Gastropatia indusă de AINS

Dr. Claudia Mihaela Vasiliu, medic specialist gastroenterologie , Spitalul Orășenesc Panciu, Clinica Regina Maria, București

Teoretic, administrarea vitaminei C ar fi utilă pentru combaterea radicalilor liberi de oxigen şi inducerea hemoxigenazei 1 în celulele gastrice [22] (enzimă cu efecte antioxidante şi vasodilatatorii).

În studiile pe animale, vitamina E [30] a protejat împotriva injuriei gastrice induse de acidul acetilsalicilic prin inhibiția peroxidării lipidelor şi acumularea de neutrofile activate. Vitaminele C şi E au aşadar un rol important în păstrarea integrităţii mucoasei gastrice; vitamina C [22] este secretată în mod activ în lumenul gastric al persoanelor sănătoase, iar concentrațiile sale sunt reduse la pacienții cu boală peptică ulceroasă, tumori maligne gastrice sau cu gastrită dată de H. pylori.

Recent, două alternative ale AINS clasice sunt în curs de evaluare: NO-AINS şi inhibitorii duali de COX şi 5-LOX [7], cu efect de cruţare a mucoasei gastrice.

În condiţii fiziologice, cantităţi mici de oxid nitric (NO) sintetizat de către enzimele constitutive sintetază NO endotelială şi neuronală (eNOS, bNOS) contribuie la apărarea mucoasei gastrice, în mod asemănător prostaglandinelor. NO [3] creşte secreţia de mucus, precum şi microcirculația şi scade aderența neutrofile-endoteliu, un aspect esenţial în patogenia gastropatiei induse de AINS. La pacienţii care iau acid acetilsalicilic, adaptarea mucoasei gastrice la aceasta este acompaniată de creşterea expresiei de NO sintetază mucozală [27], care explică accentuarea fluxului sangvin mucos în ciuda scăderii sintezei de prostaglandine.

NO-AINS [32] sunt o clasă nouă de AINS esterificate cu un reziduu care eliberează NO, studiile pe animale demonstrând capacitatea acestor medicamente de a cruţa mucoasa gastrointestinală în administrare acută şi cronică. De exemplu, NO-aspirina nu a determinat leziune mucozală, faţă de aspirina obişnuită. De asemenea, vindecarea ulcerului nu a fost întârziată de administrarea de NO-aspirină, comparativ cu aspirina uzuală sau cu inhibitorii COX-2 selectivi. În plus, NO-AINS au eficienţă crescută antiinflamatoare şi antialgică [32], iar NO-aspirina are şi activitate antitrombotică crescută faţă de aspirina convenţională [26].

Cisteinil leucotrienele [31] contribuie la injuria mucoasei gastrice prin generarea leziunii microvasculare şi perturbarea barierei mucoasei. Inhibiția COX este adesea asociată cu sinteza crescută a leucotrienelor prin şuntarea metabolismului acidului arahidonic pe calea lipoxigenazei. Inhibitorii duali de COX/5-LOX [7] au activitate antiinflamatoare fără să afecteze mucoasa gastrică. În studiile pe animale pretratate cu acid acetilsalicilic, inhibitorii COX selectivi şi non-selectivi exacerbează injuria gastrică prin creşterea producţiei de LTB4 [6] și respectiv prin inhibiţia lipoxinei protectoare ATL (aspirin triggered lipoxin). În schimb, licofelon inhibă formarea de leucotriena B4 (Fiorucci et al.) [6]. Un alt avantaj al licofelonei [28] comparativ cu inhibitorii COX-2 selectivi este efectul antitrombotic şi de antiagregare plachetară.

