Genetica bolilor cardiovasculare, partea a II -a

Farmacogenetica

Raspunsul la medicamente este un fenotip aflat sub influenta atat a factorilor genetici cat si a celor non-genetici. Din motive pe care vom incerca sa explicam de mai jos, multe din variantele genetice comune au o influenta puternica asupra eficacitatii medicamentelor si a toxicitatii. Acest lucru poate avea, evident, un impact important asupra ingrijirii pacientului. Farmacogenetica are 3 specificitati majore in comparatie cu majoritatea celorlalte domenii ale studiilor de genetica: relevanta medicala directa, usurinta relativa a masurarii expunerii, puterea efectelor genetice.

CYP2D6, de exemplu

Pentru mai multe enzime de metabolizare a medicamentelor au fost disponibile teste pentru fenotipare inainte de posibilitatea de a evalua in mod direct variabilitatea lor genetica la nivel molecular. CYP2D6, cu metabolizare extensiva si fenotipuri mostenite cu metabolizare lenta, este un exemplu. Fenotipul cu metabolizare lenta este asociat cu o crestere considerabila a concentratiei maxime si aria de sub curba pentru un numar mare de medicamente. Acestea includ ?-blocante metoprolol, timolol si propranolol, pentru care aceeasi doza duce la o scaderea ritmului cardiac si a tensiunii arteriale la subiectii cu fenotip cu metabolizare lenta.

Variabilitatea genetica a CYP2D6 se afla sub influenta unui numar mare de variante genetice, unele dintre ele comune, care ar putea fi prezente simultan la un individ si a caror distributie poate varia considerabil la grupurile etnice. Multe enzime de metabolizare prezinta un model similar de variabilitate genetica.

Pentru ca polimorfismele CYP2D6 afecteaza metabolizarea mai multor medicamente exista in prezent o tendinta in industria farmaceutica de a opri dezvoltarea agentilor terapeutici metabolizati de CYP2D6. O preocupare este faptul ca generalizarea acestei atitudini fata de enzimele de metabolizare a medicamentelor ar putea duce la respingerea unui numar mare de medicamente care ar fi eficiente si sigure pentru cateva subgrupuri de pacienti identificati prin teste genetice. Un exemplu frapant este oferit de farmacogenetica Warfarinei, un medicament care se foloseste inca din anii 1950, dar care ar fi fost, probabil, abandonat in zilele noastre datorita caracteristicilor sale farmacologice.

Farmacogenetica warfarinei

Warfarina si, mai general, antagonistii de vitamina K sunt utilizati pe scara larga cu anticoagulante orale, a caror reteta este complicata de gama lor terapeutica ingusta si extrem de variabila. Doza si riscul de sangerare sunt influentate de aportul de vitamina K, boala, varsta, sex, medicamente luate concomitent, suprafata corpului si genetica. Pe langa influenta posibila sau demonstrata a unui numar mare de gene, efectul warfarinei este influentat de 2 gene majore, una implicata in biotransformarea acesteia (CYP2C9) si cealalta implicata in mecanismul sau de actiune (VKORC1).

Gena care codifica CYP2C9, principala enzima care metabolizeaza warfarina, este extrem de polimorfa, cu alele care prezinta mai multe proprietati functionale si frecvente diferite in intreaga populatie. La persoanele de origine europeana, CYP2C9 *1 este alela cel mai frecvent intalnita, in timp ce CYP2C9 *2 si CYP2C9 *3 au o frecventa de 12% si, respectiv, 8% si o activitate redusa fata de CYP2C9 *1, ceea ce implica faptul ca transportatorii de CYP2C9*2 sau CYP2C9*3 (? 40% din europeni), tratati cu warfarina ar necesita in mod normal o doza mai mica de medicament.

La persoanele de origine africana si asiatica, alelele CYP2C9 * 2 si CYP2C9 * 3 sunt mai putin frecvente decat la ??europeni, in schimb au fost gasite alte alele functionale in special la aceste 2 grupuri etnice, care afecteaza, de asemenea, raspunsul la medicament. VKORC1, cealalta gena care influenteaza metabolismul warfarinei, este vitamina K enzima care controleaza refacerea vitaminei K.

