Fenilcetonuria sau deficitul de fenilalanin-hidroxilază

Dr. Oana Pop, Medic specialist diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, Oradea

Fenilcetonuria, mai puțin cunoscută sub denumirea de deficit de fenilalanin-hidroxilază, reprezintă cea mai frecventă eroare înnăscută a metabolismului aminoacizilor. Niveluri crescute de fenilalanină au un impact negativ asupra funcției cognitive, iar indivizii cu fenilcetonurie clasică aproape întotdeauna suferă de dizabilitate intelectuală, dacă nu urmează tratament și o dietă restrictivă [1,2].

Introducere, definiții

Fenilcetonuria reprezintă cea mai frecventă eroare înnăscută în metabolismul aminoacizilor. Se manifestă printr-un deficit al enzimei fenilalanin-hidroxilazei, ceea ce va duce la incapacitatea corpului de a metaboliza fenilalanina, aminoacid esențial. Acest aspect va duce la acumularea fenilalaninei în fluidele corporale. Nivelurile crescute de fenilalanină au un impact negativ asupra funcției cognitive, iar indivizii care prezintă fenilcetonurie clasică, aproape întotdeauna prezintă dizabilitate intelectuală, dacă nu sunt controlați prin dietă și tratament medicamentos [1,2,4,6].

Epidemiologie

Incidența bolii este apreciată în Europa de Vest la 1/10.000 nou-născuți, iar în țara noastră indică o incidență mai mică de 1/10.000. O incidență crescută este raportată în Turcia (aproximativ 1 caz la 2600 de nașteri). Cea mai mică incidență este raportată în Finlanda (< 1/100.000) și Japonia (1/125.000). Nu există o predilecție a bolii în funcție de sex. Femeile care suferă de fenilcetonurie trebuie să aibă niveluri cât mai scăzute de fenilalanină în timpul sarcinii, astfel încât să se evite malformațiile congenitale la naștere și respectiv dizabilitatea intelectuală a nou-născutului. În cazul în care în timpul sarcinii nu este tratată fenilcetonuria, poate rezulta sindromul fenilcetonuric matern, care se manifestă la făt prin boli cardiovasculare congenitale, malformații în sfera cerebrală, microcefalie și IQ scăzut [1,2,3,4].

Etiopatogenie

La marea majoritate a pacienților, forma clasică de fenilcetonurie se caracterizează printr-un deficit de fenilalanin-hidroxilază, ceea ce va duce la niveluri crescute de fenilalanină în plasmă (> 1200 micromol/L; valoarea de referință 35-90 micromol/L) și eliminarea de acid fenilpiruvic ( aprox. 1 g/zi) și acid fenilacetic în urină. Acești acizi se elimină sub formă de cetone, de aici denumirea bolii de fenilcetonurie. Această acumulare este responsabilă de suferința neurologică, fără ca mecanismul să fie cunoscut, dar restricția de fenilalanină în alimentație ameliorează efectul, dacă se începe la câteva săptămâni de la naștere. Există o corelație puternică între controlul nivelului sangvin al fenilalaninei în copilarie și IQ-ul bolnavilor. Fenilalanin-hidroxilaza catalizează conversia de L-fenilalanina în L-tirozină, proces limitat în degradarea oxidativă a fenilalaninei. Excesul de fenilalanină inhibă tirozin-hidroxilaza, ceea ce va duce la o producere scăzută de melanină, ceea ce explică pigmentația redusă a bolnavilor [1,2,3].

Fenilcetonuria reprezintă o boală cu transmitere autozomal recesivă, cauzată printr-o mutație a genei FAH (fenilalanin-hidroxilaza). Gena FAH este localizată pe cromozomul 12q22-q.24. Se cunosc numeroase mutații care determină fenilcetonuria, corelația genotip-fenotip, explicând variabilitatea tabloului clinic la acești bolnavi.

Tablou clinic

Manifestările clinice ale fenilcetonuriei sunt de mare interes, deoarece pot fi prevenite în urma unui diagnostic precoce și a unui tratament la fel de precoce.

Tabloul clinic constă în triada:

- suferință neuro-psihică;
- retard somatic;
- pigmentație redusă.

Acesteia i se pot adăuga un miros particular al urinei: „de șoarece”; „de hambar” și o dermatită cronică descuamativă.

Alăptarea și administrarea medicamentelor

Manifestări dermatologice:

păr și piele deschise la culoare – această depigmentare tegumentară și a părului este cea mai frecventă manifestare a bolii și rezultă în urma deficitului de melanină. Totuși nu toți pacienții care nu sunt tratați sunt depigmentați, iar pacienții tratați de cele mai multe ori prezintă o pigmentare tipică.

Suferința neuro-psihică, se manifestă prin retard mintal, un IQ în medie de 40; uneori autism, sindrom convulsiv, hipertonie sau spasticitate, lipsa controlului sfincterian, iritabilitate, hiperactivitate, ROT (reflexe osteotendinoase) exagerate, mișcări stereotipice, limbaj foarte redus, ecolalie. Retardul de dezvoltare somatică este accentuat. Nou-născutul este îndemn din punct de vedere clinic, cu excepția pigmentației reduse. Tabloul clinic se constituie în timp, primele semne apărând de obicei după primul trimestru de viață [1,2,4,6,7].

