Gastropatia indusă de AINS

Rezumat:

Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt o clasă de medicamente larg utilizată în tratamentul durerii, febrei şi inflamaţiei prezente în cadrul afecţiunilor reumatologice (poliartrită reumatoidă, osteoartrită), ortopedice (luxaţii, fracturi, postoperator), neurologice (cefalee, migrenă, boala Parkinson), ginecologice (dismenoree), metabolice (gută), renale (colică renală). Calităţile lor remarcabile sunt însă contrabalansate de efectele adverse, reprezentate de gastrite şi ulcere gastrointestinale şi risc de evenimente cardiovasculare negative, precum infarctul miocardic. În contextul creșterii numărului de pacienţi aflaţi sub tratament cu AINS, se impune o atenţie deosebită în ceea ce privește reacţiile gastrointestinale nocive ale acestei medicaţii.

Cuvinte-cheie: AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), mucoasă gastrică, ulcer

Abstract:

NSAIDs are a widely spread class of drugs used for the treatment of pain, fever and inflammation, part of rheumatological diseases (rheumatoid arthritis, ostheoarthritis), orthopaedic diseases (fractures, postoperatory), neurological diseases (headache, migraine, Parkinsons disease), gynaecologic diseases (dysmenorrheea), metabolic diseases (gout), renal diseases (renal colic). Their remarkable qualities are though counterbalanced by the side effects represented by gastritis and gastrointestinal ulcers and the risk for negative cardiovascular events, such as heart failure. Considering the number of patients treated with NSAIDs, we must emphasize the prevention of the deleterious gastrointestinal effects of these drugs.

Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, gastric mucosa, ulcer

Introducere

Tractul gastrointestinal este frecvent afectat de administrarea medicamentelor utilizate în tratamentul diferitelor afecţiuni [24]. Se estimează că numai în Statele Unite ale Americii, 13 milioane de persoane utilizează în mod curent antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anual fiind prescrise aproximativ 70 de milioane de rețete pentru AINS. Folosirea extinsă a acestora a dus la creşterea prevalenţei bolilor gastrointestinale [9]. Pacienţii care prezintă reacţii adverse gastrointestinale, se tratează singuri cu alte preparate care nu necesită rețetă, precum antacide, blocanţi H2, ceea ce duce astfel la eludarea diagnosticului.

Patogenie

Patogenia leziunilor gastroduodenale date de AINS este complexă [3]. Ipotezele sugerează că atât lezarea acidă directă mediată de AINS, cât şi supresia sintezei prostaglandinelor induc leziuni gastrice. Metaboliţii hepatici activi ai AINS şi scăderea prostaglandinelor [25] la nivelul mucoasei gastrice dată de AINS, contribuie indirect la provocarea leziunilor mucozale gastroduodenale. Atunci când metaboliţii hepatici ai AINS din bilă sunt secretaţi în duoden, aceștia contribuie la apariția problemelor mucoasei gastrice prin refluxul duodenogastric, iar la nivelul intestinului subţire, prin pasajul antegrad din tractul gastrointestinal [3].

Prostaglandinele [25] ajută la menținerea unei bariere mucoase gastrice intacte, determinând creşterea secreţiei de mucus, menţinând fluxul sangvin şi scăzând secreţia acidă. Terapia cu AINS, atât oral, cât şi parentereal determină supresia sintezei prostaglandinelor. Activitatea antiplachetară a AINS în doze mici poate cauza hemoragie din ulcerele preexistente.

Leziunea se produce în cazul AINS acide, precum acidul acetilsalicilic [1] şi presupune acumularea de AINS ionizate în celula epitelială gastrică, efect numit „captare ionică”, ce reduce hidrofobicitatea [2] suprafeţei mucoasei gastrice şi decuplarea fosforilării oxidative. Perturbarea barierei epiteliale permite retrodifuzia acidului în mucoasă.

Prin blocarea ciclo-oxigenazelor (COX), AINS opresc formarea atât a prostaglandinelor inflamatorii, cât şi a celor cu efect gastroprotector. Prostaglandinele mențin fluxul mucos gastric şi cresc producerea de mucus cu efect de protecție. Prostaglandinele [25] produse de izoforma COX-1 protejează mucoasa gastrică, în timp ce izoforma inductibilă COX-2 este responsibilă pentru generarea inflamației şi durerii. De aici utilizarea preferenţială a inhibitorilor selectivi de COX-2 [9].

