Esofagita eozinofilica, o afectiune emergenta

Esofagita eozinofilica a fost descrisa in asociere cu gastroenterita eozinofilica, o afectiune rara, care poate determina o serie de simptome ca malabsorbtie, dismotilitate si ascita, in functie de stratul peretelui tubului digestiv afectat. Atunci cand eozinofilia gastrointestinala este limitata la esofag, este acompaniata de simptome caracteristice si sunt excluse alte cauze de eozinofilie, termenul folosit este de esofagita eozinofilica.

Esofagita eozinofilica este o afectiune cronica

Esofagita eozinofilica reprezinta o afectiune cronica, mediata immunologic a esofagului, caracterizata din punct de vedere clinic prin simptome  legate de disfunctia esofagiana  iar din punct de vedere histologic de inflamatia predominant eozinofilica. Este important sa facem diferenta intre esofagita eozinofilica , un diagnostic clinicopatologic, si eozinofilia esofagiana in absenta simptomelor caracteristice, situatie intalnita in multiple afectiuni, ca boala de reflux gastroesofagian, vasculite, hipersensibilitate la medicamente.

Esofagul, care in conditii normale este lipsit de eozinofile, este un organ immunologic activ, capabil sa recruteze eozinofile ca raspuns la o varietate de stimuli.Astfel, s-a observat o tendinta sezoniera a esofagitei eozinofilice, sugerand rolul unor aeroalergeni. Pe modele experimentale , unii alergeni obisnuiti in locuinte, ca praful , acarienii si mucegaiul au indus eozinofilie esofagiana. Jumatate din pacientii adulti cu esofagita eozinofilica au o alergie alimentara la cel putin un aliment, cel mai frecvent implicate fiind alergia la alune(38%), ou(27%) si soia(23%).

Cel putin o treime din adulti si peste 40% din copiii cu esofagita eozinofilica asociaza o afectiune alergica. Cele mai puternice asocieri sunt cu astmul bronsic(14-70% din cazuri) si cu rinita alergica(40-75%). Mai multe studii au raportat cel putin jumatate  din pacientii cu esofagita eozinofilica ca avand un istoric de atopie.

Esofagita eozinofilica, prevalenta

Prevalenta esofagitei eozinofilice este in crestere, lucru dovedit de studii desfasurate in SUA, Olanda, Danemarca, in parte datorita expunerii crescute la alergeni secundar poluarii si folosirii excesive a aditivilor alimentari, in parte accesibilitatii si utilizarii tot mai frecvente a endoscopiei si sensibilizarii specialistilor.

Dovezi recente sugereaza ca patogenia esofagitei eozinofilice este imuna, Th2 mediata, cu niveluri crescute de mastocite esofagiene, IL-5, TGF-ᵦ1, IgE si celule pozitive pentru FcᵋRI. Disfunctia esofagiana este secundara unui proces de remodelarea esofagiana,dirijat de citokina Il-5, identificata in biopsiile pacientilor. Locusul genetic implicat in predispozitia pentru aceasta afectiune pare a fi 5q22. Gena pentru limfopoietina timica stromala(TLSP), o citokina implicata in diferentierea celulelor Th2 s-a demonstrat a fi un locus de susceptibilitate pentru esofagita eozinofilica. Se sugereaza ca eozinofilele de la nivelul esofagului exprima HLA-DR, putand actiona ca si celule prezentatoare de antigen.

Esofagita eozinofilica afecteaza predominant sexul masculin (raport barbati : femei 3: 1) si are doua varfuri de varsta(copilaria si decadele 3 si 4 de viata). Boala poate apare la orice varsta si poate afecta orice rasa sau orice grup etnic, desi multe studii au aratat o predominanta la populatia alba non-hispanica. Examenul clinic obiectiv este nespecific si neremarcabil.

