Fibromul uterin – diagnostic si tratament non-chirurgical

Rezumat:
Fibromul uterin este cea mai frecventa tumora benigna a femeii aflate la varsta reproductiva si principala cauza de histerectomie in lume. Este o tumora influentata hormonal, a carei aparitie include o componenta genetica si ale carei simptome variaza de la absenta oricarei manifestari sau un usor disconfort pelviabdominal, pana la menometroragii anemiante, fenomene compresive dureroase si afectarea fertilitatii. Terapia nechirurgicala este tot mai des utilizata acolo unde este posibil si poate evita o interventie chirurgicala radicala si riscurile aferente acesteia. Prezentul studiu trece in revista metodele nechirurgicale cel mai des folosite si experienta Clinicii de Obstetrica-Ginecologie III a Spitalului Universitar de Urgenta Bucuresti in tratarea fibromului uterin.

Abstract:
Uterine fibroids are the most common benign tumors in women of reproductive age and are the first reason for performing a hysterectomy. Leiomyomas (or fibroids) are hormone-influenced tumors. Their occurrence has genetic background and their growth is regulated by estrogen and progesterone. The symptoms may vary from absolutely no manifestation, mild pelvic or abdominal discomfort to heavy vaginal hemorrhage, severe anemia, pain, local pressure, fertility issues. Non-surgical treatment options are being chosen more frequently during the last period, due to new hormone therapy and mini-invasive procedures available. Those options intend to avoid an unnecessary and potentially risky surgical intervention in some cases. The present study reviews the main non-surgical therapy methods used for treating uterine fibroids as according to our experience at the 3rd Department of Obstetrics and Gynecology in the Bucharest University Emergency Hospital.

Fibromul uterin, introducere

Fibromul poate aparea devreme, la femeia tanara, dar, de cele mai multe ori, ramane asimptomatic pe parcursul vietii, manifestandu-se abia ceva mai tarziu, in perioada perimenopauzala.

Localizarea lui si dimensiunile, adesea mari pe care le poate avea pot duce la diverse probleme ginecologice si de fertilitate, care includ: tulburari menstruale (menometroragii), durere pelvina cronica, dismenoree, infertilitate, avorturi spontane repetate, nastere prematura, hemoragii post-partum.

Fiind tumori a caror crestere este influentata hormonal, in sarcina, majoritatea fibroamelor isi maresc dimensiunile, scad dupa nastere si in perioada de alaptare, urmand sa-si reia cresterea ulterior pana la menopauza, cand statusul hormonal le face sa stagneze sau sa scada.

Alternativele de tratament au devenit ceva mai numeroase in ultimii ani, fiind disponibile si metode nechirurgicale, medicamentoase sau minim-invazive [1,2].

Cura chirurgicala, prin miomectomie sau histerectomie totala sau subtotala, ramane varianta optima pentru fibroamele mari, complicate, sau la pacientele la care pastrarea fertilitatii nu mai este dorita.

Terapia hormonala este o alternativa buna pentru reducerea dimensiunilor tumorii si ameliorarea simptomelor acolo unde interventia chirurgicala trebuie evitata sau in vederea constituirii unui confort operator, prin reducerea riscului de sangerare. [3,4,5]

Scopul lucrarii

Articolul de fata isi propune o trecere in revista a experientei noastre in managementul nechirurgical al fibromului uterin, in cadrul Spitalului Universitar de Urgenta Bucuresti, Clinica de Obstetrica-Ginecologie III.

Material si metoda

In perioada ianuarie 2012-decembrie 2013, in clinica noastra au fost internate 627 de paciente diagnosticate cu fibrom uterin. Metodele de diagnostic au inclus consult clinic si ecografie transvaginala la toate pacientele, RMN fiind efectuat in cazurile speciale. Probele paraclinice prelevate au fost cele uzuale: hemoleucograma, coagulograma, glicemie, enzime hepatice, colesterol (LDL, HDL), trigliceride, probe urinare, dozari hormonale, secretie vaginala, culturi col, test Papanicolau. Acesti parametri au fost reevaluati la toate pacientele in dinamica. Un numar de 217 cazuri au fost rezolvate prin tratament chirurgical, acestea nefacand obiectul studiului actual. Restul cazurilor au beneficiat de terapie nechirurgicala, hormonala sau prin embolizarea arterelor uterine. Terapia hormonala a inclus: progesteronice, agonisti de GnRH, dispozitive intrauterine eliberatoare de levonorgestrel (DIU cu levonorgestrel), contraceptive orale combinate (cu cantitati mici de estrogeni).