Inhibiția celor două COX de către AINS este şi mai mult asociată cu alterarea producerii mediatorilor inflamaţiei. Ca urmare, are loc sinteza crescută de leucotriene, prin şuntarea metabolismului acidului arahidonic pe calea 5-lipoxigenazei. Leucotrienele se pare că ar contribui la lezarea mucoasei gastrice prin promovarea ischemiei şi inflamaţiei tisulare [6].

Creşterea expresiei moleculelor de adeziune precum ICAM-1 [10] de către mediatori proinflamatori ca TNF-α (tumor necrosis factor) [11] duce totodată la creşterea aderenţei neutrofilelor la celulele endoteliale şi la activarea celulară. Aderenţa neutrofilelor ar contribui la patogenia leziunilor mucoasei gastrice prin două mecanisme, după Wallace: (i) ocluzia microvascularizaţiei gastrice prin microtrombi cu flux sangvin gastric redus şi injurie ischemică a celulelor; (ii) eliberare crescută de radicali liberi de oxigen [3]. Aceşti radicali reacţionează cu acizii graşi polinesaturaţi din mucoasă, ducând la peroxidare lipidică şi lezarea tisulară.

Un studiu recent a evidenţiat că rofecoxib (inhibitor selectiv de COX-2) şi SC-560 (inhibitor selectiv de COX-1) administrate singure nu induc leziuni gastrice, în schimb administrarea lor combinată are ca rezultat apariţia lor. SC-560 şi nu rofecoxib determină scăderea producerii de prostaglandină E2 (PGE2) şi hipermotilitate gastrică şi o creştere a permeabilităţii mucozale. ARNm COX-2 este exprimat în stomac după administrarea de indometacin şi SC-560, dar nu după rofecoxib. Fenomenul de „up-reglare”, de creştere a expresiei COX-2 induse de către indometacin este prevenit de către atropină la o doză care inhibă hipermotilitatea gastrică [3].

Inhibitorii COX-2 selectivi au şi influenţe negative la nivel gastric, atunci când COX-2 este supraexprimat, ca de exemplu după adrenalectomie, artrită şi infecţie cu Helicobacter pylori. Aşadar, hipermotilitatea gastrică [3] joacă un rol primar în patogenia injuriei gastrice induse de AINS, iar răspunsul legat cauzal de deficitul de prostaglandine din cauza inhibiţiei COX-1 apare anterior altor evenimente patogenice, precum creşterea permeabilităţii mucoasei. Proprietăţile ulcerogene ale AINS necesită inhibiția atât a COX-1, cât şi a COX-2, inhibiția COX-1 crescând expresia COX-2 în asociere cu hipermotilitatea gastrică, iar prostaglandinele produse de COX-2 antagonizând efectele inhibiției COX-1 [9].

Simptomatologie

Prin efectul iritant al AINS asupra mucoasei gastrice, scade rezistenţa acesteia la acid, rezultatul fiind apariţia gastritei, ulcerelor, hemoragiei, perforaţiei. Injuria mucoasei poate varia de la o leziune superficială, până la ulcere multiple, dintre care unele pot sângera. Gastropatia indusă de AINS se manifestă prin dispepsie, diaree, greaţă şi vărsături [9]. Simptomatologia nu se corelează neapărat cu severitatea leziunii mucoasei, mai ales la vârstnici, de aici riscul apariţiei complicaţiilor. Pacienţii vârstnici au un risc mai mare de a dezvolta injurie a mucoasei gastroduodenale induse de AINS, din cauza comorbidităţilor şi polimedicaţiei administrate [9]. Factorii de risc includ terapia concomitentă cu corticosteroizi sau anticoagulante, doze mari de AINS sau durată lungă de administrare a AINS, precum şi pacienții cu istoric de boală peptică ulceroasă, de infecţie cu Helicobacter pylori sau de gastrită [15]. Leziunile gastroduodenale induse de AINS afectează o proporţie semnificativă din pacienţii care iau AINS pe termen lung, o metaanaliză recentă arătând că o treime dintre aceştia au ulcere gastrice sau duodenale detectate endoscopic.

