Factori de risc, mecanism de apariţie şi metode de prevenţie ale bolii Alzheimer

Rezumat:

Boala Alzheimer, una dintre cele mai invalidante boli, se manifestă prin pierderea memoriei de scurtă durată, urmată de dezorientare, dificultăţi de exprimare verbală şi de înţelegere a limbajului şi de probleme în efectuarea activităţilor zilnice. Apoi, avansează progresiv până la pierderea capacităţilor intelectuale şi sociale ale individului, culminând cu deteriorarea totală a personalităţii sale prin tulburări de comportament reprezentând cea mai frecventă cauză de demenţă. Există numeroşi factori de apariţie a acestei boli necruţătoare: vârsta, polimorfismul apolipoproteinei E (APOE) ε4, educaţia, traumele suferite la nivelul capului, ischemia, hipertensiunea arterială, diabetul, arterioscleroza, traumele psihologice. Ca factori de prevenţie, există unul singur ‒ un stil de viaţa sănătos.

Cuvinte-cheie: boala Alzheimer, demenţă, polimorfismul apolipoproteinei E (APOE) ε4, diabet, hipertensiune, ischemie

Abstract:

Alzheimer’s disease is one of the most invalidating diseases, which manifests itself in loss of short memory, followed by disorientation, verbal and language understanding difficulties, and problems in performing regular tasks. It then, progressively, grows until the individual total loss of intellectual and social capabilities, ending in total personality deterioration, representing the most frequent cause of dementia. There are numerous developmental factors such as age, education, history of head traumas, ischemia, arterial hypertension, diabetes, arteriosclerosis, psychological traumas. As for prevention factors, there is only one, a healthy lifestyle.

Keywords: Alzheimer’s disease, dementia, (E (APOE) ε4 polymorphism, diabetes, hypertension, ischemia

Boala Alzheimer, una dintre cele mai cunoscute boli neurodegenerative ale vârstnicului, se manifestă prin tulburări de memorie, declin cognitiv şi demenţă. Boala debutează insidios cu pierderea memoriei de scurtă durată, urmată de dezorientare, dificultăţi de exprimare verbală şi de înţelegere a limbajului şi de probleme în efectuarea activităţilor zilnice. Apoi, avansează progresiv până la pierderea capacităţilor intelectuale şi sociale ale individului, culminând cu deteriorarea totală a personalităţii sale prin tulburări de comportament, reprezentând cea mai frecventă cauză de demenţă (50-70% din cazuri).

Deşi cauzele de apariţie ale acestei boli rămân încă necunoscute, studii recente sugerează implicarea patogenică a celulelor gliale. Astfel, astrocitele şi microglia pot avea un rol important în progresia condiţiei prin neîndeplinerea funcţiei de celule efectoare eliberatoare de citokine neuroprotectoare sau a celei de reglare homeostatică, generând exotoxicitate neuronală şi stres oxidativ. Interesul a crescut şi pentru studierea efectelor NG2 gliale, a căror implicare în diverse boli neurologice începe să se dezvăluie, dar şi asupra oligodendrocitelor. (1).

În urma autopsiilor realizate la bolnavii de Alzheimer, s-a stabilit că această boală este caracterizată prin acumularea de peptide Aβ în creier. Acest peptid provine dintr-o proteină precursoare amiloidă numită APP ce este clivată de proteaza α şi secretaza β pentru a produce A β1-40 și A β1-42. (2)

Acest fenomen nu poate fi decelat decât la persoanele decedate şi se manifestă în două feluri. O dată, prin acumularea plăcilor cu depozite de beta amiloid, proteină ce se acumulează în spaţiile dintre celulele nervoase, şi a doua oară, prin triunghiuri neurofibrilare cu proteină tau ce se acumulează în interiorul neuronilor. Proteina tau este componentă a microtubulilor ce sunt o cale de transport subcelulară pentru nutrienţi şi alte elemente importante. Felul în care acestea provoacă boala rămâne sub semnul întrebării. O teorie este că aceste depozite blochează abilitatea celulelor nervoase de a comunica între ele, fapt ce le cauzează, în final, moartea. (3)

Astfel, deşi mecanismul complet de apariţie a bolii rămâne încă, în mare parte, neelucidat, numeroase studii au adus la lumină câţiva dintre cei mai importanţi factori de dezvoltare a acestei necruţătoare boli.