Fibromul uterin, definitie si localizare

Fibroamele sunt tumori rotunde, albicioase, bine delimitate, cu origine miometriala. Pot fi unice sau sub forma mai multor noduli fibromatosi situati intramural, subseros, submucos sau la nivel cervical.
Fibroamele intramurale sunt cel mai des intalnite, fiind situate in peretele uterin. Daca ating dimensiuni mari, pot deforma cavitatea uterina.
Fibroamele subseroase pot atinge dimensiuni foarte mari si pot avea aspect pediculat.

Fibroamele submucoase sunt localizate in tesut muscular, imediat sub endometru, pot deforma cavitatea uterina si pot fi cauza sangerarilor frecvente si a infertilitatii. Un fibrom pediculat intracavitar poate prolaba prin cervix. Alte localizari, ceva mai rare, sunt in ligamentele largi, ligamentele rotunde si uterosacrate.

Fibromul uterin, fiziopatologie

Fibroamele uterine, altfel numite si “mioame” sau “fibromioame”, au etiologie complexa. Aparitia si cresterea lor sunt influentate hormonal, dar exista si o componenta genetica implicata. Factorii de risc sunt: nuliparitatea, obezitatea, diabetul, hipertensiunea, rasa neagra etc. [6,7]

Estrogenii si progesteronul influenteaza cresterea celulelor fibromatoase prin actiunea asupra altor hormoni, stimularea de factori de crestere (IGF, TGF, EGFR), a unor citokine si inhibarea unor factori apoptotici, care impiedica moartea naturala, programata, a celulelor proliferate anormal (p53).

La fibroamele pacientelor aflate in premenopauza s-a observat o supraexpresie a receptorilor pentru estrogen si progesteron. De asemenea, la nivelul fibromului, datorita unor enzime exprimate anormal, androstendiona circulanta este convertita in estradiol (mecanismele sunt asemanatoare cu cele din endometrioza). [8,9,10]

Fibromul uterin, simptome

In aproximativ jumatate din cazuri, fibromul este asimptomatic. Cel mai des intalnite manifestari pot fi impartite in trei categorii: sangerare anormala pe cale vaginala, durere si presiune la nivel pelvin si probleme legate de sarcina si fertilitate.

Menstruatiile abundente sau prelungite apar la aproximativ 30% din pacientele cu fibrom uterin, incidenta crescand spre perimenopauza, suprapunandu-se uneori cu metroragiile disfunctionale a caror incidenta este, de asemenea, in crestere in aceasta perioada. Pierderile repetitive de sange in cantitate mare asociaza anemia, uneori severa.

Alte simptome des intalnite sunt durerea pelvina si alte complicatii date de localizarea tumorii si compresiunea pe organele vecine: constipatie, meteorism abdominal, retentie de urina, dispareunie, dismenoree. Fibroamele pediculate se pot torsiona sau pot prolaba prin canalul cervical, cauzand durere intensa, necroza, suprainfectie.

Diagnostic

Clinic, la examenul ginecologic, pot fi palpate fibroamele mari, care pot fi deja simptomatice. Pentru detectarea precoce a tumorilor, metodele diagnostice de baza sunt ecografia, tomografia computerizata si rezonanta magnetic nucleara (RMN).

Ecografia transvaginala este metoda standard, cu precadere la pacienta obeza sau cu uter retrovers. Degenerescentele fibromului (chistice, hemoragice, calcificarile) au aspecte ecografice particulare.

Vascularizatia tumorii se vizualizeaza cu ajutorul ecografiei cu semnal Doppler. Examinarea RMN este metoda cea mai precisa de diagnostic si localizare a fibromioamelor uterine, dar si de monitorizare in dinamica a raspunsului la tratamentul medicamentos sau la cel minim invaziv.

Tratament

Mijloacele terapeutice pentru fibromul uterin includ: managementul expectativ, terapia hormonala, tehnici de radiologie minim invazive (embolizarea arterelor uterine, HIFU) si cura chirurgicala, fie clasica (miomectomie, histerectomie), fie prin rezectie histeroscopica sau laparoscopie.

Rezultate

Din totalul de cazuri care au beneficiat de terapie ne-chirurgicala ca prima intentie, peste 70% au folosit terapie hormonala in vederea reducerii dimensiunilor fibromului.

Principalele tipuri de preparate hormonale au fost progesteronicele (progesteron oral in cantitati mici in regim intermitent, contraceptive progesteronice in regim continuu, DIU cu eliberare de levonorgestrel); contraceptivele orale combinate (estro-progestative) cu cantitati mici de estrogeni s-au dovedit utile prin diminuarea efectelor secundare in privatia de estrogeni, ameliorarea durerilor si metroragiilor, dar mai putin in scaderea dimensiunii fibroamelor.