Cea mai bună cale de a preveni gastropatia AINS [4] este de a evita utilizarea acestor medicamente, dar care adesea nu este posibilă în practică. Atunci când folosim AINS neselective, se impune reducerea la minimum a dozelor, deoarece majoritatea reacţiilor adverse sunt dependente de doză. Ar trebui, de asemenea, să optăm pentru AINS cu profil redus de toxicitate gastrointestinală. Identificarea pacienţilor cu risc înalt de a dezvolta complicaţii digestive asociate cu AINS este esenţială, deoarece aceştia ar trebui să primească o co-medicaţie gastroprotectoare sau ar trebui să li se schimbe tratamentul cu un inhibitor selectiv COX-2 [15]. Adăugarea vitaminei C pentru prevenția gastropatiei AINS ar putea fi utilizată pentru „curăţarea” radicalilor de oxigen şi inducerea hemoxigenazei 1 în celulele gastrice, o enzimă cu proprietăţi antioxidante şi vasodilatatoare.

IPP [33] sunt co-medicaţia de elecţie, deoarece efectele adverse ale acestora sunt minime, chiar în contextul utilizării pe termen lung. IPP ar trebui folosiţi preferenţial la pacienții cu boală cardiovasculară, cei care iau concomitent doze reduse de acid acetilsalicilic pentru profilaxia cardiovasculară şi la pacienții cu istoric de boală peptică ulceroasă. Deşi ambele sunt eficiente în prevenția ulcerului hemoragic recurent, IPP [33] sunt preferate deoarece, prin contrast cu coxibii, promovează vindecarea ulcerului.

Schimbarea tratamentului la inhibitori COX-2 selectivi [4] ar putea fi utilă la pacienţii aflaţi în tratament anticoagulant sau cu coagulopatii, precum şi la cei care necesită doze mari de AINS. Nu există dovezi care să justifice prescrierea simultană de coxibi şi IPP pentru a reduce suplimentar evenimentele gastrointestinale adverse, potrivit ghidurilor NICE. În cazul apariţiei ulcerelor în cursul terapiei cu coxibi şi în contextul în care această terapie este totuşi necesară, este rezonabilă adăugarea unui inhibitor de pompă de protoni.

Bibliografie:

1.Davenport HW. Salicylate damage to the gastric mucosal barrier. N Engl J Med. 1967;276:1307–12. [PubMed]

2.Lichtenberger LM. The hydrophobic barrier properties of gastrointestinal mucus. Annu Rev Physiol. 1995;57:565–83. [PubMed]

3.World J Gastroenterol. 2012 May 14; 18(18): 2147–2160. Published online 2012 May 14. doi: 10.3748/wjg.v18.i18.2147PMCID: PMC3351764- Koji Takeuchi. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage: Importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility

4.Br J Clin Pharmacol. 2004 Dec; 58(6): 587–600. doi: 10.1111/j.1365-2125.2004.02198.x PMCID: PMC1884640 . Jan C Becker, Wolfram Domschke, and Thorsten Pohle. Current approaches to prevent NSAID-induced gastropathy – COX selectivity and beyond.

5.Hudson N, Balsitis M, Everitt S, Hawkey CJ. Enhanced gastric mucosal leukotriene B4 synthesis in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut. 1993;34:742–7. [PMC free article]. [PubMed]

6.Vaananen PM, Keenan CM, Grisham MB, Wallace JL. Pharmacological investigation of the role of leukotrienes in the pathogenesis of experimental NSAID gastropathy. Inflammation. 1992;16:227–40. [PubMed]

7. Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Reboul P, Pelletier JP. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis. 2003;62:501–9. [PMC free article] [PubMed]

8.Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. Br Med J. 1996;312:1563–6. [PMC free article] [PubMed]

9.Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, et al. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol. 2002;29:804–12. [PubMed]

10.Andrews FJ, Malcontenti-Wilson C, O’Brien PE. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on LFA-1 and ICAM-1 expression in gastric mucosa. Am J Physiol. 1994;266:G657–64. [PubMed]

11.Santucci L, Fiorucci S, Giansanti M, Brunori PM, Di Matteo FM, Morelli A. Penoxifylline prevents indomethacin induced acute gastric mucosal damage in rats: role of tumor necrosis factor alpha. Gut. 1994;35:909–15. [PMC free article] [PubMed]