Vârsta

Vârsta înaintată este primul factor de apariţie al bolii Alzheimer. Una din 8 persoane cu vârsta peste 65 de ani suferă de această boală şi aproape una din două persoane de peste 85 de ani. Probabilitatea de a fi diagnosticat cu Alzheimer aproape că se dublează la 5 ani după vârsta de 65 de ani. Mai multe femei decât bărbaţi suferă de Alzheimer, dar acest lucru se poate corela şi cu faptul că femeile trăiesc mai mult, incidenţa în funcţie de vârsta fiind egală.

Factorii genetici

Genele joacă şi ele un rol important în apariţia bolii Alzheimer. Astfel, oamenii care au un părinte sau un frate care a dezvoltat boala Alzheimer au de două până la trei ori mai multe şanse să dezvolte boala decât cei care nu au istoric familial. În funcţie de vârsta la debut, se diferenţiază două tipuri de boală Alzheimer. Există, deci, forma cu debut precoce care afectează persoane între 30 şi 60 de ani, formă deseori moştenită şi de aceea numită formă familială, și boala Alzheimer cu debut tardiv, care este forma comună ce apare la cei de 60 de ani şi peste. (4)

În cazul bolii Alzheimer cu debut precoce, cercetătorii au descoperit că unele familii au o mutaţie pe anumite gene, pe cromozomii 21, 14, şi 1. Pe cromozomul 21, mutaţia cauzează producerea unui precursor anormal al proteinei de amiloid (APP). Pe cromozomul 14, mutaţia cauzează producerea unei proteine numită presenilin 1. Pe cromozomul 1, mutaţia cauzează producţia unei alte proteine anormale, presenilina 2, foarte similară presenilinei 1.

Chiar dacă doar una dintre aceste gene moştenite de la părinte conţine o mutaţie, persoana va dezvolta aproape inevitabil Alzheimer cu debut precoce. Asta înseamnă că, în aceste familii, copii au aproximativ 50% şanse de a dezvolta boala.

Însă, în ceea ce priveşte boala Alzheimer cu debut tardiv, în 1992, cercetătorii au descoperit pe cromozomul 19 o genă pe care au putut să o coreleze cu acest tip de Alzheimer. Gena, numită APOE, produce o proteină numită apolipoproteina E. APOE se prezintă în mai multe forme sau alele ‒ ε2, ε3, şi ε4.

• Alela APOE ε2 este relativ rară şi poate să asigure o oarecare protecţie împotriva bolii. Dacă boala Alzheimer apare la o persoană cu această alelă, boala se dezvoltă mai târziu în viaţă decât la cei cu alela ε4.
• Alela ε3 este cea mai comună alelă. Cercetătorii consideră că joacă un rol neutru în patogenia bolii Alzheimer.
• Alela APOE ε4 apare la 40% din persoanele care dezvoltă boala Alzheimer cu debut tardiv şi este prezentă la 25-30% din populaţie. Totuşi, mecanismul rămâne încă necunoscut. Aceste studii au ajutat, de asemenea, la explicarea variaţiei în ceea ce priveşte vârsta de debut a bolii Alzheimer, deoarece persoanele care moştenesc una sau două alele ε4 au şanse mai mari de a face boala mai timpuriu. Totuşi, moştenirea unei alele nu înseamnă neapărat că persoana va face boala. (5)

Educaţia

Se pare că nivelul ridicat al educaţiei ar avea un rol benefic asupra capacităţii creierului de a-şi păstra mai mult timp abilităţile cognitive. Acest lucru poate fi explicat printr-o capacitate îmbunătăţită de gândire, învățare şi de memorie ca rezultat al exerciţiului mental constant prezervat. (6, 7)

Traumele suferite la nivelul capului

Cu cât o traumă la nivelul capului este mai gravă, cu atât riscul de a face Alzheimer este mai mare. O lovitură moderată a fost asociată cu creşterea de 2-3 ori a riscului, pe când traumele severe cresc riscul cu până de 4 ori. A fost considerată ca severă o traumă în care individul a fost spitalizat şi a rămas inconştient sau a avut amnezie timp de 24 de ore sau mai mult. O traumă moderată a fost considerată trauma soldată cu pierderea cunoştinţei şi/sau amnezia cu durată de mai mult de 30 de minute de la accident. (8) Astfel, se recomandă folosirea centurilor de siguranţă, a căştilor de protecţie şi evitarea pe cât posibil a traumatismelor la nivelul capului.