Warfarina isi exercita efectul farmacologic prin inhibarea genei VKORC1. Gena VKORC1 poarta mai multe polimorfisme comune in regiunile sale de reglementare, cum ar fi-1639G / A polimorfism (sau similar-1173T / C, care este in stransa LD cu ea), care se coreleaza puternic cu raspunsul la warfarina. Un model de regresie care incorporeaza polimorfisme ale celor 2 gene, precum si varsta, inaltimea si genul sunt responsabile pentru > 50% din variabilitatea raspunsului la warfarina la europeni si poate fi folosit ca algoritm de dozare la aceasta populatie.

Genotipare pe scara larga pentru enzimele de metabolizare a medicamentelor

Acum pot fi proiectate dispozitive de genotipare care permit testarea simultana a unui numar mare de variante care afecteaza metabolizarea medicamentelor. Aceste instrumente pot fi foarte utile in dezvoltarea timpurie a medicamentelor si nu exista obstacol major in calea tehnologica pentru a le imbunatati astfel incat sa permita testarea celor mai multe SNP- uri care afecteaza metabolizarea medicamentelor. Cu toate acestea, unele limitari pot reduce aplicabilitatea clinica a unor astfel de instrumente.
In primul rand, SNPs reprezinta doar o parte din variatia genetica care afecteaza metabolizarea medicamentelor.

Numere variabile ale tandemului se repeta sau polimorfismele structurale nu pot fi usor etichetat de catre SNP. In al doilea rand, un efect major al genei (in cazul in care o singura varianta domina toate celelalte efecte) nu poate fi intotdeauna presupus si poate fi dificil de tradus un model complex de variatie care implica mai multe SNP-uri diferite intr-o predictie precisa a raspunsului la medicamente. In al treilea rand, punctul precedent este complicat si mai mult de posibila influenta a cofactorilor non-genetici.

Aspectele evolutive ale enzimelor de metabolizare a medicamentelor

Legatura dintre efectul puternic si frecventa ridicata care distinge variantele ce afecteaza metabolizarea medicamentelor care afecteaza fenotipurile bolilor poate avea o explicatie evolutionista. Multe enzime de metabolizare a medicamentelor sunt genetic polimorfe in cadrul speciilor si intre specii. Un bun exemplu este oferit de familia genei CYP2D.

La soareci, exista 9 gene CYP2D. La om este prezenta doar 1 gena CYP2D (CYP2D6), extrem de polimorfa.Deoarece enzimele CYP2D au o afinitate mare pentru toxinele din plante, s-a ajuns la concluzia ca acestea sunt esentiale pentru supravietuirea soarecilor in mediul lor specific. In timpul hominizarii pe de alta parte, ca o consecinta a schimbarilor in ceea ce priveste selectia alimentelor, potentialul de detoxifiere al enzimelor CYP2D a devenit mai putin esential pentru supravietuire, si, fara a aplica vreo presiune de selectie asupra genei CYP2D, acumularea de mutatii a dus la un grad inalt de polimorfism si in cele din urma la degradarea si pierderea functiei celor mai multe gene CYP2D.

Continuarea studiilor GWA

In mod traditional, studiile de asociere genetica s-au concentrat pe genele candidate selectate pe baza functiei lor biologice. Dupa recenta disponibilitate a listelor de SNPs care eticheteaza intreg genomul si includerea lor in genotipare de inalta densitate, acum pot fi facute studii GWA pentru a investiga componenta genetica a bolilor comune si a trasaturilor cantitative fara a se baza pe ipoteze biologice prealabile. Motivul acestei abordari este faptul ca, in cazul in care variante necunoscute care predispun la boala sunt prezente undeva in genom, acestea pot fi detectate prin LD cu etichetarea SNP reprezentata pe matricea cu genotipare.