Ulcerele induse AINS sunt asimptomatice la cca. 40% dintre consumatorii de AINS. AINS diferă între ele în ceea ce priveşte riscul de a induce hemoragie şi/sau perforaţie la nivelul tractului gastrointestinal superior [8]. AINS prescrise frecvent precum ibuprofen şi diclofenac, par să aibă cel mai mic risc. Sulindac, naproxen şi indometacin au un risc relativ intermediar, iar piroxicam are cea mai mare valoare a riscului [8], un posibil motiv pentru aceste diferenţe fiind dozajul.

AINS reprezintă principala cauză a ulcerelor la nivelul intestinului subţire [9]. Factori de risc [15] în acest caz: vârsta peste 60 de ani, istoricul de complicaţii induse de AINS şi terapia concomitentă cu corticosteroizi. AINS pot cauza sau exacerba o colită sau o altă afecţiune colonică preexistentă, pacienţii prezentând diaree sangvinolentă, scădere ponderală, astenie şi anemie feriprivă, simptomatologia corectându-se la oprirea AINS [9].

Tratament şi prevenţie

Prevenţia [4] gastropatiei induse de AINS are la bază trei strategii în practica clinică: (1) asociere unui medicament gastroprotector, (2) folosirea inhibitorilor COX-2 selectivi şi (3) eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori. Ca medicație gastroprotectoare se preferă asociererea AINS cu inhibitorii de pompă de protoni, deoarece ei reduc în mod eficient reacţiile adverse ale AINS şi sunt medicamente sigure atunci când sunt folosite pe termen lung.

Infecţia cu Helicobacter pylori [12] creşte riscul de ulcer, mai ales la pacienţii AINS-naivi, fiind recomandată eradicarea acesteia înainte de iniţierea terapiei cu AINS de lungă durată, în special la cei cu risc înalt de H. pylori. AINS au şi efecte sinergice în apariţia ulcerelor peptice, precum şi a ulcerelor hemoragice. Boala peptică ulceroasă apare mai frecvent la pacienţii cu H. pylori [12], consumatori de AINS (41,7%), decât la cei neinfectaţi (25,9%).

Chan şi colab. au studiat efectul eradicării infecţiei cu H. pylori înainte de iniţierea terapiei cu diclofenac la pacienţii cu H. pylori, AINS-naivi, cu dispepsie sau istoric de ulcer peptic. Eradicarea infecţiei cu H. pylori a redus semnificativ incidenţa ulcerelor (12,1% faţă de 34,4%) şi a complicaţiilor ulcerului (4,3% faţă de 27,1%). Konturek şi colab. au demonstrat că H. pylori interferează cu adaptarea gastrică la acidul acetilsalicilic. Hawkey şi Langman sugerează că eradicarea este de asemenea necesară la pacienţii selectaţi care sunt trataţi cu inhibitori selectivi COX-2 [19], deoarece  H. pylori dublează  riscul de ulcer la pacienții care iau rofecoxib. Pentru pacienţii trataţi pe termen lung cu AINS nu este suficientă eradicarea H. pylori pentru a preveni ulceraţia sau sângerarea recurentă; la aceşti pacienți este necesară profilaxia secundară cu IPP sau schimbarea tratamentului cu inhibitori COX-2 selectivi.

Screeningul pentru infecţia cu H. pylori înainte de tratamentul cu doze mici de acid acetilsalicilic nu este în general recomandat, decât în cazul pacienților cu istoric de boală  peptică ulceroasă. După eradicarea  H. pylori, pacienții aflaţi în tratament cu doze mici nu necesită o medicaţie profilactică suplimentară.

Misoprostol [16] este un analog de prostaglandine utilizat pentru a substitui local prostaglandinele a căror sinteză a fost inhibată de către AINS. Metaanaliza efectuată de Koch a evidenţiat că misoprostolul previne injuria gastroinestinală indusă de AINS: a redus semnificativ apariţia uleraţiilor gastrice în cazul tratamentului acut şi cronic cu AINS, iar apariţia ulceraţiei duodenale a fost redusă doar în cazul tratamentului cronic [14]. Studiul MUCOSA a demonstrat că administrarea a 200 µg misoprostol/patru ori pe zi a redus rata complicaţiilor date de AINS cu 40%. Dezavantajele misoprostolului sunt reacţiile adverse digestive (diaree) şi faptul că nu reduce simptomele dispeptice.