Istoric

Marea majoritate a pacienților diagnosticați cu fenilcetonurie nu prezintă nicio modificare la naștere. Dacă un pacient este subdiagnosticat la naștere sau testul Guthrie iese fals-negativ (foarte rar), se observă un deficit de creștere și de dezvoltare. Alte manifestări care se pot observa la copilul mic, respectiv la copilul mare, includ vărsături, eczemă, tulburări accentuate de comportament. Pacienții diagnosticați în perioada neonatală și supuși unei diete restrictive, și care continuă această dietă până la vârsta școlară pot trece ulterior la o dietă normală. Cu toate că cele mai multe manifestări ale fenilcetonuriei sunt depășite datorită dietei restrictive, se observă totuși anumite tulburări cognitive precum și o scădere a capacității de concentrare. S-a observat că pacienții care au trecut în copilărie la o alimentație normală au prezentat modificări cerebrale vizibile la RMN cu o scădere a IQ-ului, cu 10 puncte sau chiar mai mult [1,2,4,5].

Diagnostic

Diagnosticul de certitudine se stabilește pe baza următoarelor criterii:

- fenilalanina plasmatică peste 20 mg/dl;
- eliminare urinară crescută de acid fenil-piruvic și orto-hidroxi-fenilacetic (acesta apare la valori ale fenilalaninei peste 15 mg/dl);
- tirozina plasmatică normală;
- valoare normală a tetrahidrobiopterinei.

Este important ca diagnosticul să se precizeze la nou-născut înaintea apariției semnelor clinice, deoarece dieta restrictivă în fenilalanină previne instalarea acestora și asigură o dezvoltare somatică și neuropsihică normală. În acest scop, în majoritatea țărilor se efectuează screeningul bolii în maternități, după primele 3 zile de viață (interval în care copilul a primit fenilalanina prin alimentația lactică), testul Guthrie pozitiv impune evaluarea completă a pacientului pentru precizarea diagnosticului.

Ca și investigație imagistică se recomandă RMN-ul, în special la pacienții în vârstă care au abandonat dieta restrictivă în fenilalanină, și au început să prezinte deficit atât în funcția motorie cât și cognitivă. Din cauza expunerii prelungite la niveluri crescute de fenilalanină, s-a observat o modificare cerebrală în special la nivelul cerebelului, corpului calos, hipocampusului și punților. Diagnosticul diferențial trebuie să excludă o altă etiologie a hiperfenilalaninei la nou-născut sau, în cazul unui diagnostic stabilit tardiv să elimine și alte cauze de encefalopatie cu spasticitate, sindrom convulsiv, retard mintal și somatic [1,2,3,4,5,7].

Tratament

Tratamentul fenilcetonuriei constă în restricția dietetică de fenilalanină, cu suplimentarea de tirozină. Alți aminoacizi esențiali sunt suplimentați din alimente medicale, vitamine și minerale. O dietă restrictivă în fenilalanină poate induce deficiențe de fier, zinc, seleniu și alți nutrienți. Nivelurile de fenilalanină sunt atent monitorizate, de 1-2 ori pe săptămână la nou-născut și cam o dată pe lună la copilul mare și adult. Dieta restrictivă în fenilalanină nu se oprește la vârsta adolescenței, deoarece pot surveni complicații la vârsta adultă.

Tratamentul dietetic impune reducerea aportului de fenilalanină la minimum necesar, pentru asigurarea dezvoltării organismului (60-90 mg/kg pentru sugar și 20 mg/kg după vârsta de 1 an). Având în vedere că există o mare variabilitate a severității fenilcetonuriei, dieta trebuie adoptată individual, în așa fel încât fenilalanina plasmatică să se mențină la valori între 2-10 mg/dl (preferabil sub 6 mg/dl).

Momentul inițierii trebuie să fie cât mai precoce (între ziua a 10-a și a 14-a) sau măcar în prima lună de viață, ori cel mai târziu în primul trimestru, iar durata este indefinită. La sugarul mic dieta se bazează pe preparate comerciale speciale (Lofenolac, Aponti PKU, Minafen) la care, în momentul reducerii fenilalaninei plasmatice sub 10 mg/dl, se adaugă o cantitate mică de lapte, dar suficient pentru asigurarea aportului zilnic necesar.

La copil se utilizează alimentație fără sau cu conținut redus de fenilalanină (mere, lămâi, morcovi, roșii, amidon, orez, zahăr, ulei vegetal, cantități mici de lapte) cărora li se asociază mixturi de aminoacizi și alte componente, ca acizi grași, minerale, vitamine (preparate farmaceutice), administrate de 3x/zi. Aspartamul trebuie evitat. Fenilalanina este chiar componenta principală a aspartamului. Se găsește în mulți îndulcitori artificiali și sucuri, precum și în suplimente de vitamine și medicamente. Dieta restrictivă elimină alimentele bogate în proteine precum carnea, lactatele, nucile și leguminoase. Cerealele, inclusiv pâinea, cartofii, porumbul, fasolea etc. trebuie restricționate. Din acest punct de vedere se impune o dietă vegetariană.