Diabetul

Anumite studii sugerează o prevalenţă crescută a acestei boli la pacienţii cu diabet sau toleranţă alterată la glucoză. O posibilă explicaţie a acestui fapt este că ambele patologii se traduc la nivel cerebral prin acumularea unei proteine (AβP, în cazul bolii Alzheimer şi IAPP, în cazul diabetului zaharat de tip II), defect ce ar putea implica proteinele chaperon, ce reprezintă o cale comună de formare a acestor proteine. (9)

HTA

Creşterea presiunii arteriale la maturitate este asociată cu modificări morfologice în creier la înaintarea în vârstă şi declin cognitiv. (10) Studiul Framingham a arătat o corelare inversă între presiunea sistolică şi performanţa cognitivă, odată cu îmbătrânirea la pacienţii cu hipertensiune netratată. (11) Un alt studiu a identificat o relație între hipertensiunea prezentă la vârstă medie şi greutatea scăzută a creierului, dar şi creşterea numărului de “neurofibrillary tangles” la nivelul hipocampului, la autopsie. (12)

Ischemia

S-a descoperit că ischemia determină creşterea clivării peptidului Aβ din APP (13). Deşi, în prezent, nu se poate preciza dacă, prin creşterea pAβ, ischemia promovează şi formarea plăcii de amiloid, datele prelevate de la şoareci arată că o creştere a peptidului de amiloid beta este de ajuns pentru a produce deficit cognitiv sau vascular. (14) Acest lucru este în acord cu sugestia că oligomerii Aβ mai mult decât plăcile de amiloid sunt responsabili de disfuncţia neuronală şi de afectarea cognitivă. (13)

Ateroscleroza

În ceea ce priveşte ateroscleroza, există deja multiple studii care fac legătura între cele două patologii. Numeroase investigaţii biochimice, epidemiologice şi farmacologice asigură un număr crescut de dovezi ce arată că anomalii ale metabolismului colesterolului conduc la apariţia bolii Alzheimer. (15) Ateroscleroza şi boala Alzheimer par a fi similare atât prin mecanism genetic de apariţie (prin implicarea alelei APOE ε4) (16, 17), cât şi prin efectele similare asupra creierului prin creşterea peptidului Aβ, din cauza ischemiei, cum am prezentat mai sus, dar şi a cauzelor similare de apariţie a acestor condiţii: sindrom metabolic, obezitate, diabet, hipertensiune arterială, tutun, alcool etc. (18, 19)

Traumele psihologice

Tot mai multe cercetări fac legătura între stresul posttraumatic, traumele din copilărie şi riscul de a face demenţă la senectute. (20) Un alt studiu arată că 70% dintre persoanele care suferă de Alzheimer au suferit cel puţin un eveniment traumatic sever înainte de debutul bolii. (20)

Stilul de viaţă sănătos

Deducem, din cauzele enumerate mai sus, că a avea un stil de viaţă sănătos în care exerciţiul fizic şi dieta echilibrată sunt la ordinea zilei este imperios pentru a reduce riscul de apariţie a bolii Alzheimer, prin eliminarea factorilor de risc cu potenţial patogen. Evitarea fumatului (21), limitarea alcoolului (22) şi păstrarea activităţilor sociale şi intelectuale s-au dovedit a fi o metodă eficientă de contracarare a degenerării neurologice cerebrale.

Concluzie

În concluzie, cercetătorii acceptă că nu există o singură cauză clară de apariţie a bolii Alzheimer, ci că este vorba de o combinaţie de factori interconectaţi, incluzând factori genetici, ce se transmit la nivel familial şi influenţează complexitatea bolii, dar, mai ales, factori de mediu ce variază de la traumele severe suferite în timpul vieţii la nivelul educaţional, până la experienţele suferite la o vârstă fragedă.

De asemenea, să nu uităm importanţa factorilor de risc cardiovascular, a diabetului şi a obezităţii ca factori favorizanţi de apariţie a acestei boli şi, deci, importanţa unui regim de viaţă sănătos şi activ atât fizic, cât şi social şi intelectual.

Astfel, boala Alzheimer se înfăţişează tot mai puţin ca o simplă patologie, ci mai mult ca o cascadă de procese fiziopatologice complexe ce se dezvoltă în creier în mod laborios, dar nezgomotos, pe o perioadă îndelungată de timp, cu o evoluţie determinată de numeroşi factori, a căror majoritate prezintă potenţialul ca, odată cunoscuţi, să fie şi prevenibili.

