopathy: current challenges and future prospects;
6. Hendrik Vilstrup, Piero Amodio, Jasmohan Bajaj, Juan Cordoba, Peter Ferenci, Kevin D. Mullen, Karin Weissenborn, Philip Wong, Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by AASLD and EASL.

Dr. Teodora Lupu

Medic rezident gastroenterologie, Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Ioan”, București