Esofagita eozinofilica, simptome

La adulti simptomele sunt oarecum stereotipice si includ disfagie, durere toracica, impactarea bolului alimentar si durere in etajul abdominal superior. Pacientii mai pot acuza anorexie, satietate precoce, varsaturi, globus si simptome similare bolii de reflux dar refractare la tratamentul medicamentos si chirurgical uzual al BRGE. Nou-nascutii si sugarii prezinta dificultati de alimentatie, iar copiii de varsta scolara se prezinta cu varsaturi sau durere. La adolescenti simptomul predominant este disfagia.

Cel mai frecvent simptom de prezentare este disfagia pentru solide. La pacientii cu disfagie examinati in clinicile de endoscopie s-a observat o prevalenta de pana la 15%. Durerea toracica este al doilea simptom ca frecventa la adulti cu esofagita eozinofilica.Impactarea alimentelor impunand indepartarea endoscopica a bolusului apare la cel putin o treime din pacientii adulti. Pacientii dezvolta mecanisme de evitare sau minimalizare a simptomelor, ca evitarea alimentelor  texturate si voluminoase(carne, painea),a bauturilor acidulate si alcoolui, taierea alimentelor in bucatele, mestecatul excesiv, consumul de lichide in timpul mesei.

Un subgrup de pacienti au simptome tipice de esofagita eozinofilica la prezentare dar raspund clinic si au ameliorare histologica la tratamentul cu IPP, in ciuda excluderii unei boli de reflux. Termenii utilizati sunt  eozinofilie esofagiana responsiva la IPP si esofagita eozinofilica responsiva la IPP. Explicatii posibile sunt vindecarea barierei epiteliale lezate, prevenind o activare imuna suplimentara, reducerea longevitatii eozinofilelor, proprietati anti-inflamatorii inerente ale IPP sau teste diagnostice nefiabile.

Din punct de vedere paraclinic, pacientii prezinta eozinofilie in sangele periferic, aproape jumatate dintre ei avand nivele de peste 300-350/mmc. Eozinofilia periferica scade dupa tratamentul cu steroizi topici si se coreleaza cu numarul de eozinofile tisulare. Numarul total de IgE este crescut la peste 50% din pacientii cu esofagita eozinofilica(›114 kU/l), dar nu sunt predictive pentru raspunsul terapeutic, fara a scadea dupa 2 saptamani de tratament cu budesonid.

Asocierea tulburarilor de motilitate cu esofagita eozinofilica este controversata, unele studii demonstrand anomalii, precum contractii de amplitudine inalta, presurizare esofagiana crescuta si unde de contractie cu pattern dezordonat, iar altele relevand motilitate normala. Manometria si pH metria esofagiana la copiii cu esofagita eozinofilica au evidentiat o corelatie intre peristaltismul ineficace si disfagie la acesti copii fata de lotul de control.

Metode de diagnostic

Endoscopia digestiva superioara cu prelevare de biopsii ramane singura metoda de diagnostic sigura pentru esofagita eozinofilica. Anomaliile esofagiene observate la acesti pacienti includ inele esofagiene fixe(denumite si corugate sau trahealizare), inele esofagiene tranzitorii(numite si pliuri feline sau felinizare), exudate de culoare albicioasa, santuri longitudinale, edem, ingustare esofagiana difuza, esofag cu calibru redus, fragilitate a mucoasei cu laceratii esofagiene induse de pasajul endoscopului , dand esofagului un aspect de hartie creponata in formele severe. Nici unul din aceste aspecte endoscopice nu este patognomonic, fiind gasite si in alte afectiuni esofagiene.

A, Esofag normal. B, santuri longitudinale. C, Placi mucoase albe. D, Trahealiyare sau inele esofagiene. E, esofag cu calibru ingustat cu laceratie a mucoasei postendoscopie.

Radiografia cu bariu poate identifica o serie de anomalii anatomice si ale mucoasei in esofagita eozinofilica si oferi informatii despre lungimea si diametrul stricturilor esofagiene complicate. Sensibilitatea acesteia ca test diagnostic este scazuta, nefiind recomandata de rutina.