Bibliografie:

1. Dzamba D, Harantova L, Butenko O, Anderova M. (2016 Jan 28) Glial cells – the key elements of Alzheimer’s disease.
2. Selkoe DJ, Schenk D. Alzheimer’s disease: molecular understanding predicts amyloid-based therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 545–584.
3. Alzheimer’s disease: Unraveling the mystery. National Institute on Aging. August 29, 2006.
4. http://alzheimers.about.com/od/whatisalzheimer1/a/causes.htm.
5. https://www.nia.nih.gov/alzheimers/publication/part-3-ad-research-better-questions-new-answers/looking-causes-ad.
6. Low Education Level Linked To Alzheimer’s, Study Shows, American Academy of Neurology – October 2, 2007.
7. Roe CM, Mintun MA, D’Angelo G, Xiong C, Grant EA, Morris JC. Alzheimer’s disease and cognitive reserve. Archives of Neurology 2008;65[11]:1467-1471.
8. Head injury doubles the risk of Alzheimer’s disease, Scott Gottlieb– 2000 Nov 4.
9. Increased Risk of Type 2 Diabetes in Alzheimer Disease – Juliette Janson, Thomas Laedtke, Joseph E. Parisi, Peter O’Brien, Ronald C. Petersen and Peter C. Butler October, 2013.
10. Swan GE, DeCarli C, Miller BL, Reed T, Wolf PA, Jack LM, Carmelli D. Association of midlife blood pressure to late-life cognitive decline and brain morphology. Neurology. 1998; 51: 986–993.
11. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study, Lenore J Launer, G.Webster Ross, Helen Petrovitch, Kamal Masaki, Dan Foley, Lon R White, Richard J Havlik.
12. Rockwood K, Davis H, MacKnight C, et al. The consortium to investigate vascular impairment of cognition: methods and first findings. Can J Neurol Sci. 2003;30:237- 40.
13. Saido TC, Yokota M, Maruyama K, Yamao HW, Tani E, Ihara Y, Kawashima S. Spatial resolution of the primary beta-amyloidogenic process induced in postischemic hippocampus. J Biol Chem. 1994; 269: 15253–15257.
14. Iadecola C, Zhang F, Niwa K, Eckman C, Turner SK, Fischer E, Younkin S, Borchelt DR, Hsiao KK, Carlson GA. SOD1 rescues cerebral endothelial dysfunction in mice overexpressing amyloid precursor protein. Nat Neurosci.1999; 2: 157–161.
15. Cholesterol and Alzheimer’s disease – Kálmán J1, Janka Z.-Orv Hetil. 2005 Sep 11;146(37):1903-11.
16. Westerman MA, Cooper-Blacketer D, Mariash A, Kotilinek L, Kawarabayashi T, Younkin LH, Carlson GA, Younkin SG, Ashe KH. The relationship between Abeta and memory in the Tg2576 mouse model of Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2002; 22: 1858–1867.
17. Davignon J, Gregg RE, Sing CF. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. Arteriosclerosis. 1988; 8: 1–21.
18. Mahley RW, Nathan BP, Pitas RE. Apolipoprotein E: structure, function, and possible roles in Alzheimer’s disease. Ann N Y Acad Sci. 1996; 777: 139–145.
19. Converging Pathogenic Mechanisms in Vascular and Neurodegenerative Dementia-Costantino Iadecola, Philip B. Gorelick-2002.
20. Childhood Trauma and PTSD Symptoms Increase the Risk of Cognitive Impairment in a Sample of Former Indentured Child Laborers in Old Age-Andrea Burri, Andreas Maercker, Sandy Krammer, and Keti Simmen-Janevska-Ulrike Schmidt, Editor Tsolaki M, Papaliagkas, Kounti F, Messini C, Boziki M, et al. 2013 Feb 26.
21. Tsolaki M, Papaliagkas, Kounti F, Messini C, Boziki M, et al. (2010) Severely stressful events and dementia: a study of an elderly Greek demented population. Psychiatr Res176: 51–54.
22. Cigarette smoking and dementia: potential selection bias in the elderly.-Hernán MA, Alonso A, Logroscino G, Epidemiology. 2008 May; 19(3):448-50.
23. Alcohol Use and the Risk of Developing Alzheimer’s Disease – Suzanne L. Tyas, Ph.D.- NIH.

Dr. Roxana Mateescu

medic specialist geriatrie și gerontologie