Sucralfatul [13] diminuează expunerea epiteliului gastric lezat la acid, prin formarea unui strat protector, în timp ce antiacidele neutralizează acidul gastric. În ciuda unor studii iniţial promiţătoare, sucralfatul nu și-a demonstrat eficiența în prevenirea ulcerelor gastrice induse de AINS. Acelaşi lucru s-a constatat şi în cazul antiacidelor.

Acidul gastric accentuează injuria mucozală provocată de AINS şi activează  pepsina, crescând absorbţia gastrică a AINS acide. Antagoniştii receptorilor H2 şi IPP protejează mucoasa gastrică, atât prin inhibiția secreţiei acide şi creşterea pH-ului gastric, cât şi prin combaterea radicalilor de oxigen. Biswas et al. au demonstrat recent că omeprazolul acţionează ca agent antioxidant şi anti-apoptotic, independent de efectul său asupra secreției acide [17].

Blocanţii H2 [13] în doză standard s-au dovedit eficienți în prevenţia ulcerelor gastrice induse de AINS, dar cresc deopotrivă şi riscul de ulcer hemoragic, deoarece maschează semnalele de alarmă. Dublarea dozei standard (famotidine 40 mg/de două ori pe zi) scade semnificativ incidenţa ulcerelor gastrice la 6 luni. Blocanţii H2 în schimb, previn apariţia ulcerelor duodenale şi ameliorează simptomatologia. Per ansamblu însă, aceştia nu sunt recomandaţi pentru prevenţia gastropatiei date de AINS.

Inhibitorii de pompă de protoni (IPP) inhibă mai eficient secreția acidă și ameliorează mai mult simptomatologia dispeptică, decât blocanţii H2 şi, de asemenea, sunt mai eficienți în prevenţia ulcerelor gastroduodenale, comparativ cu blocanţii H2 şi misoprostol [14]. La pacienţii H. pylori-pozitivi, tratamentul de lungă durată cu IPP accelereză progresia gastritei, de aceea se impune eradicarea infecţiei înainte de iniţierea tratamentului cu IPP [19].

COX-2 este exprimată în organe precum rinichii, creierul şi sistemul reproducător. COX-2 joacă un rol-cheie în apărarea mucoasei gastrice şi în vindecarea ulcerului. O altă izoenzimă, COX-3 [18] a fost izolată in 2002 de către Chandrasekharan şi colab., care este exprimată în cantitate mare la nivelul creierului. Inhibiția acestei enzime cu ajutorul analgeticelor/antipireticelor ar putea constitui un mecansim central de acţiune al acestora. Deoarece COX-3 este o variantă a COX-1, este posibil ca unele dintre efectele atribuite iniţial COX-1 să fi fost mediate de COX-3.

Vindecarea ulcerului este perturbată de inhibitorii selectivi de COX-2. Studiul VIGOR [23] a punctat o serie de reacţii adverse serioase ale coxibilor, precum: rata infarctului miocardic a fost de patru ori mai mare, rata evenimentelor cardiovasculare trombotice de două ori mai mare în grupul tratat cu rofecoxib, comparativ cu pacienţii trataţi cu naproxen. În schimb, absenţa efectelor antiplachetare este un avantaj la pacienţii cu coagulopatii sau la cei aflaţi sub tratament anticoagulant [23]. Coxibii de a doua generaţie [21] precum valdecoxib, etoricoxib, lumaricoxib şi parecoxib (i.v.), au o selectivitate de câteva ori mai mare pentru COX-2 şi şi-au dovedit eficiența în tratamentul durerii şi inflamaţiei. Inhibitorii COX-2 selectivi par a avea toxicitate digestivă redusă la pacienţii care nu iau şi tratament concomitent cu acid acetilsalicilic. Studiul CLASS nu a confirmat siguranţa digestivă a inhibitorilor COX-2 selectivi (celecoxib), mai ales la pacienţii care iau şi acid acetilsalicilic pentru profilaxie cardiovasculară [20].

Tabletele de acid acetilsalicilic cu înveliş enteric [29] elimină efectele topice nocive ale aspirinei şi AINS, permiţand eliberarea intestinală a medicamentului şi reduc apariţia leziunilor gastroduodenale, comparativ cu aspirina simplă.