Evaluarea patologica

Pentru o evaluare patologica adecvata se impune prelevarea de 2-4 biopsii din esofagul proximal si din cel distal. Valoarea prag pentru diagnosticul histologic al esofagitei eozinofilice este de 15 eozinofile/camp microscopic (asa numita „peak value” – obtinuta din aria cu cea mai mare densitate de eozinofile). La pacientii simptomatici(cu disfagie inexplicabila) si aspect endoscopic normal si la cei asimptomatici dar cu anomalii endoscopice, ar trebui obtinute biopsii din antru si duoden, pentru a exclude alte cauze de eozinofilie esofagiana.

Intr-un studiu, din 222 pacienti cu disfagie, 15% aveau dovezi histologice de esofagita eozinofilica. Aproape 10% din pacientii cu aspect endoscopic normal au avut dovezi histologice de esofagita eozinofilica. In ceea ce priveste numarul optim de biopsii necesar pentru cresterea acuratetii diagnostice , un studiu a aratat o crestere a sensibilitatii diagnostice la 84% pentru 2 biopsii, 97% pentru 3 biopsii si 100% in cazul a 6 specimene de biopsie.

In afara pragului de › 15 eozinofile/cpm, s-au constatat si alte modificari histopatologice(tabel 1). Chiar in absenta atingerii acestui prag, unele aspecte histologice pot sugera diagnosticul. Prezenta granulelor eozinofilice extracelulare, reprezentate de depozite extracelulare de granule proteice(incluzand peroxidaza eozinofilica, proteina bazica majora si neurotoxina derivata din eozinofile), microabcesele cu eozinofile si startificarea de suprafata a eozinofilelor sunt aspecte mai frecvent asociate cu esofagita eozinofilica decat cu BRGE. Un studiu pe pacienti pediatrici a aratat ca hiperplazia celulelor epiteliale bazale si granulele eozinofilice extracelulare sunt corelate cu simptomatologia.

Aspecte histologice . A, Esofag normal. B, esofagita eozinofilica. C,esofagita eozinofilica cu stratificare la suprafata a eozinofilelor . D,esofagita eozinofilica, microabscese.

Aspecte histologice in esofagita eozinofilica

Fibroza laminei propria este observata pe majoritatea biopsiilor la pacienti cu esofagita eozinofilica, atat adulti cat si copii, si raspunde putin la tratament topic cu steroizi sau cu anticorpi anti IL-5(mepolizumab). Pe biopsiile acestor pacienti se observa un numar crescut de mastocite si celule purtatoare de IgG , comparativ cu cei cu boala de reflux. Pacientii cu esofagita eozinofilica au deasemenea un numar crescut de limfocite T regulatorii intraepiteliale.

Complicatiile bolii includ impactarea alimentelor, stricturi esofagiene, esofag cu calibru ingustat si perforatia esofagiana. Prevalenta impactarii alimentare la acesti pacienti variaza intre 30% si 55% pe loturi mari de pacienti. Dintre pacientii care s-au prezentat la medic pentru impactare alimentelor, 11% pana la 55% s-au dovedit a avea esofagita eozinofilica. Stricturile esofagiene se pot dezvolta la pana la o treime din pacienti, iar esofagul cu calibru redus la cca 10%.

Esofagita eozinofilica si directiile de tratament

Exista 3 directii de tratament: dietetic, medicamentos si endoscopic. Excluderea din dieta a unor alergeni reprezinta un tratament eficient al esofagitei eozinofilice atat la adulti cat si la copii. De regula sunt excluse alimente de tipul soia, grau, oua, alune, fructe de mare, lapte de vaca. Tratamentul dietetic duce la diminuarea simptomatologiei si intr-o masura mai mica la  ameliorarea aspectului endoscopic si histologic.