Aceasta abordare ofera un potential mare pentru descoperirea de noi cauze si mecanisme ale bolii. Strategia GWA a demonstrat deja puterea sa de a identifica noi regiuni care contin gene ce duc la afectiuni cardiovasculare. Doua rapoarte recente au identificat o regiune comuna in cromozomul 9p21 asociata cu riscul de boli cardiovasculare la mai multe populatii europene. SNP-rile regiunii se afla intr-un puternic dezechilibru de linkage (LD) si au definit un haplotip asociat cu o crestere de 15% pana la 20% a riscului la 50% din persoanele care au fost heterozigote pentru haplotip si o crestere de 30% pana la 40% la 25% din cei care au fost homozigoti.

Este deosebit de frapant faptul ca regiunea genomica de interes nu contine gene adnotate, iar SNPurile care eticheteaza aceasta regiune nu sunt asociate cu nici un factor de risc stabilit pentru bolile cardiovasculare. Asocierea cu regiunea cromozomului 9p21 a fost replicata ulterior la grupuri mai mari in cadrul studiului Wellcome Trust Case Control (WTCCC) si studiul Cardiogenics, ambele identificand mai multe regiuni care contin gene de potentiale boli. In mod similar, mai multe studii GWA efectuate pe grupuri mari de persoane cu diabet zaharat de tip 2 si pe grupuri de control au raportat, in plus fata de ceea ce fusese deja bine stabilit gena TCF7L2, o serie de regiuni genomice in apropierea genelor SLC30A8 IGFBP2, CDKAL1, HHEX si CDKN2A/CDKN2B care au fost in mod constant asociate cu riscul de diabet de tip 2 mellitus.

In ceea ce priveste bolile cardiovasculare, in cele mai multe dintre aceste locatii nu a aparut nici o gena candidat evidenta pentru diabetul zaharat de tip 2 avand in vedere cunostintele biologice anterioare. Studiile GWA pentru obezitate, un alt factor de risc al bolilor cardiovasculare, au fost de asemenea raportate. Intrucat asocierea cu gena FTO, a carei functie este necunoscuta, a fost reprodusa intr-un numar mare de studii, asocierea genei INSIG2 cu obezitatea la adulti si copii, initial intalnita la 4 populatii, a fost reprodusa ulterior doar in unele studii efectuate pana acum.

Posibilitatea lipsei de coerenta totala a studiilor nu este neasteptata in prezenta unei slabe asocieri, ar putea fi consecinta fluctuatiei aleatorii, a eterogenitatii populatiei, sau a unui alt confounder necunoscut. Totusi, exemplele de mai sus arata in mod clar ca strategia de GWA are capacitatea de a genera noi descoperiri, care merita a fi reproduse. Realizarea studiilor GWA evolueaza foarte rapid in ceea ce priveste dimensiunea esantioanelor, densitatea matricei SNP, potrivit 2 studii recente efectuate cu privire la bolile cardiovasculare (Figura 2).

Figura 2. Evolutia studiilor GWA in ceea ce priveste puterea si dimensiunea esantionului. A. Ottawa Heart Study (SSM) a folosit un model in 3 pasi pentru descoperirea regiunilor asociate cu boala. Studiul GWA initial a fost efectuat pe un esantion limitat de cazuri si grupuri de control extrem de contrastate pentru riscul de boli cardiovasculare (SSM-1), cu o matrice a oligonucleotidului personalizat care cuprindea 100 000 de SNP-uri. Cel mai bun SNPs din acest prim pas au fost genotipuri intr-un caz limitat independent / esantion de control (SSM-2), cu aceleasi criterii ca si SSM-1. Cincizeci SNPs asociate cu MCC, la un prag de semnificatie nominala de 0.025 au fost ulterior testate intr-un studiu prospectiv pentru risc crescut de boli cardiovasculare (ARIC).