12.Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet. 2002;359:14–22. [PubMed]

13.Lazzaroni M, Sainaghi M, Bianchi Porro G. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: clinical results with antacids and sucralfate. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999;31(Suppl. 1):S48–53. [PubMed]

14.Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR, et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med. 2002;162:169–75. [PubMed]

15.Russell RI. Defining patients at risk of non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999;31(Suppl. 1):S14–18. [PubMed]

16.Koch M. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: clinical results with misoprostol. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999;31(Suppl. 1):S54–62. [PubMed]

17.Biswas K, Bandyopadhyay U, Chattopadhyay I, Varadaraj A, Ali E, Banerjee RK. A novel antioxidant and antiapoptotic role of omeprazole to block gastric ulcers through scavenging of hydroxyl radical. J Biol Chem. 2003;278:10993–1001. [PubMed]

18.Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:13926–31. [PMC free article] [PubMed]

19.Chan FK, To KF, Wu JC, et al. Eradication of Helicobacter pylori and risk of peptic ulcers in patients starting long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomised trial. Lancet. 2002;359:9–13. [PubMed]

20.Juni P, Rutjes AS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? Adequate analysis of the CLASS trial indicates that this may not be the case. Br Med J. 2002;324:1287–8. [PMC free article] [PubMed]

21.Stichtenoth DO, Frolich JC. The second generation of COX-2 inhibitors: what advantages do the newest offer? Drugs. 2003;63:33–45. [PubMed]

22.Becker JC, Grosser N, Boknik P, Schröder H Gastroprotection by vitamin C – a heme oxygenase-1 dependent mechanism ? Biochem Biophys Res Commun. 2003;312:507–12. [PubMed]

23.Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343:1520–8. [PubMed]

24.Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of non-steroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340:1888–99. [PubMed]

25.Konturek SJ, Brzozowski T, Majka J, Czarnobilski K. Role of nitric oxide and prostaglandins in sucralfate-induced gastroprotection. Eur J Pharmacol. 1992;211:277–9. [PubMed]

26.Wallace JL, McKnight W, Del Soldato P et al. Anti-thrombotic effects of a nitric oxide-releasing, gastric-sparing aspirin derivative. J Clin Invest. 1995;96:2711–8. [PMC free article] [PubMed]

27.Fischer H, Becker JC, Boknik P, et al. Expression of endothelial cell-derived nitric oxide sythase (eNOS) is increased during gastric adaptation to chronic aspirin intake in humans. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:507–14. [PubMed]

28.Palmer R, Bias P, Buchner A et al. Licofelone (ML3000), an inhibitor of COX-1, COX-2 and 5-LOX, is associated with less gastric damage than naproxen and is similar to placebo in man. Gastroenterology. 2002;122(Suppl. 1):A54. [Abstract].

29.Davies NM. Sustained release and enteric coated NSAIDs: are they really GI safe ? J Pharm Pharm Sci. 1999;2:5–14. [PubMed]

30.Jaarin K, Gapor MT, Nafeeza MI, Fauzee AM. Effect of various doses of palm vitamin E and tocopherol on aspirin-induced gastric lesions in rats. Int J Exp Pathol. 2002;83:295–302. [PMC free article] [PubMed]

31.Fiorucci S, Antonelli E, Santucci L, et al. Gastrointestinal safety of nitric oxide-derived aspirin is related to inhibition of ICE-like cysteine proteases in rats. Gastroenterology. 1999;116:1089–106. [PubMed]

32.Keeble JE, Moore PK. Pharmacology and potential therapeutic applications of nitric oxide-releasing non-steroidal anti-inflammatory and related nitric oxide-donating drugs. Br J Pharmacol. 2002;137:295–310. [PMC free article] [PubMed]

33.Laine L. The role of proton pump inhibitors in NSAID-associated gastropathy and upper gastrointestinal symptoms. Rev Gastroenterol Disord. 2003;3(Suppl. 4):S30–9. [PubMed]