Un studiu observational efectuat pe 98 de pacienti pediatrici a demonstrat efectul benefic a 3 abordari dietetice: dieta elementala, excluderea din dieta a diferiti antigeni(de tipul celor de mai sus) sau excluderea din dieta a unor alimente pe baza testelor cutanate la alergeni, desi ameliorarea histologica procentul a fost mai mare la cei cu dieta elementala( 96%, fata de 81% si respectiv 65%).

Un alt studiu care a inrolat 50 de pacienti adulti cu excluderea a 6 alimente din dieta timp de 6 saptamani a evidentiat atat un raspuns clinic(diminuarea disfagiei) la 94% din acestia, cat si o ameliorare a aspectului endoscopic( la 78%) si histologica(la 74%). Testele cutanate la diversi alergeni au identificat doar 13% din trigger-ii alimentari. Dieta poate fi asadar o optiune terapeutica la pacientii motivati.

Medicamentele utilizate in tratamentul actual al esofagitei eozinofilice sunt fluticason propionat(Flovent), budesonid si inhibitorii de pompa de protoni(omeprazol, esomeprazol, pantoprazol). Desi steroizii administrati oral sunt eficace in tratamentul esofagitei eozinofilice, efectele lor adverse sistemice le limiteaza folosirea.

Fluticason reduce numarul de eozinofile de la nivelul esofagului si amelioreaza disfagia. Este administrat cu ajutorul unui inhalator fara spacer, de 2 ori pe zi, pacientii trebuind sa evite sa manance sau sa bea timp de 2 ore dupa tratament. Ameliorarea disfagiei se produce  in cateva zile sau saptamani, dar majoritatea pacientilor dezvolta simptome recurente la oprirea tratamentului. Un efect advers al acestui medicament este candidoza orofaringiana. Steroizii sistemici pot fi utilizati in situatii de urgenta, ca disfagie severa, spitalizare si scadere ponderala. Exista unele dovezi privind reversia fibrozei esofagiene sub tratament cu budesonid.

Doza recomandata de IPP pentru eliminarea eozinofiliei esofagiene induse de boala de reflux este 20-40 mg 1-2x/zi, si de 1mg/kgc/doza, de 2 ori pe zi, la copii, timp de 8-12 saptamani la adulti(in functie de pacient si de IPP ales). Aceste medicamente nu trateaza inflamatia eozinofilica, asocierea fluticasonei sau a unui alt steroid fiind frecvent necesara. IPP sunt utili ca si co-terapie la pacientii cu esofagita eozinofilica deoarece amelioreaza simptomele secundare bolii de reflux, cu care poate coexista.

Tratamentul cu cromolyn de sodium, montelukast si imunosupresoare (azatioprina sau 6-mercaptopurina) nu este recomandat, datorita lipsei de beneficii clinice si histologice si potentialelor efecte adverse.Agentii biologici necesita evaluare prin studii suplimentare, iar testele privind efectele terapiei anti-IL-5 sunt in curs de desfasurare.

Tratamentul endoscopic consta in dilatatii esofagiene, prin intinderea stricturilor sau ruperea stricturilor sau inelelor, permitand astfel pasajul liber al alimentelor. Dilatatia poate ameliora imediat si pe termen lung disfagia la pacientii cu stricturi esofagiene de grad inalt. Complicatiile dilatatiei endoscopice apar mai frecvent la pacienti tineri si la cei ce necesita mai multe sedinte de dilatatie, la pacienti cu stricturi in 1/3 superioara a esofagului si la cei la care strictura nu poate fi traversata cu endoscopul inainte de dilatatie.