Doua SNPs situate aproape unul de altul pe cromozomul 9p21 au fost replicate si validate apoi in 3 studii independente. Aceasta strategie a filtrat treptat asocierile care au fost susceptibile de a fi false pentru a restrictiona in cele din urma rezultatele la un set mic reproductibil. Cu toate acestea, dimensiunea esantionului studiului initial (SSM-1) a fost relativ mica, ceea ce a dus la o sensibilitate redusa pentru a identifica semnalele slabe. Acesta este motivul pentru care cele mai multe studii recente cuprind adesea esantioane mult mai mari de pacienti si de control pentru faza de cercetare. B, Ca exemplu tipic, Cardiogenics European Integrated Project combina rezultatele a 2 studii efectuate cu Affymetrix GeneChip® 500K Mapping Array Set in 2 cazuri mari/ esantioane de control din Regatul Unit si Germania.

Pe langa esantionul mare, puterea proiectului de a identifica loci asociate cu bolile cardiovasculare (CHD) era mai mare in functie de componenta familiala puternica si varsta scazuta de la debutul bolii in ambele studii. Nu este surprinzator faptul ca acest proiect a furnizat numeroase semnale replicate, cum ar fi cea a regiunii cromozomului 9p21. CCHS indica Studiul Copenhaga City Heart; DHS Studiul Dallas Heart, si, WTCCC Wellcome Trust Case Control Consortium.

Aplicarea studiilor GWA la aspectele cantitative ofera o modalitate puternica de a explora genetica diversilor factori de risc masurati in studii epidemiologice. De exemplu, intr-un studiu GWA pe 1464 pacienti cu diabet zaharat tip 2 si 1467 de control, au fost din nou descoperite asocieri ale LDLc, HDLc, trigliceride, precum si ale nivelurilor plasmatice apoA1 si apoB, cu loci deja cunoscute a influenta aceste trasaturi, dar a fost identificata si o noua asociere a trigliceridelor cu gena care codifica proteina de reglementare a glucokinazei (GCKR). In studiile realizate pe populatii mari pot fi, de asemenea, dichotomizate aspecte cantitative (de exemplu, prin compararea extremelor distributiei trasaturii).

O ilustrare interesanta a acestei abordari a fost recent furnizata odata cu descoperirea unei gene care influenteaza intervalul QT (QTI) diagnosticat pe ECG. O prelungire a QTI este un indicator al repolarizarii ventriculare intarziate, care se poate manifesta clinic cu aparitia de sincope si aritmii ventriculare, cum ar fi torsada varfurilor, ceea ce poate duce la moarte subita. Lungimea QTI are o heritabilitate de 30%, iar Qti –urile scurte si lungi sunt asociate cu un risc crescut de morbiditate si mortalitate cardiovasculara (a se vedea Dekker et al). Recent a fost efectuat un studiu GWA pentru a identifica genele ale caror variabilitate poate contribui la variabilitatea QTI la nivelul populatiei in ansamblu.

A fost folosit un model pe mai multe etape care a inceput cu compararea celor 2 extreme ale distributiei QTI la femei, urmata de o etapa care selectionat cele mai bune regiuni de interes si in cele din urma a replicat rezultatul cel mai interesant din populatia initiala si 2 studii independente. Aceasta strategie a dus la identificarea de polimorfisme frecvente in sintetaza oxidului nitric a genei proteinei adaptoare 1??(NOS1AP) care au fost in mod constant asociate cu QTI atat in ??barbati si femei.

NOS1AP este un regulator al sintetazei oxidului nitric neuronal care nu a fost suspectat anterior de a fi implicat in repolarizarea cardiaca. Variabilitatea genetica explica ? 1,5% din varianta QTI la populatie in general. Aceasta descoperie care acum este replicata in alte studii demonstreaza potentialul abordarii GWA aplicat aspectelor cantitative si deschide un nou domeniu de cercetare pentru a preveni moartea subita.
O limitare majora a studiilor GWA ar fi ca sunt foarte costisitoare si consumatoare de timp atunci cand sunt aplicate la studii cu esantioane mari. O solutie propusa pentru a eluda aceasta limitare este de a realiza studii GWA pe mostre ADN cumulate.