Strategiile terapeutice sunt următoarele:

- glicomacropeptida–proteină naturală derivată din zer, bogată în acizi esențiali, dar care nu conține fenilalanină, tirozină și triptofan;
- LNAA (large neutral amino-acid) – conform unei ipoteze ar putea bloca influxul de fenilalanină, prin bariera hematoencefalică, întrucât sistemul de transport al celor două substanțe este comun;
- substituția enzimatică;
- terapia genică.

Femeile care suferă de fenilcetonurie pot da naștere unor copii cu retard mintal și microcefalie (encefalopatia fenilpiruvică), dacă prezintă valori înalte ale fenilalaninei plasmatice. Din acest motiv, se recomandă ca înainte și în cursul sarcinii, dieta să fie strict supravegheată, încât fenilalanina plasmatică să fie mai redusă de 10 mg/dl (preferabil sub 6 mg/dl) [1,2,8,9,10].

Prognostic

Prognosticul pentru o viață normală cu o inteligență normală este excelent atunci când pacientul urmează o dietă săracă în fenilalanină încă din prima lună de viață, sub strictă monitorizare. Cu toate acestea, la copiii aflați la vârsta școlară, pot apărea probleme dacă dieta nu mai este strictă și corect monitorizată. În cazul în care nu se respectă dieta restrictivă și tratamentul, pacienții care suferă de fenilcetonurie pot prezenta dizabilități de intelect accentuate. De multe ori au fost descrise și probleme de natură psihiatrică, precum anxietatea, depresia, tulburări de personalitate, psihoze. Aceste probleme sunt mai frecvente totuși, la vârste înaintate [1,2].

Complicații

S-a observat că pacienții care suferă de fenilcetonurie, chiar sub tratament, pot prezenta probleme de concentrare și organizare. De asemenea, s-a remarcat, o incidență mai crescută la pacienții cu fenilcetonurie de a dezvolta tulburări neuropsihice precum depresie, anxietate, față de populația generală. Aceste afecțiuni sunt exacerbate de niveluri crescute ale fenilalaninei în sânge și respectiv, tendința de îmbunătățire la niveluri scăzute ale fenilalaninei [1,2,6].

Concluzii

În concluzie, fenilcetonuria este o afecțiune metabolică care diagnosticată în primul trimestru de viață, sub tratament inițiat rapid și cu o dietă restrictivă pentru toată viața, poate însemna șansa la o viață normală.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Tratat Român de Boli Metabolice, editat de Viorel Șerban, Brumar, Boli genetice de metabolism, pg: 491-493;
2. https://emedicine.medscape.com/article/947781-overview#a1;
3. Martynyuk AE, Ucar DA, Yang DD, et al. Epilepsy in phenylketonuria: a complex dependence on serum phenylalanine levels. Epilepsia. 2007 Jun. 48(6):1143-50. (Medline);
4. Hood A, Antenor-Dorsey JA, Rutlin J, Hershey T, Shimony JS, McKinstry RC, et al. Prolonged exposure to high and variable phenylalanine levels over the lifetime predicts brain white matter integrity in children with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2015 Jan. 114 (1):19-24. ( Medline);
5. [Guideline] Vockley J, Andersson HC, Antshel KM, Braverman NE, Burton BK, Frazier DM, et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet Med. 2014 Feb. 16 (2):188-200. (Medline);
6. Bilder DA, Kobori JA, Cohen-Pfeffer JL, Johnson EM, Jurecki ER, Grant ML. Neuropsychiatric comorbidities in adults with phenylketonuria: A retrospective cohort study. Mol Genet Metab. 2017 Mar 6. (Medline);
7. Bilder DA, Noel JK, Baker ER, Irish W, Chen Y, Merilainen MJ, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Neuropsychiatric Symptoms and Executive Functioning in Adults With Phenylketonuria. Dev Neuropsychol. 2016 May-Jun. 41 (4):245-260. (Medline);
8. Bell SM, Wendt DJ, Zhang Y, Taylor TW, Long S, Tsuruda L, et al. Formulation and PEGylation optimization of the therapeutic PEGylated phenylalanine ammonia lyase for the treatment of phenylketonuria. PLoS One. 2017. 12 (3):e0173269. (Medline);
9. Brooks, M. FDA OKs Novel Enzyme Therapy for Rare Disease Phenylketonuria. Medscape Medical News. 2018 May 25. Available at https://www.medscape.com/viewarticle/897246;
10. Thomas J, Levy H, Amato S, Vockley J, Zori R, Dimmock D, et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: Results of a long-term phase 3 clinical trial program (PRISM). Mol Genet Metab. 2018 May. 124 (1):27-38. (Medline).