Complicatii

Unii pacienti dezvolta fisuri ale mucoasei esofagului care pot duce la aparitia durerii toracice severe postdilatatie. Perforatia esofagiana este o complicatie rara dar de temut a dilatatiei deoarece duce la mediastinita, cu mortalitate ridicata. Rata perforatiilor este sub 1%,  iar durerea toracica apare in procent de aproximativ 5%. Tratamentul endoscopic trebuie aplicat numai in cazul esecului terapiei medicamentoase si de catre un specialist cu experienta in efectuarea dilatatiilor.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referinte:

1. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH et al. – Eosinophilic esophagitis in children and adults : a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment.Gastroenterology 2007;133:1342-1363;
   2.Spergel JM, BOOK WM, Mays E, Song L et al. – Variation in prevalence, diagnostic criteria and initial management options for eosinophilic gastrointestinal disease in United States. J Pediatr Gastroenterology Nutr. 2011;52:300-306;
   3.Dellon ES, Gibbs WB, Fritchie KJ, Rubinas TC et al. Clinical, endoscopic and histologic findings distinguish eosinophilic esophagitis from gastroesophagel reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:1305-1313 quiz 1261;
   4.Mishra A, Hogan SP, Brandt EB et al. IL-5 promotes eosinophil trafficking to the esophagus.J Immunol 2002;168:2464-2469;
   5. Kirsch A, Bokhary A, Marcon MA et al. Activated mucosal mast cells differentiate eosinophilic allergic esophagitis from gastroesophageal reflux disease. J Pediatric Gastroenterol Nutrition 2007;45:22-31;
   6.Tantibhaedhyangkul U, Tatevian N,Gilger MA et al. Increased esophageal regulatory T cells and eosinophils characteristics in children with eosinophilic esophagitis and gastroesophageal reflux disease. Ann Clin Lab Sci. 2009;39:99-107;
   7. Sherill JD, Gao PS, Stucke EM, Blanchard C, Collins MH et al. Variants of thymic stromal lymphopoietin and its receptor associate with eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:160-165;
   8.Straumann A, Conus S, Grzonka P, Kita H, et al.Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesophagitis: a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Gut. 2010;59:21-30;
   9. Vicario M, Blanchard C, Stringer KF et al. Local B cells and IgE production in the esophageal mucosa in eosinophilic esophagitis. Gut 2010;59:12-20;
   10.Mukkada VA, Haas A, Maune NC, Capocelli KE, et al. Feeding dysfunction in children with eosinophilic gastrointestinal diseases. Pediatrics. 2010;126:e672-677;
   11.Kapel RC, Miller JK, Torres C, Aksoy S, et al. Eosinophilic esophagitis: a prevalent disease in the United States that affects all age groups. Gastroenterology. 2008;134:1316-1321;
   12.Dalby K, Nielsen RG, Kruse-Andersen S, Fenger C, et al. Eosinophilic oesophagitis in infants and children in the region of southern Denmark: a prospective study of prevalence and clinical presentation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:280-282;
   13.Mackenzie SH, Go M, Chadwick B, Thomas K, et al. Eosinophilic oesophagitis in patients presenting with dysphagia”a prospective analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:1140-1146;
   14.Straumann A. The natural history and complications of eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2008;18:99-118ix;
   15.Peterson KA, Thomas KL, Hilden K, et al. Comparison of esomeprazole to aerosolized, swallowed fluticasone for eosinophilic esophagitis. Dig Dis Sci. 2010;55:1313-1319;
   16.Kedika RR, Souza RF, Spechler SJ. Potential anti-inflammatory effects of proton pump inhibitors: a review and discussion of the clinical implications. Dig Dis Sci. 2009;54:2312-2317;
   17.Aceves SS, Ackerman SJ. Relationships between eosinophilic inflammation, tissue remodeling, and fibrosis in eosinophilic; esophagitis. Immunol Allergy Clin North Am. 2009;29:197-211xiii-xiv