Combinarea ADN-ulului si studiile GWA

Principiul general al tehnologiei microtiparele SNP este de a produce un semnal cantitativ proportional cu numarul de copii ale unei alele date in proba de ADN analizata. Atunci cand mostra de ADN este cea a unui individ, semnalul este folosit pentru a atribui un genotip in functie de numarul de copii (0, 1, sau 2) ale unei alele SNP date. Atunci cand probele corespund cu cele de ADN combinat, semnalul este proportional cu numarul de copii ale unei alele date. Prin compozitia judicioasa a combinatiei (de exemplu, gruparea pacientilor si a persoanelor de control in diferite combinatii), este posibil sa se compare frecventele alelice ale combinatiilor. Aceasta abordare economica la estimarea frecventelor alelelor in studiile GWA s-a dovedit a fi eficienta.

Toate studiile pe esantioane de marimi suficient de mari in care sunt disponibile fenotipuri si ADN-uri corespunzatoare ar putea beneficia de aceasta abordare, restrictia principala fiind capacitatea de a construi combinatii de buna calitate. Din cauza costului redus considerabil, ca urmare a ADN-ului comun, mai multe tipare complementare de genotipare pot fi utilizate in acelasi studiu, precum si tipare noi de genotipare care vor deveni disponibile in viitor, cu markeri mai multi si mai buni vor fi utilizabile in acelasi studiu fara restrictii majore de cost.

Combinarea ADN-ului duce la unele pierderi de sensibilitate, care pot fi reduse, dar nu complet eliminate prin inmultirea numarului de combinatii si hibridizand fiecare combinatie in mai multe tipare. Cu toate acestea, posibilitatea de a combina rezultatele a numeroase studii ar trebui sa compenseze pentru aceasta pierdere a preciziei si sa faciliteze analiza replicarii. Limitarea cea mai importanta a strategiei de combinare este aceea ca restrictioneaza analizele la ipotezele care au fost prespecificate prin proiectarea combinatiilor.

In general, odata cu rezultatele studiilor GWA asistam la o adevarata revolutie care nu va afecta doar intelegerea geneticii bolilor cardiovasculare comune, ci si intelegerea cauzelor si fiziopatologiei acestor boli si deschiderea unor noi directii pentru prevenirea si tratarea lor prin descoperirea implicarii unor secvente genetice complet nebanuite.

Biomarkerii genotipici vs. biomarkerii fenotipici

S-a raportat un numar mare de asocieri intre polimorfismele genei candidat si bolile cardiovasculare comune, dar relativ putine au fost replicate, iar cele care au demonstrat o anumita robustete potrivit meta-analizei au fost de fapt foarte slabe, cu rate de cote in general <1.3. Presupunand cote de aceasta dimensiune, devine evident faptul ca cele mai multe dintre studiile genetice de caz efectuate pana in prezent erau facute cu prea putini subiecti. Ca o consecinta logica a acestei lipse de forta si de multiplicare a studiilor si a markerilor testati, este posibil ca un numar de asocieri adevarate sa fi fost ratate in timp ce cele false raportate au fost numeroase.

Lasand la o parte aceste probleme metodologice, este important sa realizam ca BCV sunt comune boli multifactoriale: Pentru ca implica mai multi factori genetici si non-genetici, care, eventual, interactioneaza intre ei si au frecvente diferite de populatie, ne putem astepta la un anumit grad de eterogenitate in toate studiile. Aceasta eterogenitate poate explica, de asemenea, o parte din rezultate contradictorii din literatura de specialitate.

Biomarkerii fenotipici, cum ar fi LDLc, glucoza din sange, tensiunea arteriala, peptidele natriuretice cerebrale, proteina C-reactiva, sau testele farmacogenetice integreaza un numar mare de influente genetice si non-genetice. Acesta este motivul pentru care sunt foarte informative si convenabil de utilizat intr-un context medical. In schimb, cresterea slaba a riscului individual transmis de polimorfismele genetice unice explica de ce nu sunt indicatori utili de risc sau biomarkeri pentru bolile cardiovasculare comune.