Efecte benefice au avut agonistii de GnRH de tipul triptorelinului, care au putut fi utilizati perioade de cate 3-6 luni. O alta varianta terapeutica pe termen limitat a fost ulipristal acetatul, de asemenea cu rezultate bune.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Discutii

Decizia asupra celei mai bune metode se face in functie de particularitatile cazului, marimea si localizarea fibromului, varsta pacientei si dorinta ei de a-si pastra fertilitatea, afectiunile asociate, posibilitatile clinicii, experienta medicului.

In ceea ce priveste terapia non-chirurgicala, exista un numar de medicamente utilizate pentru combaterea simptomelor. Antiinflamatoarele nonsteroidiene si contraceptivele orale cu cantitati mici de estrogeni sunt utile in reducerea durerilor menstruale, acidul tranexamic si alte hemostatice vor reduce temporar sangerarile abundente. [11]

Terapia hormonala este utila pentru scaderea dimensiunilor fibromului uterin, avand efecte benefice pe perioada limitata sau pe termen mai lung, daca este folosita in combinatie cu alte metode, spre exemplu, cu embolizarea arterelor uterine sau inaintea interventiei chirurgicale, pentru reducerea dimensiunilor tumorii.

Dispozitivele intrauterine cu levonorgestrel (sterilete cu eliberare de hormoni) s-au dovedit a fi eficiente in reducerea sangerarilor menstruale abundente si ameliorarea durerilor ce acompaniaza menstruatia pacientelor cu fibroame.[12,13]

Medicamentele utilizate in terapia hormonala a fibroamelor uterine sunt: agonisti sau antagonisti de GnRH, progesteronice, dispozitive intrauterine ce elibereaza levonorgestrel, androgeni, factor eliberator al hormonului luteinizant, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici, antiprogesteronice, contraceptive orale cu progesteron sau combinate, dar cu cantitati mici de estrogeni.

Datele stiintifice incrimineaza estrogenii, demonstrandu-se faptul ca acestia sunt principalii responsabili de aparitia si cresterea fibroamelor uterine si de tulburarile menstruale pe care le cauzeaza. Estrogenul este considerat factor de stimulare a mitozei celulelor fibromatoase. Efectele estrogenului sunt, in mod normal, contrabalansate de progesteron, dar se pare ca dezvoltarea fibroamelor este strans legata de efecte produse in prezenta ambilor hormoni si a receptorilor acestora.[14]

Administrarea progesteronului in fibromul uterin

Progesteronul in cantitati mici poate produce scaderea in dimensiuni a fibromului, dar efectele sunt controversate, deoarece cantitati mari ale hormonului pot determina proliferare celulara si deci cresterea tumorii.

Efectele pozitive ale progesteronului in concentratii mici sunt stabilizarea endometrului si atrofierea lui, cu scaderea sangerarii, dar reducerea dimensiunilor fibromului nu este totusi una semnificativa in comparatie cu alte substante.

Asadar, produsele progesteronice folosite, fie progestativele singure, fie contraceptivele orale combinate, sunt utile o perioada limitata si atata timp cat contin o cantitate mica de hormoni.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de progesteron au efecte benefice bazate pe acelasi mecanism, de eliberare de cantitati mici de hormoni la nivel local, ce dau efecte adverse minime, amelioreaza simptomatologia si scad dimensiunile fibromului.[15]

Cei mai eficienti in reducerea marimii fibromului s-au dovedit a fi antagonistii si agonistii de GnRH (ex. triptorelina). Efectele lor sunt rapide, cu scaderea masei tumorale cu pana la 50 %, insa cu utilizare pe perioada limitata la 3-6 luni datorita efectelor adverse importante. Statusul hipoestrogenic pe care il induc, cauzeaza simptome asemanatoare menopauzei: bufeuri, uscaciune vaginala, migrene si osteoporoza.

Odata intrerupta terapia, fibromul isi va relua rapid cresterea, de aceea se recomanda utilizarea GnRH-agonistilor pe perioada de maxim 3-6 luni inaintea interventiei chirurgicale pentru scaderea in dimensiuni a tumorii in vederea unui comfort intraoperator crescut.

Se prefera folosirea regimurilor combinate, tocmai pentru a reduce efectele adverse ale deficitului estrogenic (tibolona, raloxifen, estro-progestative).[16,17,18]

Modulatorii selectivi ai receptorilor progesteronici sunt ceva mai nou folositi. Dintre acestia, ulipristal acetatul a fost recent introdus in Romania si este utilizat cu succes, in anumite cazuri terapia cu ulipristal reducand numarul histerectomiilor.

Folosit pe o perioada indelungata, de peste 3-4 luni, poate produce ingrosarea endometrului si metroragii. Aceste modificari nu trebuie confundate cu hiperplazia endometriala [19,20]. Se recomanda utilizarea intermitenta a acestor optiuni terapeutice, cu adaugarea administrarii de estrogeni pentru contrabalansarea efectelor.