   18.Aceves SS, Newbury RO, Chen D, Mueller J, et al. Resolution of remodeling in eosinophilic esophagitis correlates with epithelial response to topical corticosteroids. Allergy. 2010;65:109-116;
   19.Schoepfer AM, Gonsalves N, Bussmann C, et al. Esophageal dilation in eosinophilic esophagitis: effectiveness, safety, and impact on the underlying inflammation. Am J Gastroenterol. 2010;105:1062-1070;
   20.Baxi S, Gupta SK, Swigonski N, Fitzgerald JF. Clinical presentation of patients with eosinophilic inflammation of the esophagus. Gastrointest Endosc. 2006;64:473-478;
   21.Yantiss RK, Odze RD. Optimal approach to obtaining mucosal biopsies for assessment of inflammatory disorders of the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol. 2009;104:774-783;
   22.Steiner SJ, Kernek KM, Fitzgerald JF. Severity of basal cell hyperplasia differs in reflux versus eosinophilic esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:506-509;
   23. Mishra A. Et al. Mechanism of eosinophilic esophagitis. Immunol Allergy Clin North Am. 2009;29:29-40viii;
   24.Nurko S, Rosen R, Furuta GT. Esophageal dysmotility in children with eosinophilic esophagitis: a study using prolonged esophageal manometry. Am J Gastroenterol. 2009;104:3050-3057;
   25.Blanchard C, Wang N, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis: pathogenesis, genetics, and therapy. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:1054-1059;
   26.Almansa C, Krishna M, Buchner AM, Ghabril MS, et al. Seasonal distribution in newly diagnosed cases of eosinophilic esophagitis in adults. Am J Gastroenterol. 2009;104:828-833;
   27.Moawad FJ, Veerappan GR, Lake JM, Maydonovitch CL, et al. Correlation between eosinophilic oesophagitis and aeroallergens. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:509-515;
   28.Roy-Ghanta S, Larosa DF, Katzka DA. Atopic characteristics of adult patients with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:531-535;
   29.Erwin EA, James HR, Gutekunst HM, Russo JM, et al. Serum 34.IgE measurement and detection of food allergy in pediatric patients with eosinophilic esophagitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104:496-502;
   30.Veerappan GR, Perry JL, Duncan TJ, Baker TP, et al. Prevalence of eosinophilic esophagitis in an adult population undergoing upper endoscopy: a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:420-426e1-2;
   31.Straumann A, Conus S, Degen L, Felder S, et al. Budesonide is effective in adolescent and adult patients with active eosinophilic esophagitis. Gastroenterology. 2010;139:1526-1537e1;
   32.Patel AJ, Fuentebella J, Gernez Y, Nguyen T, et al. Increased HLA-DR expression on tissue eosinophils in eosinophilic esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:290-294;
   33.Penfield JD, Lang DM, Goldblum JR, Lopez R, Falk GW. The role of allergy evaluation in adults with eosinophilic esophagitis. J Clin Gastroenterol. 2010;44:22-27;
   34.Dalby K, Nielsen RG, Kruse-Andersen S, et al. Eosinophilic oesophagitis in infants and children in the region of southern Denmark: a prospective study of prevalence and clinical presentation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:280-282;
   35.Straumann A, Bussmann C, Conus S, Beglinger C, . Anti-TNF-alpha (infliximab) therapy for severe adult eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:425-427;
   36.Kerlin P, Jones D, Remedios M, Campbell C. Prevalence of eosinophilic esophagitis in adults with food bolus obstruction of the esophagus. J Clin Gastroenterol. 2007;41:356-361;
   37.Arora AS, Perrault J, Smyrk TC. Topical corticosteroid treatment of dysphagia due to eosinophilic esophagitis in adults. Mayo Clin Proc. 2003;78:830-835;
   38.Jung KW, Gundersen N, Kopacova J, et al. Occurrence of and risk factors for complications after endoscopic dilation in eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc. 2011;73:15-21.

Dr. Claudia Mihaela Vasiliu

medic specialist gastroenterologie
Spitalul Orășenesc Panciu, Clinica Regina Maria, București