Informatiile de la mai multe polimorfisme ar trebui sa fie integrate pentru a deveni utile din punct de vedere clinic, dar o astfel de integrare nu este usoara in prezenta efectelor nonadditive slabe si a multitudinii de combinatii posibile de genotipuri care cresc riscul. Deoarece cele mai multe dintre aceste combinatii pot fi observate foarte rar, chiar si in cele mai mari studii, evaluarea relatiei lor cu boala este destul de dificila.

Pe de alta parte, genetica poate ajuta la elucidarea daca o molecula, cum ar fi o proteina masurata in sange, este implicata in originea bolii sau nu. De exemplu, nivelurile circulante ale biomarkerilor inflamatorii, cum ar fi proteina C reactiva sau diverse citokine sunt cunoscute a fi crescute in cursul aterosclerozei si a prezice evenimente cardiovasculare viitoare. Daca nivelul unei molecule in circulatie reflecta evolutia sau extinderea aterosclerozei, acesta poate fi un biomarker foarte util, dar cota sa nu poate reflecta un mecanism de cauzalitate.

Studiile genetice pot ajuta in a elucida daca cota este primara sau secundara in procesul de boala. Intr-adevar, o asociere de variante genetice cu ambele niveluri circulante de biomarker si risc de boala este un argument pentru o relatie de cauzalitate. O ancheta pe baza acestui rationament nu a reusit sa sustina o relatie de cauzalitate intre plasma proteina C-reactiva si sindromul metabolic. In schimb, un rol cauzal al interleukinei-18 in ateroscleroza si complicatiile sale a fost recent sugerat de aceasta abordare.

Concluzie

Obiectivul principal al cercetarii geneticii umane este de a descoperi noi mecanisme ale bolii. In ultimii ani, genetica a schimbat profund intelegerea noastra asupra bolilor cardiovasculare si noua strategie a GWA ar trebui sa creasca si mai mult intelegerea noastra in ceea ce priveste fiziopatologia acestei afectiuni. Descoperirea de noi medicamente ca o consecinta a cercetarii genetice poate modifica considerabil abordarea terapeutica a tulburarilor cardiovasculare pe termen mediu si lung. In plus, chiar daca nu este cazul in prezent, nu se poate exclude posibilitatea ca, in anumite situatii „simple” testarea genetica (genotiparele) pot fi utile pentru a ajuta clinicianul in evaluarea diagnostica si prognostica a pacientilor.
Probabil ca beneficiul genotiparelor pentru pacient este cel mai important din sfera farmacogeneticii.

Microtiparele care testeaza un set mare de polimorfisme functionale pot fi utilizate in acest scop. Totusi, in multe cazuri, biomarkerii fenotipici care integreaza firesc multiple influente genetice si non-genetice sunt susceptibili de a fi preferati biomarkerilor genetici datorita integrarii informatiilor genotipice si transpunerea acesteia in decizia medicala va fi foarte dificila. In cele din urma, desi subiectul este in afara domeniului de aplicare al prezentei reexaminari, este important pentru clinicieni si oamenii de stiinta sa fie constienti de problemele etice asociate cu cercetarea genetica si cu realizarile contemporane.