Concluzii

Terapia hormonala a fibromului uterin este o alternativa buna in cazul pacientelor noastre la care a fost necesara reducerea preoperatorie a dimensiunilor tumorii.

De asemenea, tratamentul hormonal in combinatie cu embolizarea arterelor uterine a scazut numarul histerectomiilor.

Terapia hormonala singura, utilizata cu precautie, sau in combinatie cu antiinflamatoare nesteroidiene, a ameliorat simptomatologia produsa de fibroamele uterine.

Progestativele, agonistii de GnRH si modulatorii selectivi ai receptorilor de progesteron sunt metodele terapeutice cele mai utilizate in managementul nechirurgical al fibromului uterin.

Referinte bibliografice:

1. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, Puscasiu L, Zakharenko NF, Ivanova T, Ugocsai G, Mara M, Jilla MP, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E. 2012.Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 366:409–420;
2. Ishikawa H, Ishi K, Serna VA, Kakazu R, Bulun SE, Kurita T. 2010. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma. Endocrinology151:2433–2442;
3. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. 2002. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288:321–333;
4. Edwards DP. 2000. The role of coactivators and corepressors in the biology and mechanism of action of steroid hormone receptors. J Mammary Gland Biol Neoplasia 5:307–324;
5. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, Thijssen JH. 2003. Classification and pharmacology of progestins.Maturitas 46(Suppl 1):S7–S16;
6. Edwards DP, Leonhardt SA, Gass-Handel E. 2000. Novel mechanisms of progesterone antagonists and progesterone receptor. J Soc Gynecol Investig 7:S22–24;
7. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. 2005. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update 11:293–307;
8. Mills AM, Longacre TA. 2010. Endometrial hyperplasia. Semin Diagn Pathol 27:199–214;
9. Rodriguez GC, Rimel BJ, Watkin W, Turbov JM, Barry C, Du H, Maxwell GL, Cline JM. 2008. Progestin treatment induces apoptosis and modulates transforming growth factor-β in the uterine endometrium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17:578–584;
10. Kokka F, Brockbank E, Oram D, Gallagher C, Bryant A. 2010. Hormonal therapy in advanced or recurrent endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev12:CD007926;
11. Rewinkel J, Enthoven M, Golstein I,et al.11-(Pyridinylphenyl)steroids: a new class of mixed-profile progesterone agonists/antagonists. Bioorg Med Chem 2008; 16:2753–2763;
12. Winneker RC, Fensome A, Wrobel JE,et al.Nonsteroidal progesterone receptor modulators: structure activity relationships. Semin Reprod Med2005; 23:46–57;
13. Heikinheimo O, Vani S, Carpen O,et al.Intrauterine release of progesterone antagonist ZK230211 is feasible and results in novel endometrial effects: a pilot study. Hum Reprod 2007; 22:2515–2522;
14. Afhuppe W, Sommer A, Muller J,et al.Global gene expression profiling of progesterone receptor modulators in T47D cells provides a new classification system. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 113 (1–2):105–115;
15. Spitz IM. Progesterone receptor antagonists. In: Ottow E, Weinmann H, editors. Nuclear receptors as drug targets. Weinheim: Wiley-VCH; 2008;
16. Wilkens J, Chwalisz K, Han C,et al.Effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on uterine artery blood flow, ovarian activity, and clinical symptoms in patients with uterine leiomyomata scheduled for hysterectomy. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4664–4671;
17. Spitz IM, Wiehle RD, van As A. Progesterone receptor modulators in endometriosis: a new therapeutic option. In: Garcia-Velasco J, Rizk B, editors. Textbook of Endometriosis. India: Jaypee Brothers Medical Publishers Ltd;2009;
18. Chabbert-Buffet N, Pintiaux-Kairis A, Bouchard P. Effects of the progesterone receptor modulator VA2914 in a continuous low dose on the hypothalamicpituitary-ovarian axis and endometrium in normal women: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3582–3589;
19. Chwalisz K, Elger W, Stickler T,et al.The effects of one-month administration of asoprisnil (J867), a selective progesterone receptor modulator, in normal women. Hum Reprod 2005; 20:1090–1099;
20. Chwalisz K, Larsen L, Mattia-Goldberg C,et al.A randomized, controlled trial of asoprisnil, a novel selective progesterone receptor modulator, in women with uterine leiomyomata. Fertil Steril 2007; 87:1399–1412.

Bodea Oana

Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti, Clinica de Obstetrica-Ginecologie III

Cirstoiu Monica

Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti, Clinica de Obstetrica-Ginecologie III