Glosar de termeni utilizati in genetica

Alelele: diverse forme de secvente de ADN intr-un locus specificat. De exemplu, alele la un SNP sunt caracterizate de nucleotidele care se schimba. Combinatia a doua alele pentru un locus formeaza un genotip.
Gene candidate: genele suspectate de implicare in procesul bolii.
Boala complexa: o boala al carei model de agregare familiala difera de cel asteptat de mostenirea genetica mendeliana al unui singur defect.
Epigenetica: studiul schimbarilor ereditare in activitatea genei care au loc fara o schimbare in secventa materialului genetic.
Interactiunea gene-mediu: efectul factorilor de mediu asupra unei asocieri intre un genotip si un fenotip. Acest lucru poate fi, de asemenea, exprimat si invers (de exemplu, cazul farmacogeneticii care pune accent pe modul in care factorii genetici afecteaza efectele unui medicament).
Studiul de asociere larga la nivelul genomului (GWA): un studiu care investigheaza asocierile statistice intre un fenotip si un numar foarte mare de markeri genetici ar trebui sa informeze cu privire la variabilitatea la nivel mondial a genomului. Deoarece studiile GWA nu se bazeaza pe o cunoastere a priori, ele pot duce la descoperirea unor noi cauze de boala.
Genotip: constituirea genetica a unui organism, pe care a mostenit-o de la parintii sai. Mai precis, genotipul se refera la anumite combinatii de alele pentru anumiti loci prezenti in organism. Pentru un locus specificat (de exemplu, o pereche de baza unica pe cromozomi omologi), indivizii homozigoti au alele identice, iar cei heterozigoti au alele diferite.
Haplotip: o combinatie de alele, care sunt localizate in situsuri/loci strans legate si tind sa fie mostenite impreuna.
Analiza de corelare/linkage: o metoda statistica care are scopul de a localiza o gena legata cauzal de o boala prin identificarea de markeri genetici cu localizare cromozomiala cunoscuta care sunt comosteniti cu trasatura de interes. Analizele de corelare sunt efectuate in familiile cu mai multi membri afectati si pot utiliza seturi de markeri care sa cuprinda intregul genom sau regiuni specifice.
Dezechilibrul de linkage (LD): polimorfismele din genomul uman de multe ori nu sunt independente unul de celalalt. Atunci cand apare o mutatie, aceasta este asociata cu anumite variante prezente pe acelasi cromozom. Recombinarea actioneaza ulterior sa erodeze aceasta asociere, dar pentru polimorfisme fizic apropiate (de exemplu, in cadrul unei gene), corelarea, cunoscuta sub numele de LD, persista in timp. Pentru aceasta si alte motive legate de istoricul si selectia populatiei, asocieri statistice puternice intre polimorfisme apropiate sunt adesea observate la nivelul populatiei.
Locus: o anumita regiune in cadrul unei secvente de ADN.
Boala mendeliana: o afectiune cu model de agregare familiala care reflecta mostenirea unui singur defect genetic.
Mini-sau microsatelit: un locus variabil in care alele sunt caracterizate de un numar diferit de repetari ale aceluiasi motiv in tandem. Mini-si microsatelitii difera in functie de lungimea motivului repetat (o secventa de la 2 la 5 nucleotide pentru microsateliti, >10 nucleotide pentru minisateliti). Mini si microsatelitii sunt foarte polimorfici (au un numar mare de alele in populatie) si, prin urmare, constituie markeri genetici excelenti pentru analiza de linkage.
Mutatia: in domeniul epidemiologiei genetice, o mutatie este o variatie genetica, cu o frecventa alela foarte scazuta (de exemplu, mutatiile responsabile de bolile mendeliene).
Fenotipul: fenotipul este aparitia efectiva a unui organism sau, mai precis in contextul de cercetare, a unei trasaturi de interes. Acesta poate fi o trasatura binara (de exemplu, prezenta/absenta unei boli) sau o trasatura cantitativa (de exemplu, nivelul tensiunii arteriale).
Polimorfismul: orice variatie in secventa de ADN la indivizi. In domeniul epidemiologiei genetice un polimorfism este o variatie genetica comuna (frecventa alelei > 1%).
Polimorfismul nucleotidic unic (SNP): cel mai frecvent tip de polimorfism, in care alelele difera la nivelul unei singure nucleotide.
Variante structurale: rearanjamentele structurale prezente in genom, cum ar fi o copie de numere variante (CNV), duplicate segmentiale, insertii si delitii mari, inversiuni, translocari sau repetari mari in tandem.